实验技术mapk丝裂原活化蛋白激酶mitogen-MAPKs

1、丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activatedproteinkinases，MAPKs）是细胞内的一类丝氨酸苏氨酸蛋白激酶。研究证实，MAPKs 信号转导通路存在于大多数细胞内，在将细胞外刺激信号转导至细胞及其核内，并引起细胞生物学反应（如细胞增殖、分化、转化及凋亡等）的过程中具有的作用。研究表明，MAPKs 信号转导通路在细胞内具有生物进化的高度保守性，在原核细胞和高等哺乳类细胞内，目前均已发现存在着多条并行的 MAPKs 信号通路，不同的细胞外刺激可使用不同的 MAPKs 信号通路，通过其相控而介导不同的细胞生物学反应。本文重点近年来对并行 MAPKs 信号通路的生物学特点及其调控

2、的研究进展。1并行 MAPKs 信号通路的组成及其活化特点在哺乳类细胞目前已发现存在着下述三条并行的 MAPKs 信号通路1。11ERK（extracellularsignal-regulatedkinase）信号通路1986 年由 Sturgill 等人首先的 MAPK。最初其名称十分，曾根据底物蛋白称之为 MAP2K、ERK、MBPK、RSKK、ERTK 等。此后，由于发现其具有共同的结构和生化特征，而被命名为 MAPK。近年来，随着不同 MAPK成员的发现，又重新改称为 ERK。在哺乳类动物细胞中，与 ERK 相关的细胞内信号转导途径被认为是经典 MAPK 信号转导途径，目前对其激活过程

3、及生物学意义已有了较深入的认识。研究证实，受体酪氨酸激酶、G 蛋白偶联的受体和部分细胞因子受体均可激活 ERK 信号转导途径。如：生长因子与细胞膜上的特异受体结合，可使受体形成二聚体，二聚化的受体使其自身酪氨酸激酶被激活；受体上磷酸化的酪氨酸又与位于胞膜上的生长因子受体结合蛋白 2（Grb2）的 SH2 结构域相结合，而 Grb2 的SH3 结构域则同时与鸟苷酸交换因子 SOS（ofSevenless）结合，后者使小分子鸟苷酸结合蛋白 Ras 的 GDP 解离而结合 GTP，从而激活 Ras；激活的 Ras 进一步与丝苏氨酸蛋白激酶 Raf-1 的氨基端结合，通过未知机制激活 Raf-1；Ra

4、f-1 可磷酸化 MEK1MEK2（MAPkinaseERKkinase）上的二个调节性丝氨酸，从而激活 MEKs；MEKs 为双特异性激酶，可以使丝苏氨酸和酪氨酸发生磷酸化，最终高度选择性地激活 ERK1 和 ERK2（即 p44MAPK 和 p42MAPK）。ERKs 为脯氨酸导向的丝苏氨酸激酶，可以磷酸化与脯氨酸相邻的丝苏氨酸。在丝裂原刺激后，ERKs 接受上游的级联反应信号，可以转位进入细胞核。因此，ERKs 不仅可以磷酸化胞浆蛋白，而且可以磷酸化一些核内的转录因子如 c-fos、c-Jun、Elk-1、c-myc 和 ATF2等，从而参与细胞增殖与分化的调控。另外，ERK 还可以磷酸

5、化 ERKs通路的上游蛋白如 NGF 受体、SOS、Raf-1、MEK 等，进而对该通路进行自身的负反馈调节。还有研究发现，ERKs 可磷酸化胞浆内的细胞骨架成份，如微管相关蛋白 MAP-1、MAP-2 和 MAP-4，参与细胞形态的调节及细胞骨架的重分布。最近，国外学者又新克隆出 ERK5 及其上游激酶 MEK5，这条MAPKs 信号通路可被 H2O2 及高渗刺激活2，其底物为 c-Myc。通过分子生物学技术发现还有ERK3 KinaseERK3 及ERK4 两条通路存在，但目前对其激活信号、底物及生物学意义还不清楚。12JNKSAPK 通路c-Jun 氨基末端激酶（c-JunN-termi

