广发医药行业“科创”系列报告：微芯生物核心平台打造中国原创的全球新药

1、目录索引 HYPERLINK l _TOC_250020 微芯生物：十八载造就本土创新药企业6 HYPERLINK l _TOC_250019 具有美国创业经验的海归科学家创业团队6 HYPERLINK l _TOC_250018 微芯生物股权结构7 HYPERLINK l _TOC_250017 近三年营业收入和利润情况7 HYPERLINK l _TOC_250016 本次募集资金主要用于公司创新药研产销建设8 HYPERLINK l _TOC_250015 拥有自主研发平台的原创新药企业9 HYPERLINK l _TOC_250014 基于化学基因组学的集成式药物发现及早期评价平台9

2、HYPERLINK l _TOC_250013 近三年 60%的产品销售收入用于研发11西达本胺：全球首个亚型选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂12 HYPERLINK l _TOC_250012 国际上首个亚型选择性组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂12 HYPERLINK l _TOC_250011 首个国产外周T 细胞淋巴瘤(PTCL)罕见病治疗新药14 HYPERLINK l _TOC_250010 真实世界研究结果巩固临床价值15 HYPERLINK l _TOC_250009 国内多个适应症正在快速拓展，与信达生物强强联合拓展结直肠癌16 HYPERLINK l _TOC_250008

3、开创国产新药 LICENSE-OUT 先河，国产新药拓展全球市场17 HYPERLINK l _TOC_250007 国内市场销售额有望超过 20 亿元18 HYPERLINK l _TOC_250006 西格列他钠：新一代 PPAR 全激动剂型口服降糖药19 HYPERLINK l _TOC_250005 机体能量代谢的核心角色PPAR19 HYPERLINK l _TOC_250004 全球最早完成 III 期临床的格列他类PPAR 全亚型激动剂20 HYPERLINK l _TOC_250003 募投规划西格列他钠 1.05 亿片的产能，对应销售额接近 5 亿元22 HYPERLINK

4、l _TOC_250002 西奥罗尼：多靶点选择性激酶抑制剂22 HYPERLINK l _TOC_250001 可比公司估值表23 HYPERLINK l _TOC_250000 风险提示23图表索引图 1：微芯生物股权结构7图 2：公司近三年营业收入情况8图 3：公司近三年归母净利润情况8图 4：公司近三年主营业务收入构成8图 5：新药研发流程9图 6：公司基于化学基因组学的集成式药物发现与早期评价平台10图 7：微阵列芯片排布和探针结构示意图10图 8：公司研发管线整体进展情况11图 9：公司近三年研发投入及占营业收入比例12图 10：公司近三年研发投入资本化/费用化情况12图 11：西

5、达本胺化学结构式12图 12：西达本胺片研发历程12图 13：表观遗传学概况13图 14：西达本胺的一般性作用机制13图 15：西达本胺(Tucidinostat/Chidamide)和其他国外已上市 HADC 抑制剂14图 16：恶性淋巴瘤分类和主要的非霍奇金淋巴瘤14图 17：TG0902CDM 研究概况15图 18：西达本胺单药或联合化疗治疗 PTCL 真实世界研究 PFS 曲线16图 19：ACE study 概况17图 20：西达本胺近三年销售额18图 21：西达本胺近三年销量18图 22： PPAR 亚型及主要组织分布20图 23：PPAR 各亚型参与细胞生命活动示意图20图 24

6、：部分在研的格列他类药物20图 25：西格列他钠分子式(*手性中心)21图 26：西格列他钠两种对映异构体对 PPAR 各亚型的激活活性21图 27：西奥罗尼抗肿瘤机制示意图23表 1：微芯生物成立以来大事记6表 2：公司主要创始人XIANPING LU 创业前主要经历6表 3：本次募集资金投资项目概况8表 4：公司根据基于化学基因组学的集成式药物发现及早期评价平台建立的数据分析软件10表 5：国外上市在研的主要HDAC 抑制剂13表 6：TG0902CDM 研究有效性结果15表 7：西达本胺在国内快速拓展乳腺癌和非小细胞肺癌适应症16表 8：ACE study 部分结果17表 9：西达本胺海

