积极降脂防治冠心病的关键课件

1、积极降脂防治冠心病的关键积极降脂防治冠心病的关键积极降脂防治冠心病的关键美国冠心病死亡率显著下降1980-2000 51%49%/100,000N Engl J Med 2007 June 7;356:2388美国冠心病死亡率显著下降1980-2000 51%49%/治疗与危险因素控制对冠心病死亡率降低的贡献N Engl J Med 2007 June 7;356:2388Risk factorreduction44%11%10%2nd prevention post AMI or PCI(including statins)Initial Tx for AMI and UA9%7%4.9%3

2、.7%Tx of HFTx of HTStatin primary preventionCABG for chronic anginaPCI for chronic angina (1.3%)治疗领域中PCI = 2.4%/46.6% = 5.2%Statin = 8.5%/46.6% = 18.2%Smoking 11.7%SBP 20.1%T. Chol 24.2%Physical A.5.1%BMI -7.6%DM -9.8% 危险因素+治疗降胆固醇 = 24.2% 他汀 = 8.5%调脂 = 32.7%治疗与危险因素控制对冠心病死亡率降低的贡献N Engl J 2010年ESC报告：欧

3、洲数国经验：心血管病可防可控！CHD死亡率（40%归功于胆固醇管理波兰心血管防治同样取得巨大成功0-64岁人群CVD死亡率心血 冠心病的基本概念（1）冠状动脉粥样硬化性心脏病冠状动脉粥样硬化(atherosclerosis)狭窄 痉挛 血栓形成心肌缺血、缺氧冠心病 冠心病的基本概念（1）冠状动脉粥样硬化性心脏病 冠心病的基本概念（2）冠心病：冠状动脉管腔狭窄 心肌缺血、坏死。发病基础：动脉粥样硬化+血栓形成。 冠心病的基本概念（2）冠心病：冠状动脉管腔狭窄动脉粥样硬化发病机制动脉粥样硬化(AS)？氧化感染炎症脂蛋白动脉粥样硬化发病机制？氧化感染炎症脂蛋白胆固醇与冠心病100年1907年前苏联的

4、病理学家首次提出: 胆固醇与AS直接相关。1913年Antischkow首次证实: 给兔喂胆固醇, 可在短时间内产生AS。现代典型的动脉粥样硬化动物模型：载脂蛋白E或LDL受体敲除鼠。胆固醇与冠心病100年1907年前苏联的病理学家首次提出: 胆固醇升高是冠心病致病性危险因素流行病学调查高胆固醇血症相关基因研究大规模临床试验结果 胆固醇升高是冠心病致病性危险因素AS发生必备因素：LDL和单核/巨噬细胞（Nature 2008）AS发生必备因素：LDL和单核/巨噬细胞（Nature 20动脉粥样硬化发生机制：2008动脉粥样硬化发生机制：2008LDL进入血管内皮下层是一动态过程LDL进入血管内

5、皮下层是一动态过程胆固醇在血管壁内沉积三要素脂蛋白的特性：血浆浓度、颗粒直径、电荷等内皮通透性 ：内皮损伤、内皮细胞更新和凋亡 血管壁内胆固醇流出胆固醇在血管壁内沉积三要素脂蛋白的特性：血浆浓度、颗粒直径冠心病防治总过程上游: 冠状动脉粥样硬化（1）防止病变发生或进展中游： 狭窄、痉挛 、血栓形成 （2） 缓解症状或防止事件中游： 心肌缺血、缺氧下游: 冠心病 (AMI、猝死）（3）防范与减轻事件后果下游： A MI复发、猝死、心衰（4）防治复发或延缓病情冠心病防治总过程（1）防止病变发生或进展AS是一多危险因素所致的慢性、进展性病变四大主要危险因素：吸烟、血脂异常、高血压和糖尿病血脂异常（尤

6、其是胆固醇升高）是最为重要的危险因素基础与临床研究证实：防止AS，降脂最重要（1）防止病变发生或进展AS是一多危险因素所致的慢性、进展性他汀治疗对冠状动脉粥样硬化消退的疗效 （ASTEROID试验） 507例患者具有基线IVUS检查结果，并接受至少1剂研究药物。在24个月后，349例患者具备能够用以评价的系列IVUS结果。干预：所有患者接受瑞舒伐他汀40mg/d强化治疗。 他汀治疗对冠状动脉粥样硬化消退的疗效 （ASTEROID试验ASTEROID 研究设计瑞舒伐他汀 40 mg (具有可评价的一系列 IVUS 检查结果患者，n=349)入选患者血管造影确诊 CAD 的患者目标冠状动脉：- 管

