2022医学课件儿童难治性支原体肺炎的诊治

1、儿童难治性肺炎支原体感染的临床诊治天津市儿童医院 邹映雪第一页，共七十页。概述肺炎支原体mycoplasma pneumoniae，MP是儿童社区获得性呼吸道感染的重要病原传统观念认为，MP感染呈自限性经过近年来在临床实践中发现重症MP肺炎明显增多，治疗效果显著下降 第二页，共七十页。肺炎支原体的生物学特性支原体是细胞外生存的最小微生物，0.30.5m外层为细胞膜，含胆固醇；无细胞壁，故呈纺锤形、球形或颗粒状等多形态主要以分裂方式繁殖，16h分裂一代第三页，共七十页。概述肺炎支原体直至20世纪60年代才被确认为支原体属的一个种肺炎支原体肺炎是由肺炎支原体引起的以间质病变为主的急性肺部炎症-内酰

2、胺抗生素和磺胺类药物天然耐药由于近年来发现我国肺炎支原体在体外对大环内酯类抗生素的耐药率明显高于其它国家第四页，共七十页。临床表现及实验室检查潜伏期1-3周起病形式多样，多数患者仅以低热、疲乏起病局部患者可以突发高热并伴有明显的头痛、肌痛、恶心等全身中毒病症呼吸道病症以干咳最突出，常持续4周以上，多伴有显著咽痛，偶有胸痛、痰中带血；呼吸道以外的病症中，以耳痛、麻疹样或猩红热样皮疹较多见阳性体征以显著的咽部充血和耳鼓膜充血较多见外周血白细胞总数和中性粒细胞比例多正常，有些患者可升高第五页，共七十页。病变多为边缘模糊、密度较低的云雾样片状浸润影，从肺门向外周肺野放射，肺实质受累时也可呈大片实变影肺

3、部阳性体征少而影像表现明显是支原体肺炎的一个重要特点与普通细菌性肺炎通常表现为下肺单一的实变影或片状浸润影相比，支原体肺炎累及上肺者或同时累及双肺者更多一些，且吸收较慢肺部影像学表现第六页，共七十页。肺炎支原体诊断三个“不平行第七页，共七十页。病例1 7岁女孩第八页，共七十页。病例2 6岁女孩第九页，共七十页。病例3 3岁女孩第十页，共七十页。病例4 1岁男孩第十一页，共七十页。入院48h后体温不退，胸片进展病例5 3岁男孩第十二页，共七十页。气管镜下表现第十三页，共七十页。难治性肺炎支原体肺炎Refractory mycoplasma pneumoniae pneumonia，RMPP局部为

4、重症肺炎支原体肺炎Severe mycoplasma pneumoniae pneumonia，SMPP第十四页，共七十页。难治性支原体肺炎定义日本和韩国文献 正规应用抗生素治疗，高热仍持续不退，咳嗽等病症无好转，胸部影像表现加重者国内定义高热持续7d以上，肺部影像学提示大片高密度均匀实变，CRP大于40 mg/L(参考值小于8 mg/L), 应考虑为难治性肺炎支原体肺炎临床观察到少数RMPP病例CRP升高不明显，这些病例往往由于混合病毒感染等原因所致第十五页，共七十页。难治性支原体肺炎表现高热持续咳嗽明显炎症指标明显升高包括LDH、SF影像表现大片实变，局部病例发生坏死支气管镜下可见粘液栓和

5、或粘膜坏死第十六页，共七十页。临床病例患儿刘某某，女，3岁，主因“发热、咳嗽1周于2022年10月4日入院入院入院前1周出现发热，热型不固定，体温最高达39病初同时伴咳嗽，为阵咳，痰少，不会咯出，不喘不伴有胸痛、呼吸困难、面色青紫等既往体健，按时预防接种疫苗否认结核等传染病接触史外院静脉应用多种抗生素治疗7天具体不详第十七页，共七十页。临床病例体格检查T 36.9 P 120次/分 R 30次/分 BP 90/60mmHg精神稍弱， ，呼吸稍促左下肺叩诊实音，双肺呼吸音粗，左下肺呼吸音减低血常规：Hb 102g/L,WBC 13.4109/L,N 83%,L 11%,PLT 132109/L胸

6、片：左肺大片炎性实变胸部B超：左侧胸腔内可见液性暗区，深3.2cm血肺炎支原体抗体-第十八页，共七十页。48h病情评估 持续高热，精神反响弱 呼吸急促，发绀 TcSO2 90-92% 氧合指数 284 PCT：0.67 ng/ml IL-6：897.5 pg/ml La：2.26 mmol/L 血沉：44 mm/h 1，3-D 葡聚糖 108.9 pg/ml 痰培养：铜绿假单胞菌 Mp-Ab IgM) 1:80 第十九页，共七十页。胸部影像CT：左肺炎性实变，左侧胸腔积液第二十页，共七十页。血常规变化Hb g/LWBC 109/L N %CRP mg/L4/1010213.40835/1010