7、外主要的临床开发17表 10：西达本胺国内PTCL 和乳腺癌适应症销售测算19表 11：西格列他对比吡格列酮治疗 II 型糖尿病 III 期研究有效性结果22表 12：国内常用 II 型糖尿病治疗药物日用药费用测算22表 13：可比公司估值表23表1：微芯生物成立以来大事记微芯生物：十八载造就本土创新药企业2001年，公司主要创始人XIANPING LU先生携手时任美国辛辛那提大学医学院助理教授宁志强、遗传信息学华人科学家石乐明先生和胡伟先生回国创业，微芯生物在深圳诞生。时间事件2010 年1 月西达本胺获美国 FDA 核准进入美国临床试验6 月西达本胺获 CFDA 批准用于非小细胞肺癌、乳腺

8、癌及前列腺癌实体瘤的临床 II、III 期研究2012 年4 月坪山基地获得“药品生产许可证”5 月完成西达本胺针对PTCL 的注册性临床 II 期试验2013 年2 月西达本胺向 CFDA 递交以PTCL 为适应证的新药证书和上市许可申请12 月西奥罗尼进入临床 I 期试验3 月西达本胺获日本 PMDA 批准进入日本临床 I 期试验2014 年4 月成都薇芯药业有限公司成立5 月西格列他钠进入注册性临床 III 期试验12 月西达本胺获 CFDA 批准上市2015 年1 月坪山基地通过 GMP 认证2 月西达本胺启动销售1 月成都薇芯药业创新药生产基地项目正式动工2016 年5 月完成西奥罗

9、尼临床 I 期试验9 月完成西格列他钠临床 III 期试验入组3 月深圳薇芯药业有限责任公司成立2017 年4 月西达本胺获台湾 TFDA 批准在台进行乳腺癌临床 III 期试验7 月西达本胺纳入国家医保目录10 月成都薇芯药业创新药研发中心和区域总部项目正式动工2018 年3 月深圳薇芯生物科技股份有限公司成立5 月完成西达本胺乳腺癌临床 III 期试验数据来源：微芯生物招股说明书(申报稿)，公司官网，具有美国创业经验的海归科学家创业团队2001年，XIANPING LU博士携手其他三位美国科学家回国创办微芯生物。主要创始人XIANPING LU在回国前，在美国参与建立加州圣迭戈的Maxia

10、药物公司和Galderma Research生物技术公司，从事肿瘤、糖尿病及免疫疾病原创新药的发现工作，后Maxia医药公司被Incyte公司收购。时间事件归国前公司主要创始人 XIANPING LU 先生因其在人工合成的核激素受体配体的合成筛选、发现选择性生物作用机制及其潜在医学运用方面的研究工作，获得风险投资。表2：公司主要创始人XIANPING LU创业前主要经历1994 年参与建立加州圣迭戈的 Maxia 药物公司和 Galderma Research 生物技术公司，从事肿瘤、糖尿病及免疫疾病原创新药的发现工作。1998 年Galderma Research 生物技术公司被 Galde

11、rma S.A. 收购， XIANPING LU 先生担任法国Galderma 药物公司北美研发中心研究部主任。2001 年公司另一创始人宁志强先生时任美国辛辛那提大学医学院博士后研究员、助理教授，期间主要从事细胞信号传导系统变化和细胞凋亡在肿瘤、白血病发生和发展中作用的研究。还有两位分别在信息学、遗传学及基因组学领域已有建树的华人科学家石乐明先生和胡伟明先生的加盟，以研发原创新分子实体药物为目标，四人 2001 年回国创业，成功构建“基于化学基因组学的集成式药物发现及早期评价平台”，在此基础上自主研发原创新药。2003 年Maxia 医药公司被 Incyte 公司收购。数据来源：微芯生物招股