6、nalkinase，JNK）又被称为应激活化蛋白激酶（stresivatedproteinkinase，SAPK），是哺乳类细胞中 MAPK 的另一亚类。目前，从成熟人脑细胞中已克隆了 10 个 JNK 异构体，它们分别由 JNK1、JNK2 和JNK3编码3，分子量 46000 的 JNK1 和分子量 55000的 JNK2 在各种组织细胞中广泛表达，而 JNK3 选择性在脑细胞中表达。JNKSAPK 信号通路可被应激刺激（如紫外线、热休克、高渗刺激及蛋白抑制剂等）、细胞因子（TNF，IL-1）、生长因子（EGF）及某些 G 蛋白偶联的受体激活。外界刺激可通过 Ras 依赖或非 Ras依赖的

7、两条途径激活JNK，小分子 G 蛋白Ras 超的成员之一 Rho可能也是 JNK 激活的上游信号4，Rho 蛋白 Rac 及 cdc42 的作用可能是与 p21 激活的丝苏氨酸激酶 PAK 结合，使其自身磷酸化而被激活，而活化的 PAK 进一步使 JNK 激活。已有研究证实，双特异性激酶 JNKKinase（JNKK）是 JNKSAPK 的上游激活物，包括MKK4（JNKK1）、MKK7（JNKK2），其中 MKK7JNKK2 可特异性地激活JNK5，而 MKK4 则可同时激活 JNK1 和 p38。JNKK 的上游激活物为 MEKK，MEKK1 在体外过表达时可激活 MEK，但 MEKK1在

8、体内高度选择性地磷酸化 MKK4，从而激活 JNK6。MEKK2 也可通过 MKK4 激活JNK 和 p38。JNKSAPK 接受上游信号被激活后，可以进一步使核内的转录因子c-Jun 氨基末端 63 及 73 位的丝氨酸残基磷酸化，进而激活 c-Jun 而增强其转录活性7。c-Jun 氨基末端的磷酸化还可以促进 c-Junc-Fos 异二聚体及 c-Jun 同二聚体的形成，这些转录因子可以结合到许多启动子区 AP-1 位点，增加特定的转录活性。此外，JNKSAPK 激活后还可以使转录因子 Elk-1和 ATF2 发生磷酸化，并使其转录活性增强。13p38MAPK 通路p38MAPK 是 19

9、93 年由 Brewster 等人在研究高渗环境对真菌的影响时发现的8。以后又发现它也存在于哺乳动物的细胞内，也是 MAPKs 的亚类之一，其性质与 JNK 相似，同属应激激活的蛋白激酶。目前已发现 p38MAPK 有 5 个异构体，分别为 p38（p38）、p381、p382、p38、p38。其分布具有组织特异性：p38、p381、p382 在各种组织细胞中广泛存在，p38仅在骨骼肌细胞中存在，而 p38主要存在于腺体组织。研究证实，p38MAPK 通路的激活剂与 JNK 通路相似。一些能够激活 JNK 的促炎因子（TNF、IL-1）、应激刺激（UV、H2O2、热休克、高渗与蛋白抑制剂）也可

10、激活 p38，此外，p38 还可被脂多糖及 G细菌细胞壁成分所激活。p38 信号通路也由三级激酶链组成，其上游激活物为 MKK3、MKK4 及 MKK6，与 MKK4 不同，MKK3、MKK6 仅特异性激活 p389。体外细胞转染实验表明，MEKK2。MEKK3 可通过激活 MKK4 同时激活 JNK 和 p38，而 MEKK3 通过激活 MKK3 特异性激活 p38。不同的 p38 异构体对同一刺激可有不同的反应，IL-1 对 p38 的激活明显强于 p38，TNF1-使 p38 活性达到的时间明显短于使 p38达到的时间10。不同的异构体对底物的作用也具有选择性，p38 2 对ATF2 的