7、112.0674947/1010614.637015810/108612.577223第二十一页，共七十页。IVIG甲强龙气管镜第二十二页，共七十页。纤维支气管镜左肺支气管粘膜炎性改变，下叶支气管开口粘膜肿胀、狭窄，左肺下叶粘液栓塞肺泡灌洗液Mp-DNA 3.7107 拷贝/ml涂片：革兰氏阳性菌培养-第二十三页，共七十页。影像学第二十四页，共七十页。影像学第二十五页，共七十页。影像学第二十六页，共七十页。影像学出院后20天第二十七页，共七十页。MP肺炎发病机制上皮细胞吸附与直接损害 支原体血症免疫损伤机制肺外损伤第二十八页，共七十页。RMPP发生的原因尚与以下机制有关 MP型别与载量MP耐药

8、黏液高分泌高凝状态混合感染社区获得性呼吸窘迫综合征毒素Community acquired respiratory distress syndrome toxin，CARDS Tx产生等 第二十九页，共七十页。30粘液纤毛去除防御系统传导性气道共有的组织学结构纤毛细胞粘液层浆液层浆液分泌腺杯状细胞粘液毯粘液毯:粘液层和浆液层形成粘液毯:杯状细胞和分泌腺运输粘液:纤毛柱状上皮细胞及纤毛第三十页，共七十页。黏液高分泌黏蛋白是一种糖蛋白，是气道黏液中的主要成分；有研究证实MP能使支气管哮喘患者的体外培养的气道上皮细胞表达MUC5AC基因和黏蛋白明显增多；MP可激活TLR2受体Toll样受体2，诱导气

9、道上皮细胞表达黏蛋白；此外MP感染增加人的肺A549上皮细胞黏蛋白表达，上述结果暗示气道MP感染增加黏液表达。临床发现，RMPP患儿支气管镜下气道内粘液分泌物明显增多、壅塞，可能是高热持续和造成支气管闭塞的原因，假设不及时去除，易导致肺不张、支气管闭塞等后遗症 第三十一页，共七十页。上皮细胞吸附与直接损害一般认为MP不侵入上皮细胞，主要依靠P1黏附蛋白与呼吸道上皮细胞外表的各种受体结合，逃避黏膜纤毛的去除作用及吞噬细胞的吞噬附着能力越强、致病性越强在吸附过程中MP可对宿主上皮细胞产生直接损害诱导宿主细胞ROS的产生，从而造成宿主细胞DNA 损伤Leophonte P. Azithromycin

10、 and bronchopulumonary infectionsJ.Pathol Biol,1995,43(6):534-541. 第三十二页，共七十页。上皮细胞吸附与直接损害与社区获得性呼吸窘迫综合征毒素有关既往一直认为MP不能分泌细胞毒素Kannan 等发现MP的人外表活性蛋白A结合蛋白，即MPN372毒力因子2006年被命名为社区获得性呼吸窘迫综合征毒素CARDS TxKannan TR，Baseman JB. ADP-ribosylating and vacuolating cytotoxin of Mycoplasma pneumoniae represents unique vi

11、rulencedeterminant among bacterial pathogensJ. Proc Natl Acad SciU S A，2006 ，10317：6724-6729.第三十三页，共七十页。CARDS Tx结构与百日咳毒素的S1亚单位类似动物实验说明，鼠及狒狒呼吸道暴露rCARDS 后前炎症因子IL-1a，IL-1，IL-6，IL-12，IL-17，TNF-，IFN-表达增加出现细支气管上皮细胞空泡变性与细胞毒作用，并引起气道高反响性和持续气道阻塞Hardy RD，Coalson JJ，Peters J，et al. Analysis of pulmonaryinflamma

12、tion and function in the mouse and baboon after exposure to Mycoplasma pneumoniae CARDS toxinJ. PLoS One，2022 ，410：7562.第三十四页，共七十页。CARDS Tx重组CARDS Tx的相关性及剂量依赖性细胞毒性效应，气道上皮细胞和粘膜下层细胞凋亡、坏死，微绒毛、纤毛细胞的消失重组CARDS Tx处理的小鼠与MP感染的小鼠相比，细胞炎症反响表现相似，并且炎症反响程度与CARDS Tx具有剂量相关支气管肺泡灌洗液中CARDS Tx的浓度与MP菌落总数CFU以及肺组织炎症反响程度正相关