12、说明书(申报稿)，微芯生物股权结构公司实际控制人为XIANPING LU先生，直接持有公司股份6.16%，通过海德睿达、海德睿远、海德鑫成以及初创团队持股平台海粤门、员工持股平台海德睿博和海德康成持有公司股份25.70%，直接和间接持有公司股份31.86%。图1：微芯生物股权结构数据来源：微芯生物招股说明书(申报稿)，近三年营业收入和利润情况2018年微芯生物营业收入1.48亿元，其中西达本胺片占比92.6%；2018年归母净利润3128万元。图2：公司近三年营业收入情况图3：公司近三年归母净利润情况20,00015,00010,0005,00002015201620172018100%营业收

13、入(万元)yoy80%60%40%20%0%3,5003,0002,5002,0001,5001,0005000归母净利润(万元)2015201620172018数据来源：微芯生物招股说明书(申报稿)，数据来源：微芯生物招股说明书(申报稿)，图4：公司近三年主营业务收入构成80%60%40%83.9%92.6%65.3%20%201620172018数据来源：微芯生物招股说明书(申报稿)，西达本胺片技术授权许可其他本次募集资金主要用于公司创新药研产销建设公司本次拟发行股票数量不超过5000万股(不含采用超额配售选择权发行的股票数量)，占公司发行后总股本比例不低于10%，发行后总股本不超过4.1

14、亿股。本次募集资金均直接或间接用于公司创新药的研发、生产和销售：创新药研发中心和区域总部建设、创新药生产基地项目、营销网络建设项目和创新药研发项目。序号项目名称拟用本次募集资金预计投资金额（万元）占比1创新药研发中心和区域总部建设1800022.40%2创新药生产基地项目1000012.45%3营销网络建设项目1000012.45%4偿还银行贷款项目935011.64%5创新药研发项目1700021.16%6补充流动资金1600019.91%数据来源：微芯生物招股说明书(申报稿)，表3：本次募集资金投资项目概况拥有自主研发平台的原创新药企业微芯生物是一家专注于肿瘤、代谢和免疫疾病领域的原创小分

15、子创新药研发企业。通过其自主研发“基于化学基因组学的集成式药物发现及早期评价平台”的核心技术，成功发现和开发了包括已上市的西达本胺片、在研的西格列他钠片、西奥罗尼胶囊等一些列创新分子实体(NME)，产品链覆盖从已上市销售到早期探索性研究的不同阶段、不同疾病领域。基于化学基因组学的集成式药物发现及早期评价平台新药研发是一项非常复杂的系统工程，整个过程充满风险。根据美国医药研究与制造商协会(PhRMA)统计，国际上平均每5个进入临床试验的化合物只有一个最终能够进入市场，平均耗时9-15年，平均成本为数亿美元。发现具有生物活性的先导化合物(lead compound)以及建立一整套快速、优效的综合评

16、价体系，使新药研发人员能以最快的速度做出有科学依据的决定即什么样的先导化合物进入临床前和临床试验才能最大限度地降低新药开发的风险。图5：新药研发流程数据来源：康龙化成招股说明书，化学基因组学对于降低新药开发风险具有重要的应用价值，是已被国际上新药研发企业所广泛关注并逐渐进入实际应用和实践阶段的药物创新核心技术；其中， 基因芯片以及相应的信息学技术发挥着至关重要的作用。化学基因组学技术利用大量已知的基因表达数据及其功能意义分析，通过对各种已知化合物及新分子实体对全基因表达的影响进行并行研究，对新化合物的可能分子药理和毒理进行评价和预测，综合评价指标最好的先导化合物进入下一阶段的开发。图6：公司基

17、于化学基因组学的集成式药物发现与早期评价平台数据来源：微芯生物招股说明书(申报稿)，微芯生物于2001年成立，根据生命科学和新药研发领域的新进展和新技术， 2002年成功构建国际领先的基于化学基因组学的集成式药物发现及早期评价平台， 该系统整合了计算机辅助药物设计、药物化学及组合化学、高通量高内涵药物筛选、基因表达谱芯片(微阵列基因芯片)对分子药理和毒理研究、生物信息学和化学信息学分析及软件支持等内容。公司“微芯”即表达公司利用微阵列基因芯片技术用于药物筛选(Chip-screen Biosciences)这一重要技术特征。图7：微阵列芯片排布和探针结构示意图数据来源：wipo，公司是国际上最

