临床药理学课件抗菌药物

1、临床药理学课件抗菌药物临床药理学课件抗菌药物2抗菌药物的吸收4抗菌药物的吸收2022/9/93抗菌药物的生物利用度（吸收速度）口服给药后12 h， im给药后0.51 h达Cmax2022/9/55抗菌药物的生物利用度（吸收速度）口服给药后2022/9/94根据吸收情况确定抗菌药物的选用2022/9/56根据吸收情况确定抗菌药物的选用2022/9/95表观分布容积与在体内的分布范围2022/9/57表观分布容积与在体内的分布范围2022/9/96血供差的组织药物分布骨组织感染的药物选择：克林霉素、林可霉素、磷霉素、大多数氟喹诺酮类前列腺感染的药物选择：氟喹诺酮类、大环内酯类、SMZ、TMP20

2、22/9/58血供差的组织药物分布骨组织感染的药物选择：2022/9/9765岁男患者，患有前列腺增生。有尿频症状，直肠检查前列腺疼痛和肿胀，尿检白细胞和亚硝酸盐阳性。诊断为前列腺炎。经验治疗：750mg环丙12h一次。药敏结果大肠杆菌除阿莫西林、替卡西林外敏感，48h后自述双侧跟腱疼痛，改用200mg甲氧苄啶，12h一次， 48h后又做细菌培养，未培养出细菌，治疗有效，持续4周。2022/9/5965岁男患者，患有前列腺增生。有尿频症状，脑膜炎症时抗菌药物的脑脊液浓度脑膜炎症时抗菌药物的脑脊液浓度2022/9/99抗菌药物胎盘屏障通透性2022/9/511抗菌药物胎盘屏障通透性2022/9/

3、910妊娠期抗感染药物的选用2022/9/512妊娠期抗感染药物的选用2022/9/911病例27岁女患者，怀孕4月，孕检尿常规亚硝酸盐、白细胞阳性(+)，本人无临床症状。药敏为大肠杆菌，阿莫西林、一代头孢耐药，对三代头孢、氨基苷、氟喹诺酮、呋喃妥因敏感。如何治疗？感染较轻，口服治疗：三代头孢、呋喃妥因，710天2022/9/513病例27岁女患者，怀孕4月，孕检尿常规亚2022/9/912 乳汁药物浓度母体血清药物浓度25%50%者 磺胺药、TMP、异烟肼、甲硝唑、红霉素、克林 霉素、氯霉素、四环素、阿米卡星、庆大霉素、 卡那霉素、链霉素、妥布霉素、氨苄西林、羧苄西林 乳汁药物浓度母体血清药

4、物浓度25%2022/9/913三、药物消除半衰期（half life） 定义： 血浆中药物浓度下降一半所需要的时间 意义：表明药物消除快慢 单次用药后，经过3.32t1/2 ，体内药物消除90% 经过6.64t1/2 ，体内药物消除99%制定给药间隔时间的重要依据 一般每间隔一个t1/2给 药一次抗生素后效应（PAE）-某些抗菌药物作用于细菌一定时间，去除药物后，对细菌的生长抑制作用仍可持续一定时间.2022/9/515三、药物消除半衰期（half life）2022/9/914按半衰期对药物分类2022/9/516按半衰期对药物分类2022/9/915抗菌药物的主要消除途径2022/9/5

5、17抗菌药物的主要消除途径2022/9/916肝功能减退时抗菌药物的应用2022/9/518肝功能减退时抗菌药物的应用2022/9/917 可选用，维持原量或剂量需适当调整者 包括主要经肝脏代谢的药物，如大环内酯类、利福平、多西 环素、部分-内酰胺类药物、环丙沙星 主要经肾排泄但毒性较低者，如大多数-内酰胺类药物、 SMZ、TMP、氧氟沙星 尽量避免应用，确需用时应显著减量并TDM 主要经肾排泄且有明显毒性药物，如氨基苷类、万古霉素、 多粘菌素类 不宜应用者 四环素类（多西环素除外）可加重氮质血症 呋喃类、萘啶酸神经系统毒性肾功能减退者抗菌药物的选用2022/9/519 可选用，维持原量或剂量

6、需适当调整者肾2022/9/918抗菌药物的胆汁浓度2022/9/520抗菌药物的胆汁浓度2022/9/919 感染部位有效药物浓度 常规剂量给药血液、浆膜腔、血供丰富组织，体液 均可达有效浓度； 脑组织、脑脊液、骨组织、前列腺、 痰液等常难达到有效浓度。 根据感染程度不同选择给药途径 轻、中度感染选择口服吸收好的药物； 严重感染静脉给药。 尽量避免局部给药 药物在体腔内一般均可达到有效浓度，不需腔内注射。 妊娠期用药注意 禁用氨基苷类、四环素类、氟喹诺酮类 尿路感染药物选用 多数药物在尿液浓度很高选用毒性低、价廉、小 剂 量的口服药物抗菌药物药动学指导临床用药2022/9/521 感染部位有