11、磷酸化作用明显强于 p38，p38可以磷酸化 ATF2，但却不能激活 MAPKAP-K2 和MAPKAP-K311；不同的异构体与不同的上游激酶偶联，MKK6 可以激活 p38、p382、p38，而 MKK3 仅能激活 p38、p38。2并行的MAPKs 信号通路在细胞信号转导中的协调作用在真菌中，并行的 MAPKs 信号通路在细胞信号转导中并无相互作用，其每一条 MAPKs 通路都是相对独立的，通常不与其它通路发生交联。能够维持这种相对独立的机制是由于存在着支架蛋白（如STE5），它可将外界信号激活的细胞信号通路中的各个信号分子结合到一起，形成复合物，起到生理性隔室化的效应，从而防止这条通路

12、与其它通路发生交联12。对真菌说来，不同的 MAPKs 通路调节不同的生理过程；对于同样的刺激，几条并行的通路并不同时被激活；其中一条通路若出现突变，也不影响其它通路的信号传递。研究表明，哺乳类细胞也可通过多种机制维持其每一条 MAPKs信号通路信号转导的特异性。一条通路中的各信号分子可以直接形成复合物，如 MEK1 与Ras、Raf-113可形成复合物，每一信号分子的空间构象通常是其相互识别的基础，如 Raf-1、MEK 仅识别它们的天然底物 MEK 及ERK，而变性的 ERK 则不能被识别。晚近，Schaeffer和 Whitmarsh 等人在哺乳类细胞中也存在着类似于真菌的支架蛋白，如

13、MP1（MEKPartner1）可以特异性与 MEK1 和 ERK1 形成复合物并促进其活化14，而 JIP-1（JNKeractingprotein-1）可以特异性与 MKK7 和 JNK 形成复合物并促进其活化15。但是，在哺乳类细胞中并行的 MAPKs 信号通路对细胞信号转导具有更为复杂的协调作用。同一刺激，可同时激活几条 MAPKs 通路，如应激刺激可同时激活 ERK、JNK 和 p38MAPK 三条通路，而 EGF 可同时激活 JNK 及 ERK 二条通路，并行的 MAPKs 通路之间通过复杂的机制既可相互区别、又能相节。有研究证实，在成细胞中，激活 SAPK 的刺激可以诱导 MKP

14、-1的表达，但激活 ERK 的刺激并无此作用，由于 MKP-1 可使 ERK 去磷酸化活性降低，提示这二条通路之间具有相控，这一调节机制的存在可使细胞特异地对激活SAPK 通路的刺激发生反应16。此外还有学者，JNK 及 ERK均可磷酸化转录因子 Elk-1，促进 TCF（ternarycomplexfactor）的形成、增加 SRE（serumresponseelement）的转录活性，提示SRE 是这二条通路的汇合点，表明细胞可对不同的细胞外刺激信号进行整合，最终产生协调的生物学反应17。由此可见，在哺乳类动物细胞中，并行的 MAPKs 通路相互区别、相互联系，确保了细胞反应的精确性和准确

15、性。3MAPKs 的灭活研究体外培养的 PC12 细胞发现，ERK 被细胞外刺激激活后，其活性增高持续时间的长短决定着细胞对刺激的反应形式：ERK 的短暂激活可使细胞增殖，而 ERK 的持续激活可使细胞分化18。因此，MAPKs 的灭活与其被激活同样重要，而且也是受到严格调控的。MAPKs 调节位点的苏氨酸及酪氨酸残基被其双特异性激酶磷酸化激活，一组双特异性蛋白磷酸酶可使同样位点的苏氨酸及酪氨酸残基去磷酸化，从而灭活 MAPKs。目前已知的双特异性磷酸酶有：MKP-1（CL100）、MKP-2、hvH3、hvH5、PAC-1、MKP-3、Pst-1、Pst-2。在 COS 细胞或大鼠胚胎成细胞