13、不同的支原体菌株M129-B7, M129-B9,和 S1感染的小鼠动物模型发现CARDS Tx水平与不同支原体菌株的克隆、复制以及持续存在直接相关，并且与肺组织病理损害程度正相关第三十五页，共七十页。支原体血症是否存在？体外已有MP进入非吞噬细胞并在胞内存活的证据临床特点Daxboeck等对29例MP感染致CAP患儿的血清进行实时PCR技术与常规PCR技术的检测研究显示，所有标本常规PCR检测MP均阴性，但实时PCR检出15例阳性52，说明支原体血症客观存在。 Yavlovich A，Tarshis M，Rottem S. Internalization and intracellular

14、survival of Mycoplasma pneumoniae by nonphagocytic cellsJ. Fems Microbiol Lett，2004 ，2332：241-246. Daxboeck F，Khanakah G，Bauer C，et al. Detection of Mycoplasma pneumoniae in serum specimens from patients with mycoplasma pneumonia by PCRJ. Int J Med Microbiol，2005，2954：279-285.第三十六页，共七十页。MP型别由其P1结构基因

15、决定，分为I5个亚型、II3个亚型两型有报道MP的轻重与MP的型别无关与分泌物中MP的载量有关MP型别与载量第三十七页，共七十页。免疫损伤机制MP感染的病情与后果更大程度上取决于宿主反响低丙种球蛋白血症患儿更易发生侵袭性及迁延性MP感染T 细胞在MP肺炎的发生中起重要作用MP感染的动物初期均显示细支气管周围、动脉周围淋巴细胞尤其是CD4+T细胞浸润MP可直接活化免疫细胞如肥大细胞产生细胞因子淋巴细胞的活化及细胞因子的产生既可能通过增强宿主防御能力减轻病情，也可能因为发生过敏反响而加重病情局部细胞因子水平与肺部病变评分、抗MP-IgG水平及肺功能相关MP感染后主要为Th2 样细胞因子反响也被证实

16、而所有这些免疫损伤和炎症反响都可能与CARDS Tx相关第三十八页，共七十页。rCARDS toxininduced inflammatory changes in the lung嗜酸性粒细胞主要碱性蛋白(MBP). Am J Respir Cell Mol Biol. 2022 Jun;46(6):815-22第三十九页，共七十页。Am J Respir Cell Mol Biol. 2022 Jun;46(6):815-22第四十页，共七十页。RMPP患儿支气管腔可见黏膜坏死脱落，由于黏膜修复增生，形成肉芽组织，引起支气管闭塞，导致后遗症，推测其发生与CARDS Tx有关肺组织坏死也相关

17、 第四十一页，共七十页。肺外损伤的机制可能存在三条途径：细胞因子免疫调节血管闭塞MP引起的肺外表现分为三类：第1类为直接侵入、局部诱导产生细胞因子为根底的直接型第2类为免疫调节如自身免疫、变态反响等为根底的间接型第3类为血管起源的血管炎或血栓形成，有或无全身性高凝状态免疫紊乱为根底的血管闭塞型第四十二页，共七十页。血管闭塞型机制：直接型发病机制：MP可通过诱导产生TNF-和IL-8等细胞因子造成血管壁的损害，引起局部的血管炎或血栓性的血管闭塞间接型发病机制：也可通过免疫调节，如活化的补体和纤维蛋白-D二聚体等作用造成全身性的高凝状态，最终出现血栓形成、血管闭塞Adv Exp Med Biol，

18、2022，719：47-57.第四十三页，共七十页。大环内酯类耐药问题2000年以后，MP的耐药问题越发受到普遍关注日本1985年至1999年296株MP无一对大环内酯类耐药，而2000年至2006年别离的85株MP菌株中有15株存在大环内酯类耐药，2002年至2007年日本MP别离株对大环内酯类耐药率逐年升高近年来我国已有较多文献报道体外对大环内酯类耐药欧美第四十四页，共七十页。大环内酯类耐药问题一些国家报道大环内酯类抗生素耐药的MP在增多 耐药MP感染可导致轻型肺炎，敏感MP也常导致RMPP 耐药组的热程要长于敏感组，但总体上并没有发现不 良预后，提示耐药MP的感染可能不是RMPP发生的主

19、要原因 陈志敏教授报道耐药并发症高于敏感Jpn J Infect Dis，2007，605：325-326. Antimicrob Agents Chemother，2022 ，535：2160-2162.Antimicrob Agents Chemother，2022 ，535：2158-2159. J Infect Chemother，2022 ，162：78-86.第四十五页，共七十页。RMPP 的治疗基于对发病机制的认识和理解第四十六页，共七十页。重症发生机制 肺炎支原体感染 高细胞因子血症 全身炎症反响肺部广泛病变 感染性休克 嗜血细胞综合征第四十七页，共七十页。黏液高分泌-气道损伤