7、效药物浓度抗菌药物药动学指导2022/9/920药动学（PK）-药效学(PD)结合模型2022/9/522药动学（PK）-药效学(PD)结合模型2022/9/921剂量用法血清浓度感染部位浓度生物效应Pharmacokinetics 药动学Pharmacodynamics 药效学图1. 抗菌药物的药动学与药效学2022/9/523剂量用法血清浓度感染部位浓度生物效应Ph2022/9/922 PK/PD模型中各部分的关系2022/9/524 PK/PD模型中各部分的关系2022/9/923药动学：通过血药浓度-时间曲线可计算出AUC、Cmax、Tmax、Vd、CL及t1/2等PK参数，对新药开发

8、、制订抗生素的临床治疗方案重要依据。抗生素的药效学包括体外MICs、MBCs、Sub-MIC、PAE以及体内的ED50与LD50/ED50（TI），迄今仍受到重视。2022/9/525药动学：通过血药浓度-时间曲线可计算出抗菌药物PK/PD分类2022/9/924抗菌药物PK/PD分类2022/9/526时间依赖性抗菌药2022/9/925时间依赖性抗菌药2022/9/5272022/9/9262022/9/5282022/9/9272022/9/5292022/9/928 图3. 药动学/药效学相关性模式图及参数血 药 浓 度0 0 12 24110CmaxCmax/MICAUC/MICMI

9、C TMICSub-MIC PAE（mg/L）时间（h）2022/9/530 图3. 药动学/药效学相关性模式图2022/9/929 图3. 药动学/药效学相关性模式图及参数血 药 浓 度0 0 12 24110CmaxCmax/MICAUC/MICMIC TMICSub-MIC PAE（mg/L）时间（h）2022/9/531 图3. 药动学/药效学相关性模式图2022/9/9302022/9/5322022/9/931不同药物不同浓度杀菌曲线Time（h）LogCFUTobramycinCiprofloxacinTicarcillin2022/9/533不同药物不同浓度杀菌曲线Time（h

10、）L2022/9/932 -内酰胺类PD特性本类抗生素到达临界浓度后，抗菌作用不再随浓度增高而增强。多无PAE，浓度降至MIC，其超越MIC或MBC的时程。TMIC时间至少是给药间隙的4050%或6070%，最好是85%以上，可达临床细菌学治愈。2022/9/534 -内酰胺类PD特性2022/9/933020406080100020406080100Time above MIC (%)PenicillinsCephalosporinsMortality after 4 days of therapy (%)Craig. Diagn Microbiol Infect Dis 1996; 25:

11、213217Relationship between Time above MIC and efficacy in animal infection models infected with S. pneumoniae2022/9/535020406080100020406082022/9/934表2 -内酰胺类对青霉素不同敏感性肺炎链球菌的TMIC2022/9/536表2 -内酰胺类对青霉素不同敏感性肺2022/9/93512名受试者交叉，用微透析法检测头孢匹罗2g静脉推注与持续滴注8小时内在靶位肌肉间质与皮下脂肪组织的灌流液浓度测定，结果表明持续滴注头孢匹罗在靶位的TMIC远超过推注。20

12、22/9/53712名受试者交叉，用微透析法检测头孢匹2022/9/936Concentration (mg/L)40353025201510 5 0 0 2 4 6 8 Time (h)推注肌肉浓度滴注肌肉浓度推注脂肪浓度滴注脂肪浓度 MIC图4 头孢匹罗2g推注与滴注的药物浓度-时间曲线 志愿受试者12人交叉试验， 间质液微灌注法测定2022/9/538Concentration (mg/L)2022/9/937时间依赖性药物的给药方案为了提高TMIC，适当增加给药次数或延长滴注时间；但要保证Cmax/MIC102022/9/539时间依赖性药物的给药方案为了提高TMI2022/9/938

13、氨基糖苷类与氟喹诺酮类为浓度-依赖性的抗生素，它们的浓度越高杀菌作用越强。 持续长久的药效及PAE及PALE 与PA-SME。 PD参数为Cmax/MIC与AUC24/MIC。氨基糖苷类与氟喹诺酮类PD特性Cmax /MIC16或10(大肠杆菌、铜绿假单胞菌)AUC24/MIC90 肺炎球菌：2563 铜绿假单孢菌1252022/9/540氨基糖苷类与氟喹诺酮类为浓度-依赖性的2022/9/939图5 庆大霉素80mg推注1分与滴注30分的 浓度-时间曲线（Cmax, Cpeak-30） Concentration (mg/L)40302010 0 Bolus Cmax=28 mg/L Inf