7、腔直径减少 50 - 病变节段 40mm对胆固醇水平无特殊要求18 岁随访:周次:血脂检测 血脂检测耐受性IVUS血脂检测耐受性血脂耐受性耐受性耐受性耐受性 162031342653965276587899110104入选条件评价CAD = 冠状动脉疾病；PCI = 经皮冠状动脉介入; IVUS = 血管内超声IVUS血脂检测注：瑞舒伐他汀 40mg 未在中国申请注册ASTEROID 研究设计瑞舒伐他汀 40 mg 入选患LDL-C = 低密度脂蛋白胆固醇； HDL-C = 高密度脂蛋白胆固醇；TC = 总胆固醇# 在整个治疗期间以时间进行均数加权 * p0.001-60-50-40-30-2

8、0-100102030LDL-CHDL-CTCLDL-C/HDL-C自基线变化的百分比 (%)- 53%15%- 34%*- 59%*LDL-C、HDL-C、TC、以及 LDL-C/HDL-C 之比的百分比变化#Ref: Nissen S et al. JAMA 2006;295 (13):1556-1565. 注：瑞舒伐他汀 40mg 未在中国申请注册LDL-C = 低密度脂蛋白胆固醇； HDL-C = 高密度-10-9-8-7-6-5-4-3-2-10病变最严重的 10mm 节段中动脉粥样硬化病变体积变化中位数校正的动脉粥样硬化病变总体积中位数自基线变化的百分比 (%)- 9.1%*- 6

9、.8%*p0.001，与基线值相比的差异，Wilcoxon符号秩和检验Ref: Nissen S et al. JAMA 2006;295 (13):1556-1565. 终点分析：关键 IVUS 参数的变化注：瑞舒伐他汀 40mg 未在中国申请注册-10-9-8-7-6-5-4-3-2-10病变最严重的 1ASTEROID 研究中采用 IVUS 显示瑞舒伐他汀治疗的动脉粥样硬化病变消退的实例图像由 Cleveland 临床血管内超声中心实验室授权注：瑞舒伐他汀 40mg 未在中国申请注册ASTEROID 研究中采用 IVUS 显示瑞舒伐他汀治疗的IVUS 研究中，平均 LDL-C 与动脉粥样

10、硬化病变体积百分比 (PAV) 变化之间的关系斑块逆转病变进展-1-0.500.511.525060708090100110120ASTEROID3瑞舒伐他汀A-Plus2安慰剂ACTIVATE1安慰剂CAMELOT4安慰剂REVERSAL5普伐他汀REVERSAL5阿托伐他汀 平均 LDL-C (mg/dL)病变消退粥样病变体积百分比* (PAV) 的变化（）IVUS 研究中，平均 LDL-C 与动脉粥样硬化病变体积百 强化降低LDL-C可以使冠脉管腔扩大 强化降低LDL-C可以使冠脉管腔扩大最小管腔直径 (n=281)均数(SD)中位数 (范围)均数 从基线开始的变化 (SD)从基线开始的

11、变化中位数 (Q1 to Q3)基线1.65 mm(0.36)1.62 mm(0.56-2.65)试验结束1.68 mm(0.38)1.67 mm(0.76-2.77) +0.03 mm (0.20) +0.02 mm (-0.04, 0.11) p0.001* *Wilcoxon 秩和检验Q1 = 25th 分位; Q3 = 75th 分位QCA结果基线和治疗期间最小管腔直径(MLD) 变化Ref: Ballantyne C et al. Circulation 2008 DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.108.773747最小管腔直径 (n=281)均数(SD)中位

12、数均数 从积极降脂防治冠心病的关键COSMOS研究冠状动脉粥样硬化研究采用血管内超声测定瑞舒伐他汀在日本患者中的作用COronary atheroscerosis Study Measuring effects Of rosuvastatin评价瑞舒伐他汀2.5-20mg治疗76周对CHD和高胆固醇血症的日本患者动脉粥样硬化斑块的影响采用血管内超声 (IVUS) 测定斑块体积的进展Circ J 2009;73(11):2110-7. 瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症。处方瑞舒伐他汀请参考其详细处方信息。COSMOS研究冠状动脉粥样硬化研究采用血管内超声测定瑞COSMOS：研

13、究设计患者 (n200)2075 岁CHD, 等待行CAG/PCI未接受他汀: LDL-C 3.6 mmol/L 或 TC 5.7 mmol/L接受他汀治疗: LDL-C 2.6 mmol/L 或 TC 4.7 mmol/L访视:周:18 合格 0 0瑞舒伐他汀 2.520 mg 7 28 8 32 9 36 10 40 11 44 12 48 13 52 14 56 15 60 16 64 17 68 18 72 19 76 6 24 5 20 4 16 3 12 2 8 1 4IVUS/CAG脂质/hsCRPIVUS/CAG脂质hsCRP脂质脂质脂质hsCRP脂质脂质CHD=冠心病; CA