18、早利用该技术体系于创新药物早期研发中，并利用该平台在靶细胞模型上建立具有自主知识产权的化学基因组学大数据库；目前该数据库已累积了针对上百个已知药物、上百万个全基因表达谱的分析数据，为公司新药研发提供极其丰富的分子药理和毒理信息，降低新药研发的风险。序号登记号登记证书软件名称取得方式权利范围首次发表登记日12003SR6489软著登字第011580 号Chemical Structure SearchSystem(简称：CS)V1.0原始取得全部权利2003.04.092003.06.2322003SR6490软著登字第011581 号Data Mining and VisualizationS

19、ystem(简称：DMVS)V1.0原始取得全部权利2003.04.092003.06.23表4：公司根据基于化学基因组学的集成式药物发现及早期评价平台建立的数据分析软件32003SR6488软著登字第011579 号Microarray Image and DataAnalysis System(简称： MIDAS)V1.0原始取得全部权利2003.04.092003.06.23数据来源：微芯生物招股说明书(申报稿)，2003年，公司与美国FDA国家毒理学研究中心签订了合作开发与软件相互使用相关的协议，通过集成自主开发的上述3个化学基因组学数据挖掘分析软件和美国FDA国家毒理学研究中心开发的

20、内部软件系统，实现化学结构、基因靶标、生物活性数据库的整合。立足该平台，公司已研发出一系列原创新分子实体(NME)。包括已上市的西达本胺、处于不同研发阶段的西格列他钠、西奥罗尼等，形成丰富的新药研发管线。图8：公司研发管线整体进展情况数据来源：微芯生物招股说明书(申报稿)，近三年 60%的产品销售收入用于研发公司近三年累计研发投入2.03亿元，占三年营业收入接近60%；近三年研发投入费用化比例超过50%。图9：公司近三年研发投入及占营业收入比例图10：公司近三年研发投入资本化/费用化情况1000080006000400020000研发投入(万元)%营业收入2016A2017A2018A64%6

21、2%60%58%56%54%52%100%80%60%40%20%0%资本化(万元)费用化(万元)2016A2017A2018A数据来源：微芯生物招股说明书(申报稿)，数据来源：微芯生物招股说明书(申报稿)，广发证券发展研究中心西达本胺：全球首个亚型选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂西达本胺片(Chidamide/Tucidinostat，CS-055/HBI-8000)是微芯生物自主研发的新分子实体，属于苯酰胺类化合物，可选择性抑制第I类组蛋白去乙酰化酶(HDAC) 中的1、2、3亚型和第IIb类HDAC的10亚型。图11：西达本胺化学结构式图12：西达本胺片研发历程数据来源：CDE，数据来源：微

22、芯生物招股说明书(申报稿)，CDE，广发证券发展研究中心2013年7月西达本胺片被列入加快审评计划，2014年12月，西达本胺片获得NMPA批准上市，适应症为既往至少接受过一次全身化疗的复发或难治的外周T细胞淋巴瘤(PTCL)，成为我国首个获批上市的HDAC抑制剂药物，同时也是我国首个根据II期临床数据获得有条件批准上市的创新药。国际上首个亚型选择性组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂组蛋白是DNA链形成染色质和染色体的载体。表观遗传学(Epigenetic)，顾名思 义即任何在不改变DNA序列的情况下改变基因活动的过程，并且这种改变可以传递 给子代细胞(部分表观遗传的改变是可以逆转的)；表观遗