14、usion Cmax=12.6 mg/LCpeak30=8 mg/L 0.5 1.5 2.5 10 20 30 40 50 Time (h)2022/9/541图5 庆大霉素80mg推注1分与滴注32022/9/940图6 庆大霉素推注与滴注靶位的Cpeak-30 对阴沟杆菌ATCC13047的杀菌曲线 Bacterial Counts Log (cfu/ml)Bolus ControlInfusion ControlInfusion ProfileBolus Profile0 10 20 30 40 50 Time (h)975312022/9/542图6 庆大霉素推注与滴注靶位的Cpe支持

15、氨基糖苷类1日1次疗法的依据浓度依赖性的杀菌活性抗生素后效应避免适应性耐药性发生动物模型上可降低肾毒性的发生支持氨基糖苷类1日1次疗法的依据浓度依赖性的杀菌活性2022/9/942Relationship between 24 Hr AUC/MIC and mortality for fluoroquinolones against S. pneumoniae in immunocompetent animalsMortality (%)24-hr AUC/MIC 1 25 10 5 2.5020406080100100 50 2022/9/544Relationship between202

16、2/9/943浓度依赖性药物的给药方式氨基苷类一日一次氟喹诺酮类2022/9/545浓度依赖性药物的给药方式氨基苷类一日一次例 某患者患严重的耐药金葡菌感染合并肾功能不全，该患者万古霉素的Vd31.5L，清除率0.83L/h，要求峰谷浓度分别为30和7.5mg/L，设计该药的给药方案。解： LD=Vd Ceff =31.530=945(mg) RA = CLCeff=0.8320=17(mg/h) =408mg/d T1/2=0.693Vd/CL=0.69331.5/0.83=26.3(h) K=0.693/T1/2=0.026(h-1) T=ln(Cmax/Ctr)/K=53(h) D= R

17、A T =4082=816(mg) Cmax=35.6mg/L，Ctr=10.2mg/L例 某患者患严重的耐药金葡菌感染合并肾功能不全，该患者万古霉替加环素在脓毒症患者的达标率2022/9/945替加环素在脓毒症患者的达标率2022/9/547替加环素治疗有效率2022/9/946替加环素治疗有效率2022/9/548替加环素治疗的死亡率2022/9/947替加环素治疗的死亡率2022/9/549药动和药效结合模型小结临床药动学研究在我国临床药理学论著中已占约50%（40%-60%）。多与新药研究有关，其中生物利用度、生物等效性约占60%临床药动学（PK）与药效学（PD）相关性，对抗菌新药的开

18、发研究制定合理给药方案，提高临床疗效具有重要意义。2022/9/948药动和药效结合模型小结临床药动学研究在我国临床药理学论著中已2022/9/949恰当选药的基本原则2022/9/551恰当选药的基本原则2022/9/950方法要求-操作了解病原体、机体、药物的特点根据临床诊断，预测致病菌的种类，经验治疗，条件许可，药敏试验降阶梯治疗方案：首先选用广谱抗菌药覆盖所有可能的致病菌，然后根据微生物学检查结果调整用药方案，使用更有针对性的药物2022/9/552方法要求-操作了解病原体、机体、药物2022/9/951经验治疗： 医生对特定区域特定人群致病菌的流行情况和耐药情况充分了解的基础上、致病

19、菌不明的情况下制定的用药方案2022/9/553经验治疗：2022/9/952致病菌预测进行经验性治疗2022/9/554致病菌预测进行经验性治疗2022/9/953 下列情况要严加控制或尽量避免 预防用药、局部应用、病毒感染和发热原因不明者、 联合应用2022/9/555 下列情况要严加控制或尽量避免2022/9/954恰当地联合用药提高疗效，降低毒性，延缓或减少耐药性的产生2022/9/556恰当地联合用药提高疗效，降低毒性，2022/9/955联合用药的适应症2022/9/557联合用药的适应症2022/9/956联合用药的条件抗菌谱尽量广，最好能互补至少其一对病原菌高度敏感，另一不能高

20、度耐药两者不能交叉耐药，体外实验无拮抗相似的药动学特征2022/9/558联合用药的条件抗菌谱尽量广，最好能互补2022/9/957抗菌药物体外联合用药的结果2022/9/559抗菌药物体外联合用药的结果2022/9/958抗生素的分类与联合应用结果2022/9/560抗生素的分类与联合应用结果2022/9/959预防用药的适应症 结肠手术前，应用抗菌药物预防术后感染； 风湿性心脏病或其他心脏病患者在拔牙或进行其他手术的 前后，应用青霉素预防细菌性心内膜炎； 切除感染病灶时，用致病菌敏感的抗菌药物防止感染扩散； 复杂的外伤或战伤时，应用青霉素预防气性坏疽； 尿路感染有复发可能时； 烧伤患者有发