14、G=冠状血管造影; PCI=经皮冠状介入治疗; LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇; TC=总胆固醇; IVUS=血管内超声; hsCRP=高敏C反应蛋白所有访视均评价耐受性Circ J 2009;73(11):2110-7. 瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症。处方瑞舒伐他汀请参考其详细处方信息。COSMOS：研究设计患者 (n200)访视:1合格 0COSMOS研究：亚洲人群中瑞舒伐他汀常规剂量2.5-20mg显著逆转斑块自基线变化的百分比 (%)斑块体积-5.1%*7.3%*0.8%#管腔体积血管体积*P0.0001, #P0.4673瑞舒伐他汀的平均日治疗剂量=16.9m

15、g Circ J 2009;73:2110- 7瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症。处方瑞舒伐他汀请参考其详细处方信息。COSMOS研究：亚洲人群中瑞舒伐他汀常规剂量2.5-20COSMOS研究：斑块逆转的实例女性，53岁 IVUS的变化基 线 76周 Circ J 2009;73(11):2110-7. 。COSMOS研究：斑块逆转的实例女性，53岁 IVUS的变COSMOS研究：临床启示首个验证他汀类药物常规剂量在亚洲人群中真正逆转动脉粥样硬化斑块的研究在亚洲人群中，瑞舒伐他汀常规剂量 2.5-20mg 即可显著逆转动脉粥样硬化斑块，平均斑块体积减少5.1% (P0.00

16、1) 整个研究期间，瑞舒伐他汀 2.5-20mg 耐受性良好Circ J 2009;73(11):2110-7. 瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症。处方瑞舒伐他汀请参考其详细处方信息。COSMOS研究：临床启示首个验证他汀类药物常规剂量在亚洲人现有证据表明人体内动脉粥样硬化斑块可消退。斑块变化与血浆LDL-C浓度密切相关。降低LDL-C可阻断或逆转斑块发展。现有证据表明人体内动脉粥样硬化斑块可消退。在冠心病防治史上具有里程碑意义的项大规模临床试验(4S、WOSCOPS、CARE、LIPID、AFCAPS/TexCAPS)均有下列突出的特征：应用他汀类降脂药物。追踪观察时间长

17、。治疗后血浆TC和LDL-C降低明显。冠心病死亡率和致残率显著下降。未见自杀、暴力、恶性肿瘤等 非冠心病死亡率上升。在冠心病防治史上具有里程碑意义针对特定的高危患者群，使他汀应用范围更广泛 ACS，老年人，糖尿病，高血压 不仅仅与安慰剂对照 与常规治疗或活性药物对照 早期研究与安慰剂相比证实他汀可降低死亡率和心血管事件发生率19944S 1995WOSCOPS1996CARE1998AFCAPS/TexCAPSLIPID2001MIRACL2002HPSPROSPERALLHAT LLT2003ASCOT-LLA2004PROVE ITALLIANCECARDSA to Z2005TNTIDE

18、AL 在已接受现代治疗的稳定型冠心病患者 证实了更积极的他汀治疗能进一步获益2006SPARCL证实了他汀在卒中二级预防的作用他汀，15年不懈探索奠定其抗动脉粥样硬化的重要地位2008JUPITER胆固醇不高且无冠心病者临床获益针对特定的高危患者群，使他汀应用范围更广泛早期研究与安慰剂相JUPITER：在低危患者中再次证实降LDL-C价值无心梗、卒中、血运重建史 LDL-C 130 mg/dL， Hs-CRP 2 mg/L瑞舒伐他汀20mg主要终点事件降低44% LDL-C 降至55 mg/dLJUPITER：在低危患者中再次证实降LDL-C价值无心梗2009年他汀荟萃分析表明他汀降低LDL-

19、C在冠心病防治中的重要作用Clin Ther. 2009;31:236-244每降低1.0 mmol/L LDL-C，则心血管风险降低： 主要血管事件风险降低20% 主要冠脉事件风险降低23%2009年他汀荟萃分析表明他汀降低LDL-C在冠心病防治中LDL-C降低幅度与心脏事件减少（%）58项临床试验（治疗者76359；安慰者71962） LDL-C降低 (mmol/l)试验时间0.2-0.70.8-1.41.5P值第1-2年619330.015第3-5年1931500.001第6年后2130520.026LDL-C降低幅度与心脏事件减少（%）58项临床试验（治WHO心血管病预防指南推荐：他汀