23、传学涵盖的细分领域非常广， 包括组蛋白的修饰(乙酰化/去乙酰化、甲基化)、DNA甲基化、microRNA、non-codingRNA等，参与了细胞的各种生命活动，自然成为药物开发的重要领域，组蛋白去乙酰化酶是被开发的靶点之一。图13：表观遗传学概况图14：西达本胺的一般性作用机制数据来源：NIH，数据来源：微芯生物招股说明书(申报稿)，广发证券发展研究中心组蛋白的修饰目前并没有发现其参与特定的生命活动，其调节具有一定的“广谱性”。乙酰化/去乙酰化是组蛋白修饰的途径之一，HDAC是其中的重要参与蛋白。HDAC具有多个亚型，全球针对不同亚型的药物开发项目很多，已上市的HDAC抑制剂包括Vorino

24、stat等；HDAC抑制剂通过抑制其正常生物活性，介导细胞周期阻滞、诱导凋亡等途径实现抗癌效应。在众多上市的HDAC抑制剂中，西达本胺是首个上市的亚型选择性HDAC抑制剂。药物类型企业进展适应症Vorinostat苯酰胺类MSD2006 上市皮肤T 细胞淋巴瘤Romidepsin环四肽类Astellas2010 上市皮肤T 细胞淋巴瘤、外周T 细胞淋巴瘤等Belinostat苯酰胺类Onxeo2014 上市外周T 细胞淋巴瘤Panobinostat苯酰胺类Novartis2015 上市多发性骨髓瘤Pracinostat苯酰胺类S*BIOIII 期AML 等Abexinostat苯酰胺类Cele

25、raIII 期RCC 等Givinostat苯酰胺类ItalfarmacoIII 期Duchennes muscular dystrophy 等Entinostat苯酰胺类BayerIII 期Breast cancer 等Mocetinostat苯酰胺类MiratiII 期骨髓发育异常综合征等数据来源：FDA，clinicaltrials，表5：国外上市在研的主要HDAC抑制剂图15：西达本胺(Tucidinostat/Chidamide)和其他国外已上市HADC抑制剂数据来源：首个国产外周 T 细胞淋巴瘤(PTCL)罕见病治疗新药恶性淋巴瘤是源自淋巴造血系统的恶性肿瘤总称，分为霍奇金淋巴瘤(

26、HL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)两大类，以NHL更为常见，新发淋巴瘤患者中大约有90%为NHL。NHL是一大类淋巴系恶心肿瘤的总称，按照ICD-10分类系统，其包括30多种淋巴系恶性肿瘤如多发性骨髓瘤、滤泡性淋巴瘤等。外周T细胞淋巴瘤是成熟T/NK细胞淋巴瘤中的一组异质性的淋巴细胞异常增殖性疾病，包括非特指型(PTCL-NOS)、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、血管免疫母细胞性t细胞淋巴瘤淋巴瘤(AITL)等。在欧美占NHL 的10-15%，美国每年新发病例约9500例。在中国，占所有NHL的29.6-39.1%；据估算，中国年发病人数约在5万人左右，其中就诊新发病例约在1.5万至2.5万。(

27、数据来源：西达本胺评审报告)图16：恶性淋巴瘤分类和主要的非霍奇金淋巴瘤数据来源：ICD-10，(非霍奇金淋巴瘤只列出 2015 年 NCCR 统计类型)目前NCCN推荐的PTCL一线治疗首选方案为以CHOP(环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松)为核心的化疗；HADC抑制剂是非特指型、EATL等亚型PTCL二线治疗的首选方案。TG0902CDM研究助力西达本胺片获批上市 TG0902CDM研究是一项单臂、多中心、开放II期临床研究；自2009年3月至2012年9月期间共入组了102例既往至少经过一次全身治疗后的复发或难治性 PTCL 患者。研究分为两个阶段，在探索性阶段共纳入19 例患者，考察

28、两个剂量组(30mg/次或50mg/次)按相同间歇给药方式(每周两次，连续给药2周后停药休息1周)的疗效和安全性，研究结论推荐后期临床试验的给药方案采用每周2次、每次30mg、连续服药无停药休息周(即每3周给药总剂量为180mg)。在关键性阶段，入组受试者83例。图17：TG0902CDM研究概况数据来源：CDE，关键性阶段研究入组的83例受试者，可用于有效性评价的有75例，确认缓解的有23例，缓解率(ORR)29.1%，缓解持续三个月以上的患者有19例(24%)。安全性方面，常见不良反应为实验室检查异常、胃肠道反应、全身性疾病反应等，大多数为1-2级(52.9%)。表6：TG0902CDM研