20、与肺内并发症的防治支气管镜下灌洗治疗可有效去除下呼吸道黏稠分泌物甚至痰栓，对大小气道阻塞及其继发性病变阻塞性肺炎、闭塞性支气管炎、肺不张具有一定效果有利于小气道结构与功能的恢复可去除病原、协助病原诊断与气道病变的鉴别诊断重症及难治性MP肺炎可早期给予支气管镜下灌洗，提高疗效、缩短病程并减少后遗症发生第四十八页，共七十页。第四十九页，共七十页。气管镜前第五十页，共七十页。第五十一页，共七十页。2次气管镜后第五十二页，共七十页。免疫治疗异常免疫反响与过强炎症反响与重症及难治性MP肺炎的发生开展密切相关糖皮质激素是目前最有效抗炎药物应用指征:急性期开展迅速、病情严重的MP肺炎肺部病变迁延、出现闭塞性

21、细支气管炎、肺纤维化或肺外并发症者剂量与疗程：常规与冲击甲强：2mg/kg.d, 一般3天改善预后: 长期预后为主要指标第五十三页，共七十页。激素剂量与时机当CRP110mg/L，SF330ng/ml，LDH478IU/L，Neu%78%整叶高密度实变提示2mg/kg.d 甲强治疗可能无效 CRP不高或与影像不一致，合并病毒感染,不适宜应用应用后2天体温不降或少于2度，考虑其他原因减量过程，发热出现，多考虑原因每个病人评价，7天左右决定是否应用第五十四页，共七十页。IVIG有糖皮质激素使用指征但同时存在禁忌证如有免疫功能缺陷者重症MP感染有肺外并发症者尤其是神经系统受累者可考虑优先使用IVIG

22、对单纯肺部受累患儿的治疗目前尚缺乏文献依据第五十五页，共七十页。抗凝治疗D-二聚体升高肺部病变有栓塞征象肝素抗凝治疗或其他第五十六页，共七十页。第五十七页，共七十页。第五十八页，共七十页。第五十九页，共七十页。抗感染早期应及时进行有效的抗MP治疗体外对MP有抑菌作用的抗生素包括大环内酯类、四环素类、氨基糖苷类及喹诺酮类等目前儿童MP肺炎的抗生素治疗仍以大环内酯类药物为主近年来新一代大环内酯类，尤其是阿奇霉素因具有抗菌谱更广、耐受性与依从性更好等特点，已成为临床MP感染的第一选择第三代对耐药菌有效的大环内酯类抗生素，如酮内酯类的泰利霉素、噻霉素第六十页，共七十页。抗感染MP耐药患儿的治疗虽然较为

23、困难，但多数患儿仅表现热程延长，即使不换药，发热也大多逐渐消退这可能与MP感染的自限性有关，同时大环内酯类有减轻机体免疫炎症反响的可能在目前无替代药物的情况下，大环内酯类仍然是MP感染的主要治疗药物，对难治性MP肺炎尤其应注意足量、足疗程的用药第六十一页，共七十页。控制混合感染严重MP感染引起气道纤毛柱状上皮损害、脱落，加之气道粘液腺高分泌，导致粘液-纤毛系统功能受损，使气道去除功能下降，气道分泌物成为细菌的良好培养基，因此患儿易合并感染。临床发现，混合感染的病原有肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯杆菌、腺病毒、流感病毒、EB病毒等。第六十二页，共七十页。诊治经过患儿发热咳嗽，胸片异常社区获

24、得性肺炎初始治疗失败特殊感染未覆盖非典型病原体早期应用激素和免疫调节剂合并症胸腔积液()肉芽肿形成继发感染？耐药支原体？难治性支原体肺炎!第六十三页，共七十页。未覆盖非典型病原体，将显著增加患者住院时间及死亡率时间(天)住院时间获得临床稳定用时间P 0.001P 0.01不覆盖非典型病原体将显著增加患者住院时间及获得临床稳定时间百分比(%)CAP相关死亡率总体死亡率P 0.01P = 0.05不覆盖非典型病原体将显著增加患者死亡率Arnold FW, et al, AJRCCM 2007; 175:1086-93覆盖 未覆盖 第六十四页，共七十页。与其他抗生素相比，大环内酯类抗生素能够减少支原体肺炎的治疗时间和严重程度，这一点在成人中已经得到证实对于儿童也有类似的报道使用大环内酯类抗生素能够显著改善呼吸道感染患儿的短期和长期疗效，研究中使用的药物是阿奇霉素阿奇霉素能够改善呼吸道感