20、治疗需长期坚持，如有可能，终身服用WHO心血管病预防指南推荐：他汀治疗需长期坚持，如有可积极降脂防治冠心病的关键积极降脂防治冠心病的关键积极降脂防治冠心病的关键影响他汀降脂获益关键因素治疗后与基线比，LDL-C降低的幅度若有对照组(无论是安慰剂或是阳性对照)，两组间的LDL-C差值大小影响他汀降脂获益关键因素治疗后与基线比，LDL-C降低的幅Jones PH,et al.Am J Cardiol.2003;92(2):152-60 STELLAR研究：一项为期6周、平行对照、开放标示的、随机多中心研究，旨在比较各种剂量的瑞舒伐他汀、阿托伐他汀及辛伐他汀的疗效和达标率。来自美国182个临床中心的

21、2431名成年高胆固醇血症 (LDL-C160且250mg/dl,TG400 mg/dl) 患者参加研究.治疗6周后，LDL-C自基线的变化（%）010203040506010mg*5152535455520mg10mg20mg 80 mg10mg20mg40mg80mg10mg20mg40mg瑞舒伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀普伐他汀40mg* P0.002 与阿托伐他汀10mg；辛伐他汀 10, 20, 40mg；普伐他汀 10, 20, 40mg相比 P0.002 与阿托伐他汀 20, 40mg；辛伐他汀 20, 40, 80mg；普伐他汀 20, 40mg相比 P0.002 与阿托伐他汀40

22、mg；辛伐他汀 40, 80mg；普伐他汀40mg相比40mg* 指起始剂量。按说明书，舒夫坦常用起始剂量5mg一日一次，对于需强效降低LDL-C的患者，起始剂量为10mg一日一次STELLAR研究：首剂*（10mg）瑞舒伐他汀强效降低LDL-C 46%Jones PH,et al.Am J Cardiol.20Jones PH, et al. Am J Cardiol. 2003;92(2):152-60.瑞舒伐他汀首剂*强效，显著提高达标率#LDL-C目标100mg/dl(高危患者)；130 (中危患者)& 160低危患者)(NCEP ATP III标准)*P80岁的AMI患者21410例

23、，其中14907例完全随访共5年。对随访者分为他汀治疗组和非他汀治疗组。结果表明：接受他汀治疗者的总死亡率、心血管病死亡率、急性心梗死率和癌症死亡率均明显降低。方法：1999-2003年瑞典80岁的AMI患者21410积极降脂防治冠心病的关键积极降脂防治冠心病的关键积极降脂防治冠心病的关键他汀与老年人80岁以上的冠心病患者能从他汀治疗中获益他汀不会引起老年人的癌症增加年龄不是影响冠心病高危者服用他汀的因素他汀与老年人80岁以上的冠心病患者能从他汀治疗中获益荟萃分析：评估他汀与癌症风险的关系Lancet 2010,376:1670-1681入选标准： 他汀研究 (入选患者1000名，持续时间2年

24、排除标准：随机化分组前已诊断癌症荟萃分析：评估他汀与癌症风险的关系Lancet 2010,他汀不增加癌症风险 (21个安慰剂对照研究)Lancet 2010,376:1670-1681他汀不增加癌症风险 (21个安慰剂对照研究)Lancet 2他汀不增加癌症风险 (5个强化剂量 vs. 常规剂量对照研究)Lancet 2010,376:1670-1681他汀不增加癌症风险 (5个强化剂量 vs. 常规剂量对照研他汀的癌症风险不随治疗时间延长而增加 (26个研究)Lancet 2010,376:1670-1681他汀的癌症风险不随治疗时间延长而增加 (26个研究)Lan低胆固醇水平不增加癌症危险

25、 他汀降脂并不增加癌症危险他汀不具有抗癌作用meta分析显示:他汀对癌症和癌症死亡危险呈中性作用他汀降脂与癌症低胆固醇水平不增加癌症危险 他汀降脂与癌症瑞舒伐他汀 CYP450 2C9代谢，无CYP450 3A4引起的药物相互作用回顾性观察研究结果提示：CYP450 3A4代谢的他汀类药物与CYP450 3A4抑制剂合用，发生肌病的风险升高6倍1将临床上常用他汀的代谢情况，及主要经CYP450 3A4代谢的心血管药物列表如下：1.CzirakyMJ,etal.AmJCardiol.2006;97(8A):61C-68C.2. Williams S, et al. Psychosomatics 2007;48(6):537-47.无CYP450 3A4引起的药物相互作用瑞舒伐他汀普伐他汀辛伐他汀