29、究有效性结果有效性指标结果ORR，n(%)23(29.1%)CR，n(%)8(10.1%)CRu，n(%)3(3.8%)PR，n(%)12(15.2%)持续缓解3 个月，n(%，95%CI)19(24.1%，15.1%-35.0%)数据来源：CDE，与国外上市的HDAC抑制剂相比，西达本胺对PTCL的客观缓解率和国外上市的药品 Pralatrexate 和 Romidepsin有可比性（三项研究独立影像评估有效率分别为27%、 25%、28%），且持续3个月的缓解率更高。对于间变大细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞淋巴瘤疗效较为突出，而严重不良反应发生率更低。基于该研究，NMPA批准西达本胺片上市，成

30、为国内首个基于II期研究数据获批上市的国产新药，同时也是国内唯一上市的HDAC抑制剂。PTCL治疗中国专家共识将其作为PTCL二线治疗首选药物。真实世界研究结果巩固临床价值2017年，一项西达本胺治疗PTCL的真实世界研究结果发表，该研究共纳入383 例复发或难治PTCL患者，分别接受西达本胺单药(256例)或西达本胺联合其他化疗方案(CHOP、含铂化疗方案等)。结果显示，单药组和联合治疗组客观缓解率分别为39.06% 和51.18% ， 疾病控制率分别为64.45% 和74.02% ； mPFS分别为129 天(82,194)和152天(93,201)，两者无统计学差异。图18：西达本胺单药

31、或联合化疗治疗PTCL真实世界研究PFS曲线数据来源：Pubmed，国内多个适应症正在快速拓展，与信达生物强强联合拓展结直肠癌西达本胺在国内开发的其他适应症包括乳腺癌、非小细胞肺癌、弥漫大B细胞淋巴瘤；其中乳腺癌适应症已经完成III期临床研究，于2018年11月进行sNDA，2019年1月被纳入CDE优先审评审批目录；非小细胞肺癌正在进行II/III期研究，弥漫大B细胞淋巴瘤III期研究即将开展。表7：西达本胺在国内快速拓展乳腺癌和非小细胞肺癌适应症适应症患者特征实验分期及设计试验组对照组主要终点进展乳腺癌III/IV 期，ER+，PR-/+，HER2-，至少经一次内分泌药物治疗(无论解救治疗

32、或辅助治疗)III 期，随机双盲西达本胺片+ 依西美坦片安慰剂+依西美坦片PFS、PK/PD(开放期)已完成非小细胞肺癌IIIb/ IV 期，初治或手术后复发但未经过系统药物治疗，EGFR 阴性或无法检测II/III 期， 随机双盲西达本胺+紫杉醇+卡铂紫杉醇+卡铂PFS进行中数据来源：CDE，乳腺癌III期研究(ACE study)结果已提交sNDA，进入优先审评通道 ACE study 是一项在国内开展的随机、双盲、多中心III期临床研究。针对既往接受过内分泌治疗的乳腺癌患者(分子分型为激素受体阳性、HER2阴性)，比较西达本胺联合芳香酶抑制剂依西美坦和依西美坦单药的治疗效果。图19：AC

33、E study概况数据来源：ESMO，表8：ACE study部分结果该研究目前已经达到主要终点，结果于2018年ESMO大会披露；试验组和对照组分别有244名和121名患者，中位随访13.9个月，西达本胺联合依西美坦的中位无进展生存期(mPFS)为7.4个月，对照组为3.8个月， 疾病进展或死亡风险HR 为0.755(0.582,0.978)。联合西达本胺可有效降低进展或死亡风险。该研究已提交补充申请，预计2019年获批，成为国内激素受体阳性、HER2阴性乳腺癌患者二线治疗的选择之一。受试者(人)mPFS(月，95%CI)3-4 级 AEs乳腺癌HR(95%CI)ORRCBR中性粒细胞减少血

