吩噻嗪类抗精神病药物的分析

1、（优选）吩噻嗪类抗精神病药物的分析第一页，共五十七页。第一节 基本结构与性质吩噻嗪类药物为苯并噻嗪的衍生物，分子结构中均含有硫氮杂蒽母核，基本结构如下：R: -H、-Cl、-CF3、-COCH3、-SCH2CH3R: 具有23碳链的二甲或二乙胺基，或含氮杂环如哌嗪和哌啶的衍生物第二页，共五十七页。第一节 基本结构与性质典型药物分子结构盐酸异丙嗪第三页，共五十七页。第一节 基本结构与性质典型药物分子结构盐酸氯丙嗪第四页，共五十七页。第一节 基本结构与性质典型药物分子结构奋乃静第五页，共五十七页。第一节 基本结构与性质典型药物分子结构盐酸氟奋乃静第六页，共五十七页。第一节 基本结构与性质典型药物分

2、子结构氟奋乃静第七页，共五十七页。第一节 基本结构与性质典型药物分子结构盐酸三氟拉嗪第八页，共五十七页。第一节 基本结构与性质典型药物分子结构盐酸硫利达嗪第九页，共五十七页。一、弱碱性主要理化性质具有弱碱性，极弱脂肪烃氨基、哌嗪及哌啶等衍生物所含氮原子碱性较强，可用于鉴别和含量测定第十页，共五十七页。二、易氧化性主要理化性质易被硫酸、硝酸、过氧化氢、三氯化铁氧化，可用于鉴别和含量测定，过程与产物比较复杂第十一页，共五十七页。药物硫酸硝酸过氧化氢盐酸氯丙嗪显红色，渐变为淡黄色盐酸异丙嗪显樱桃红色，放置后颜色渐变深生成红色沉淀，加热即溶解，溶液由红色转变为橙黄色奋乃静显深红色，放置后红色渐褪去盐酸

3、氟奋乃静显淡红色，温热后变成红褐色盐酸三氟拉嗪生成微带红色的白色沉淀；放置后，红色变深，加热后变黄色盐酸硫利达嗪显蓝色具体例子第十二页，共五十七页。三、与金属离子配合呈色主要理化性质可与钯离子配合生成有色化合物，可用于鉴别和含量测定。氧化产物亚砜和砜无此反应第十三页，共五十七页。机理第十四页，共五十七页。四、紫外光吸收特性主要理化性质硫氮杂蒽母核为共轭三环的系统，紫外区三个吸收峰值，约205nm、254nm、300nm，最强多在254nm附近，根据2位、10位取代基不同，可引起最大吸收峰的位移。当母核的二价硫被氧化为砜或亚砜，则呈现四个峰值。药物溶剂C (g/ml) max (nm) A百分吸

4、收系数盐酸氯丙嗪盐酸 (91000)52540.46915306盐酸异丙嗪盐酸 (0.1mol/L)6249883937奋乃静无水乙醇72580.65盐酸氟奋乃静盐酸 (91000)10255553593盐酸三氟拉嗪盐酸 (120)10256630盐酸硫利达嗪乙醇8264与315第十五页，共五十七页。五、红外吸收特性谱图见书第十六页，共五十七页。第二节 鉴别试验一般采用化学、光谱、色谱及其它方法进行鉴别第十七页，共五十七页。第二节 鉴别试验化学鉴别法吩噻嗪类药物具有弱碱性、易氧化性、与金属离子配合呈色的特性可采用与生物碱沉淀剂、氧化显色反应、与钯离子配合呈色反应来鉴别本类药物第十八页，共五十七

5、页。第二节 鉴别试验与生物沉淀剂反应JP15盐酸氯丙嗪的鉴别方法取本品约0.1g，加水20mL溶解后，加稀盐酸3滴与三硝基苯酚试液10mL，静置5小时，生成沉淀，滤过；沉淀用水洗涤后，以少量丙酮重结晶，于105干燥1小时，熔点为175179 。JP15盐酸氯丙嗪片的鉴别同上第十九页，共五十七页。第二节 鉴别试验氧化显色反应常用氧化剂硫酸硝酸过氧化氢三氯化铁第二十页，共五十七页。药物硫酸硝酸过氧化氢盐酸氯丙嗪显红色，渐变为淡黄色盐酸异丙嗪显樱桃红色，放置后颜色渐变深生成红色沉淀，加热即溶解，溶液由红色转变为橙黄色奋乃静显深红色，放置后红色渐褪去盐酸氟奋乃静显淡红色，温热后变成红褐色盐酸三氟拉嗪生

6、成微带红色的白色沉淀；放置后，红色变深，加热后变黄色盐酸硫利达嗪显蓝色具体例子常见显色第二十一页，共五十七页。与钯离子配合显色第二十二页，共五十七页。ChP2010癸氟奋乃静鉴别法：取本品约50mg，加甲醇2mL溶解后，加0.1%氯化钯溶液3mL，即有沉淀生成，并显红色，再加过量的氯化钯溶液，颜色变深。与钯离子配合显色第二十三页，共五十七页。含卤素取代基的反应奋乃静绿色Cu焰色反应第二十四页，共五十七页。（如氟奋乃静等含氟有机药物）红色黄色显色反应第二十五页，共五十七页。氯化物的鉴别反应与硝酸银的反应二氧化锰氧化反应鉴别反应第二十六页，共五十七页。光谱法红外光谱法紫外可见盐酸氯丙嗪标准品对照硫

