华北理工生物药剂学与药物动力学课件13药物动力学在临床药学中的应用

1、第十三章药物动力学在临床药学中的应用 2022/9/8heuu-lxn2第一节 给药方案设计 临床给药方案，在根据病情和适应证选定最佳药物之后，通常指确定药物的剂型、给药途径、剂量、给药间隔及给药时间、疗程等。2022/9/8heuu-lxn3一、给药方案设计的一般原则 应根据以下因素制定给药方案与药物的有效性和安全性有关的因素药物的药动学性质患者的生理状态、病理状况给药剂型、途径，患者的其他状况和环境因素2022/9/8heuu-lxn4制定给药方案的步骤剂型、给药途径给药间隔（估算，依据治疗指数和半衰期）计算负荷剂量和维持剂量用于患者检测血药浓度，安全性、有效性评价最佳给药方案2022/9

2、/8heuu-lxn5二、负荷剂量临床上常采取首次给药剂量 加大的方法，使血药浓度快 速达到有效治疗浓度，以后 再按给药周期给予维持剂量。 这种首次给予的较大剂量称 负荷剂量或首剂量，即X0*。维持剂量（X0）是在负荷剂量之后，按给药周期给予用来维持有效血药浓度水平的剂量。tx(C) 2022/9/8heuu-lxn6单室，iv tx(C) 给予首剂量后， 首次给药血药浓度最小值= 稳态最小血药浓度当=t1/2时，2022/9/8heuu-lxn7例题1某药iv的最低有效浓度为10ug/ml，t1/2为8h，V为12L，每隔8h给药一次。拟定给药方案；若给药间隔由8h改为4h，计算负荷剂量和维

3、持剂量。V=X0/C0X0=120mgX0*= 2X0 = 240mg8h4h，X0=49.7mg8h4h，X0*=169.7mg2022/9/8heuu-lxn8单室模型 血管外kak，较大，e -ka 02022/9/8heuu-lxn9三、根据半衰期设计给药方案按t1/2的长短常将药物分为4类超速处置类，t1/21h，快速处置类，t1/2 14 h，中速处置类，t1/2 48 h，慢或极慢处置类，t1/2 82022/9/8heuu-lxn10根据t1/2设计给药方案的类型按t1/2给药（ =t1/2），适于t1/2 =48 ht1/2很短，治疗窗较宽，加大给药剂量，延长给药间隔；治疗窗

4、较窄，静滴给药t1/2较长，多次分量。非恒定值，治疗药物监测2022/9/8heuu-lxn11四、根据平均稳态血药浓度设计给药方案单室模型2022/9/8heuu-lxn12例题2普鲁卡因胺胶囊的生物利用度F为0.85， t1/2 3.5 h，V为2L/kg，若每4h服药一次，剂量7.45mg/kg，求 ，若维持 为6ug/ml，求给药剂量；患者体重为76kg，给药剂量为500mg，要维持 为4ug/ml，求和负荷剂量。= 4ug/ml= 11.18mg/kg= 3.53h= 2X0=1000mg2022/9/8heuu-lxn13五、根据稳态血药浓度波动设计给药方案药物治疗指数（TI）重复

5、给药时2022/9/8heuu-lxn14重复静脉注射给药2022/9/8heuu-lxn15例题3某抗生素 t1/2 3 h，V为200ml/kg，有效治疗浓度5-15 ug/ml，当血药浓度超过20ug/ml时出现副作用。设计血药浓度在有效治疗浓度范围内的静注给药方案 。X0= 2000ug/kg= 4.76h2022/9/8heuu-lxn16血管外重复给药kak2022/9/8heuu-lxn17静脉滴注给药方案单纯静滴2022/9/8heuu-lxn18例题4某患者体重50kg，以滴速115.38mg/h滴注庆大霉素，滴注时间2.08h，庆大霉素V为0.25L/kg，k为0.347h

6、-1，最适治疗浓度4-8 ug/ml，问滴速是否合适？k01= 17.35mg/h= 13.68ug/mlk02= 34.7mg/h2022/9/8heuu-lxn19静脉滴注给药方案静滴+静注2022/9/8heuu-lxn20静脉滴注给药方案先静注后静滴2022/9/8heuu-lxn21静脉滴注给药方案间歇静滴2022/9/8heuu-lxn22六、非线性药物动力学给药方案设计Vm CssKm + CssR =2022/9/8heuu-lxn23例题5患者服用苯妥英，每天给药300mg的稳态血药浓度为8mg/L，癫痫不能控制；给药350mg的稳态血药浓度为20mg/L，出现CNS的ADR

7、。求患者的苯妥英的Km和Vm。若使稳态血药浓度达15mg/L，如何调整剂量？R2 R1R1 R2Km =Css1Css2= 2.5mg/LVm = 394mg/dR = 337.5mg/d2022/9/8heuu-lxn24七、抗菌药物的给药方案设计抗菌药的药效学包括体外最低抑菌浓度(minimal inhibitory concentration，MIC)、抗菌药后效应(Post Antibiotic Effect，PAE) 、最低杀菌浓度(MBC) 、防突变浓度(MPC)等。2022/9/8heuu-lxn25抗菌药物依照药效学特征可分为浓度依赖型和时间依赖型两大类。 指导临床用药的药效学