34、小板减少白细胞减少sAEs试验组2447.4，5.5-9.20.755(0.582,0.978)18.40%46.70%50.80%27.50%18.80%20.90%对照组1213.8，3.7-5.59.10%35.50%2.50%2.50%2.50%5.80%数据来源：ESMO，2019年2月18日，信达生物宣布与微芯生物达成一项临床研究合作，评估微芯生物亚型选择性组蛋白去乙酰化酶(HDAC)选择性抑制剂西达本胺与信达生物创新肿瘤药物达伯舒(信迪利单抗注射液)和重组抗VEGF人源化单克隆抗体注射液(IBI305) 联合治疗晚期结直肠癌患者的安全性和耐受性。根据国家癌症中心统计，2015年我

35、国预计有38万结直肠癌新发患者，其中非MSI-H或dMMR患者占据绝大部分，该类结直肠癌患者治疗需求较大。开创国产新药 license-out 先河，国产新药拓展全球市场2006年10月，微芯生物通过 “技术费+里程碑收入+收益分成”的技术授权许可方式将西达本胺在美国、日本、欧盟等国家或地区的权利授权给沪亚生物(Huya Bioscience)，开创了中国创新药对license-out的先河。2013年9月，公司将西达本胺台湾地区的权益授予华上生技医药股份有限公司；2016年，Huya将西达本胺在日本、韩国、新加坡等国家和地区的权益授予卫材(Eisai)。目前西达本胺正在全球主要市场进行开发。

36、国家/地区适应症目前进展美国肺癌、黑色素瘤、肾癌(combo with PD-1)已完成 II 期临床表9：西达本胺海外主要的临床开发日本PTCL、ATL2016 年获得孤儿药认证，注册性临床正在进行，预计 2019 你那申请上市上市申请中III 期临床PTCL乳腺癌台湾地区数据来源：CDE，国内市场销售额有望超过 20 亿元西达本胺2014年获批上市，2018年销售收入1.48亿元，2016-2018年复合增长31.53%；销售量上，2018年销售1.86万片(5mg)，2016-2018年复合增长84.95%。图20：西达本胺近三年销售额图21：西达本胺近三年销量1600014000120

37、0010000800060004000200002016A2017A2018A34%西达本胺(万元)yoy33%32%31%30%29%28%27%20000150001000050000西达本胺(片)yoy2016A2017A2018A120%100%80%60%40%20%0%数据来源：微芯生物招股说明书(申报稿)，数据来源：根据已披露的西达本胺治疗肿瘤的有效性数据，按照以下假设对其在国内市场的销售额进行测算：西达本胺国内适应症：PTCL二线，HR+、HER2-乳腺癌二线；根据CDE公布的西达本胺评审报告，中国每年PTCL的发病人数约在5万人左右， 其中就诊新发病例约在1.5万至2.5万；

38、根据全国癌症中心流调的数据，2015年国内乳腺癌新发病例27万例，假设两种癌症每年新发病例增长率为0.5%；根据流行病学调查数据，乳腺癌中三阴性亚型占比10-20%，HER2阳性占比25% 左右，HR阳性而HER2阴性占比大约60%；根据已发布的西达本胺研究数据，其治疗PTCL患者的中位无进展生存时间为129天-152天(单药或联合)，治疗乳腺癌为7.4个月；两者用药方案均为30mg/次，一周2次至疾病进展；根据公司招股说明书和米内网披露的数据，2017年西达本胺进入国家医保后， 报销标准为385元/片；假设每两年调价一次，每次降价5%，2027年后每年降价10%；根据公司招股说明书披露，20

39、17年进入医保后，公司西达本胺赠药政策为患者手首次自费使用9盒西达本胺片(24片装)后，将免费获赠9盒；2019年之后，该赠药政策调整为仅面向非医保患者以及因病致贫患者执行；假设西达本胺治疗PTCL的渗透率最高可达30%，乳腺癌渗透率最高可达6%。根据以上假设，西达本胺在国内的销售额有望超过20亿元，若其他适应症如非小细胞肺癌或结直肠癌以及海外适应症拓展顺利，其销售额将进一步提升。表10：西达本胺国内PTCL和乳腺癌适应症销售测算项目20152016201720182019E2020E2021E2022E2023E2024E2025E2026E2027E2028E2029E2030E西达本胺价