21、生感染的可能； 某些危重患者的口腔护理等病毒性疾病，心衰，休克或无菌手术时有害无益！2022/9/561预防用药的适应症 结肠手术前，应用抗2022/9/960抗菌药物的疗程剂量足、疗程足根据感染的性质、临床检查具体分析 一般急性感染，23天；体质好、疾病不易迁延（急性肠炎）；严重疗程长：心内膜炎48周；脓毒血症710天急性感染治疗4872h疗效不显著，要仔细分析2022/9/562抗菌药物的疗程剂量足、疗程足2022/9/961抗菌药物应用新策略制定抗菌药物使用指南有计划限用部分抗生素老药新用抗生素轮换计算机抗生素应用处方系统抗生素委员会 2022/9/563抗菌药物应用新策略制定抗菌药物使

22、用指南2022/9/962特异性感染药物选择感染性腹泻呼吸道感染心内膜炎脑膜炎2022/9/564特异性感染药物选择感染性腹泻2022/9/963感染性腹泻通常有自限性复方新诺明、氨苄、多西环素，耐药：氟喹诺酮、三代头孢旅行腹泻：三天，预防志贺菌痢疾：五天弯曲杆菌：霍乱，四环素、多西环素、环丙杀星， 红霉素、复方新诺明，重症：庆大、亚胺培南、头孢曲松、氯霉素2022/9/565感染性腹泻通常有自限性2022/9/964呼吸道感染单纯急性支气管炎 不必抗菌药物，对症镇咳、退热或抗炎镇痛（对乙酰氨基酚、布洛芬）慢支急性发作 大环内酯类、阿莫西林/克拉维酸、二、三代头孢、氟喹诺酮2022/9/566

23、呼吸道感染单纯急性支气管炎 不必抗菌药流感嗜血杆菌：大环内酯类、多西环素肺炎链球菌：二、三代头孢卡他莫拉菌：阿莫西林/克拉维酸、氟喹诺酮2022/9/965流感嗜血杆菌：大环内酯类、多西环素2022/9/5672022/9/966社区获得性肺炎检出的微生物：肺链球菌、嗜血流感杆菌、 G-杆菌、金葡菌、非典型菌（军团菌、支原体、衣原体）敏感药物： -内酰胺类、大环内酯类、氟喹诺酮、多西环素2022/9/568社区获得性肺炎检出的微生物：肺链球菌、嗜2022/9/967治疗方案低危（轻）：口服敏感药物，大环内酯类、多西环素中高危：头孢菌素（2，3）+大环内酯，或其他联合，氟喹诺酮单或联合病情稳定后

24、可改为常规口服药物治疗（体温38，呼吸 24次/分，脉搏 100次/分）2022/9/569治疗方案低危（轻）：口服敏感药物，大环内2022/9/968病例 35岁女患者，何杰金淋巴瘤病史（缓解），多次支气管感染和鼻咽炎，接受抗菌药物治疗。感觉不适7天后 发热咳嗽。500mg红霉素6h一次，8天后无好转。经验治疗：2g头孢噻肟8h一次，500mg莫西沙星口服。血培养结果为对青霉素G敏感性降低的肺炎链球菌生长。治疗24h后退热。只用头孢噻肟治疗，症状迅速改善，14天后治愈。2022/9/570病例 35岁女患者，何杰金淋巴瘤病史（缓2022/9/969病例46岁男患者，无特殊病史。突然胸痛、高热

25、、寒战，怀疑肺炎链球菌感染肺炎。经验治疗：500mg阿莫西林/克拉维酸，6h一次。3天后无好转入院，头孢呋辛750mg，8h一次，500mg红霉素，6h一次，静注。尿检军团菌抗原检测阳性。停头孢呋辛，加300mg利福平静注，12h一次，1周后，改用口服2周。2022/9/571病例46岁男患者，无特殊病史。突然胸痛、2022/9/970院内获得性肺炎多为G-细菌（50-70%）：绿脓杆菌，金葡菌，建议早期广谱抗菌药经验治疗抗菌治疗： 轻早（住院5天）：氨基苷或环丙再加三代头孢、青霉素复合制剂、亚胺培南、氨曲南 耐药金葡菌：万古霉素2022/9/572院内获得性肺炎多为G-细菌（50-70%2022/9/97177岁女患者，医院长期护理病房。多发性硬化、糖尿病、10个月前股骨骨折。因吸入性肺炎，口服阿莫西林/克拉维酸治疗8天无效