8、参数： TMIC%（药物浓度高于MIC的时间占给药间期的百分比），如-内酰胺类和大环内酯类。 AUC0-24/MIC（24hAUIC），如氨基苷类及喹诺酮类等。Cmax/MIC，如四环素、氨基苷类及喹诺酮类。2022/9/8heuu-lxn26AUC/MICTMICMICCmaxCmax/MICPAE抗菌药药动学-药效学相关性模式图MPCMSW突变选择窗2022/9/8heuu-lxn27浓度依赖型抗菌药物首剂效应（FEE）和较长的PAE。要求AUIC 30，Cmax/MIC 8-10。氨基苷类：目前提倡日剂量为一次给药，不必分成两次（但儿童和老人需谨慎）。一天一次给药还可减少该类药物的耳、肾

9、毒性。 喹诺酮类：如左氧氟沙星证明，Cmax/MIC12或AUIC达到100时治疗成功。但ADR具浓度依赖性。2022/9/8heuu-lxn28时间依赖性抗菌药物无首剂效应，药物浓度在一定范围内与抗菌活性有关。无PAE：浓度低于MIC细菌很快生长，达MIC可有效杀菌。要求TMIC至少达到给药间歇时间的4050%。应静滴或一日药量多次给予，如-内酰胺类、红霉素、林可霉素等。有PAE：要求AUIC 30，兼顾Cmax/MIC和TMIC 。应延长给药间隔，如阿奇霉素等新大环内酯类、碳青霉烯类、氟康唑等。第二节 患者的给药方案调整 2022/9/8heuu-lxn30一、肾功能减退时的用药方案对于某

10、些以肾排泄为主的药物，当肾功能严重受损时，其清除率降低，消除半衰期t1/2显著增大，应根据肾功能修正参数和调整剂量，避免毒性反应。2022/9/8heuu-lxn31假设F、V与肾功能减退无关，F=F(r)，V=V(r)，则肾功能减退患者的平均稳态血药浓度与正常人相同，则2022/9/8heuu-lxn32若给药间隔不变，=(r)，若给药剂量不变，X0 = X0(r)，2022/9/8heuu-lxn33k肌酐清除率（ CLCr ）CLCr：临床常用肾功能试验，其降低程度，反映肾小球滤过率和肾实质损害程度。正常值为80100 ml/min正常值的80：肾功能减退；5170ml/min：轻度损伤

11、；3150 ml/min：中度损伤；20 ml/min，重度损伤，尿毒症。 Wagner法2022/9/8heuu-lxn34Cs：血清肌酐浓度 2022/9/8heuu-lxn35Ritschel一点法适于V和k只有一个参数变化情况。消除相tx取样，测血药浓度Cx2022/9/8heuu-lxn362022/9/8heuu-lxn37重复一点法对于一些药动学参数偏离正常值或群体参数较大的病人，往往需要根据其个体参数值来设计给药方案。利用此方法只需采血两次，即可求算出与给药方案相关的两个重要参数，消除速率常数(k)和表观分布容积(V)。2022/9/8heuu-lxn38给病人两次试验剂量，每

12、次给药后采血一次，采血时间须在消除相的同一时间。测定两次血样的浓度，求k。Cl和C2：第一次和第二次所测血药浓度，：给药间隔时间。2022/9/8heuu-lxn39二、肝功能减退时的用药方案肝功能减退时药动学改变A：药物的肝提取率下降，半衰期延长D：蛋白结合降低 M：Cmax和AUC增大剂量调整复杂 避免使用肝消除药物，肾排泄药物替代低剂量开始，并监测血药浓度第三节 治疗药物监测与给药方案的个体化 2022/9/8heuu-lxn41治疗药物监测therapeutic drug mornitoring，TDM，以药物动力学与药效动力学理论为指导，借助现代分析技术与电子计算机手段，通过对患者血

13、液或其它体液中药物浓度检测，探讨临床用药过程中药物的吸收、发布、代谢和排泄。目的：给药方案个体化，提高临床疗效。2022/9/8heuu-lxn42血药浓度与药理效应对大多药物而言，药理作用的强弱和持续时间，与药物的受体部位的浓度呈正比。直接测定受体部位的浓度是一件很困难的事，目前尚无法做到。血液中的药物浓度间接反映了药物在受体部位的浓度。2022/9/8heuu-lxn43TDM的临床指征药物的有效血浓度范围狭窄。非线形药动学特征的药物，如苯妥英钠、茶碱、水杨酸等； 肝、肾、心及胃肠功能损害合并用药治疗作用与毒性反应难以区分2022/9/8heuu-lxn44需进行TDM的药物 分 类 药 物强心苷地高辛、洋地黄毒苷抗癫痫药苯妥因钠、苯巴比妥、卡马西平、扑米酮、丙戊酸钠、乙琥胺抗心律失常药利多卡因、普鲁卡因胺、奎尼丁等受体阻断剂普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔等平喘药氨茶碱抗抑郁药丙米嗪、地昔帕明、阿米替林、多虑平等抗躁狂症药碳酸锂免疫抑制药环孢素A抗生素氨基甙类、万古霉素、氯霉素等抗恶性肿瘤药甲氨蝶呤、环磷酰胺、阿霉素等2022/9/8heu