40、格(元/片/5mg)-385385366366347347330330314314282254229206PTCL(万人)55.05.25.35.45.55.75.86.06.16.36.46.66.86.97.1用药费用(元/周)-46204620438943894170417039613961376337633387304827432469人均用药时长(周)19191919191919191919191919191919平均用药量(盒/人)9999999999999999平均用药费用(元/人)-858008580081510815107743577435735637356369885698

41、8562896566075094645851渗透率(%)-2.5%3.3%4.5%6.0%10.0%20.0%25.0%30.0%30.0%30.0%30.0%30.0%30.0%30.0%PTCL 销售额(税后，万元)-10726145131927126336427428762110665113118012773713093012078311142310278794821乳腺癌(万人)27272829303131323334353638394041ER+，PR-/+，HER2-60%60%60%60%60%60%60%60%60%60%60%60%60%60%60%60%人均用药时长(周)3

42、2323232323232323232323232323232平均用药量(盒/人)161616161616161616161616161616161.平均用药费用(元/人)-1391941391941322341322341256231256231193411193411074079666787000783002.平均用药费用(元/人，买 9 送 9)790027900275052750527129971299677346773460961548654937844441渗透率(%)0.0%0.0%0.0%0.0%0.5%1.0%1.5%2.0%3.0%4.0%5.0%6.0%6.0%6.0%6

43、.0%6.0%乳腺癌销售额(税后，万元) 100001202124764363474991673264100617123067152110141006130713121171112325乳腺癌销售额(税后，万元) 270271447721248291814283058820719448892382432764147083665665合计销售(税后，万元) 11072614513312925110079089137537179915231797250804283041261790242135223958207147合计销售(税后，万元) 21072614513262984081363990116

44、801149481190000199681219853203215187837173623160486数据来源：CDE，(红色表示目前 PTCL 的赠药策略)西格列他钠：新一代 PPAR 全激动剂型口服降糖药机体能量代谢的核心角色PPAR过氧化物酶体增殖物激活受体(Peroxisome proliferator-activated receptors， PPAR)，是机体内一组细胞核受体，参与多种基因的表达调控，是机体能量代谢的核心，针对该靶点进行的药物开发设计常见的代谢类疾病如糖尿病、脂代谢紊乱、非酒精性脂肪肝等。已知的PPAR亚型包括PPAR-、/、，不同的亚型参与不同的生命活动，针对各亚

45、型开发的药物包括贝特类调脂药物(PPAR激动剂)、替米沙坦(PPAR/激动剂)、TZD类胰岛素增敏剂(PPAR激动剂)已上市多年；针对其中两种亚型(/、/、 /)的不少激动剂化合物在研发进程中；同时，目前亦尚无PPAR 全亚型激动剂药物上市。图22： PPAR亚型及主要组织分布图23：PPAR各亚型参与细胞生命活动示意图数据来源：Pubmed，数据来源：Pubmed，全球最早完成 III 期临床的格列他类 PPAR 全亚型激动剂格列他类药物的开发已持续多年，多为PPAR双亚型激动剂，目前尚未有相关药物上市。图24：部分在研的格列他类药物数据来源：西格列他钠是微芯生物基于自有的研发平台发现的PPAR抑制剂创新分子，在后续的研究中，发现西格列他钠携带一个手性中心，具有两种对映异构体。图25：西格列他钠分子式(*手性中心)数据来源：WIPO，利用人肝癌细胞株L-02检测两种对映异构体对PPAR各亚型的激活活性，结果发现，两种西格列他钠对映异构体对PPAR各亚型均具有激活活性，但是存在活性程度的差异，对映异构体1和2对PPAR的半激活活性(EC50)分别为5.385M和1.135M、对PPAR的EC50分别为2.709M和0.076、对PPAR的EC50分别为10M和