7、氮杂蒽205nm254nm300nm第二十七页，共五十七页。色谱法TLCRf供试品斑点对照品斑点HPLC供试品对照品tR第二十八页，共五十七页。其它方法测定熔点Its very simple!第二十九页，共五十七页。第三节 有关物质检查有关物质主要包括残留原料及中间产物副产物药物的氧化产物性质与结构具有一定的相似性HPLCTLC进行鉴别第三十页，共五十七页。盐酸氯丙嗪及其制剂的有关物质检查合成路线第三十一页，共五十七页。盐酸氯丙嗪及其制剂的有关物质检查合成路线第三十二页，共五十七页。盐酸氯丙嗪及其制剂的有关物质检查合成路线第三十三页，共五十七页。盐酸氯丙嗪及其制剂的有关物质检查有关物质检查第三

8、十四页，共五十七页。盐酸氯丙嗪及其制剂的有关物质检查有关物质检查第三十五页，共五十七页。盐酸氯丙嗪及其制剂的有关物质检查有关物质检查第三十六页，共五十七页。盐酸氯丙嗪及其制剂的有关物质检查有关物质检查第三十七页，共五十七页。盐酸氯丙嗪及其制剂的有关物质检查有关物质检查方法盐酸氯丙嗪HPLC法检查的是很多有关物质TLC法第三十八页，共五十七页。Chp2010检查法：避光操作。取本品20mg，置50mL量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；精密量取适量，用流动相定量稀释制成每1mL中含2g的溶液，作为对照溶液。照高效液相色谱法试验，用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-0.5%三

9、氟乙酸（用四甲基乙二胺调节pH至5.3）（50：50）为流动相；检测波长为254nm。取对照溶液10L注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的20%。精密量取供试品溶液和对照溶液各10L，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的4倍。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积（0.5%），各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的2倍（1.0%）。盐酸氯丙嗪及其制剂的有关物质检查第三十九页，共五十七页。奋乃静及其制剂的有关物质检查合成路线第四十页，共五十七页。奋乃静及其制剂的有关物质检查合成路线第四十一页，共五十七页。奋乃静及其制剂

10、的有关物质检查奋乃静有关物质检查方法色谱法第四十二页，共五十七页。第四节 含量测定含量测定酸碱滴定法分光光度法HPLC法HPLC-MS弱碱性金属离子配位呈色紫外光吸收特性 紫外光吸收特性第四十三页，共五十七页。第四节 含量测定酸碱滴定法非水滴定法乙醇-水溶液滴定法高氯酸+冰醋酸醋酐的作用温度的影响NaOH滴定法电位滴定法指示终点第四十四页，共五十七页。第四节 含量测定分光光度法直接分光光度法提取后分光光度法提取后双波长分光光度法二阶导数分光光度法纯度较高,杂质、辅料无干扰或干扰易排除测定此类药物制剂，可应用提取排除干扰提取不能完全排除干扰，而药物的氧化物同样能被提取，这时可用在一定条件下可以方

11、便地消除前两种药物中所产生的干扰钯离子比色法钯离子配位特性第四十五页，共五十七页。二阶导数光谱第四十六页，共五十七页。第四节 含量测定HPLC法RP-HPLCIon-RP-HPLC法分离效果不理想药物极性较强，保留时间弱形成离子对，保留时间大大增加分离效果改善第四十七页，共五十七页。第四节 含量测定固定相：十八烷基硅烷键合硅胶（ODS）流动相：水甲醇或水乙腈系统，极性较强极性较强的组分在分离时先流出柱子，极性较弱的组分后流出柱子，适合于共存组分极性差异较大样品的分析。杂环类药物分析一般加入扫尾剂二乙胺或三乙胺。RP-HPLC第四十八页，共五十七页。第四节 含量测定主要采用烷基磺酸盐（如戊烷磺酸

12、钠、庚烷磺酸钠）或其他盐类。影响条件：流动相一般呈酸性，以利于生物碱的离解；离子对试剂的非极性部分越大，形成的离子对分配系数越大，保留时间越长（十二烷基磺酸钠庚烷磺酸钠戊烷磺酸钠）。Ion-RP-HPLC法第四十九页，共五十七页。第四节 含量测定LC-MS/MS三重四极杆(QQQ)HPLC-MS第五十页，共五十七页。练习与思考1、能够与盐酸氯丙嗪反应生成沉淀的试剂是A、三硝基苯酚B、三氯化铁C、茜素锆D、碱性酒石酸铜E、氯化钡第五十一页，共五十七页。练习与思考2、下列药品中置于铜网上燃烧，火焰显绿色的是A、奋乃静B、氟奋乃静C、癸氟奋乃静D、异丙嗪E、硫利达嗪第五十二页，共五十七页。练习与思考3、2位含氟取代基的吩噻嗪类药物经有机破坏后在酸性条件下与显色剂反应显色，所用的显色剂是A、三氯化铁B、亚硝基铁氰化钠C、茜素磺酸钠D、茜素锆E、2，4-二硝基氯苯第五十三页，共五十七页。练习与思考4、USP32-NF27采用TLC法鉴别奋乃静注射液，为抑制奋乃静与硅胶基团的结合，减轻斑点拖尾，在丙酮展开剂中加入的是A、冰醋酸B、醋酐C、氨水D、三氯甲烷E、甲醇第五十四页，共五十七页。练习与思考5、吩噻嗪类药物的理化性质有A、多个吸收