16、中表达的MKP-1 不仅可阻断或 TPA 对 ERK 的激活，而且可以阻断激活的 Ras 及 Raf 对 ERK 的激活，在平滑肌细胞，MKP-1 的反义寡核苷酸可以延长 ERK 的激活，但对激活的 MEK1 无影响，COS 细胞及 T 淋巴细胞中，PAC-1的表达可阻断 EGF、TPA 及 T 细胞激活剂引起的 ERK 的激活。当MKP-1，MKP-2 及 PAC-1 分别在 COS 细胞、NIH3T3 细胞及 Hela 细胞中表达后，MKP-1 可灭活 JNK、ERK 及 p38，MKP-2 可灭活 ERK及JNK，PAC-1 可灭活 ERK 及 p38，当这些蛋白质过度表达时，其对底物的

17、选择性丧失19。MKP-1、PAC-1 均存在于细胞核中，为早期即刻反应，可以被生长因子及细胞应激所诱导。Pst-1、Pst-2 是CL100 样双特异性磷酸酶，在人皮肤成细胞中为组成型表达，不为应激所诱导，在胞浆中高度选择性灭活 ERK20MKP-3（hvH6）及M36 是新发现的 2 个双特异性磷酸酶，MKP-3 在胞浆中选择性灭活 ERK，而 M36 高度选择性灭活 JNK 及 p38。有时，MAPKs 的灭活并不依赖于双特异性磷酸酶。在 PC12 细胞，蛋白磷酸酶 2A（PP2A）是 ERK 灭活的限速酶，同时可下调 MEK 的活性21。由于 PP2A 主要位于胞浆中，因此，它主要灭活

18、胞浆中的 MAPKs。MAPKs 的灭活随其在细胞中的位置不同，由不同的磷酸酶灭活。PP2A、Pst-1、Pst-2 可迅速灭活胞浆中的 MAPKs，持续的 MAPKs 的激活，常伴有 MAPKs 转位到核，此时核中的 MAPKs 由位于细胞核中的双特异性磷酸酶 MKP-1、PAC-1 等灭活。此外，不同的 MAPKs为不同的双特异性磷酸酶选择性灭活。4MAPK 信号通路激活的生物学意义ERK 信号通路在生长因子介导的细胞增殖过程中发挥重要作用已经为人们所公认。因为显性失活（dominant-negative）Ras、Raf-1突变体可以抑制细胞增殖，而持续激活的 Raf-1 可介导细胞增殖；

19、同样，显性失活 MEK 突变体或持续激活的 MEK 分别抑制或促进NIH3T3 细胞的增殖；突变的 ERK 或其反义 cDNA 可抑制细胞增殖22。此外，ERK 通路也参予细胞分化。JNKSAPK 及 P38MAPK 多在应激条件下激活，二者激活后的生物学意义，尚未完全澄清，但研究表明，这两条通路的激活可能与细胞凋亡及应激时的多种病理生理过程有关。细胞凋亡在多细胞生物体的发育、稳态的维持及严重受损细胞的清除中发挥着重要的作用。多项研究表明，JNK 的激活与多种细胞的细胞凋亡调控有关。神经生长因子（NGF）可使 PC12 细胞发生分化，当 NGF 从培养基中被去除后，JNK 被激活，出现细胞凋亡

20、；当 PC12细胞被转染了 JNK 上游激酶 MEKK1 的显性失活突变体后，NGF 撤除诱导的细胞凋亡可被阻断23。Jurkat 细胞经射线处理后 JNK可被激活，出现细胞凋亡，而当细胞被转染了显性失活 JNK 突变体后，射线诱导的凋亡可以被阻断，同样，激活的 JNK 过度表达可诱导细胞凋亡24。以上研究均表明，JNK 的激活可诱导细胞发生凋亡。但是，有些细胞仅有 JNK 激活以引起细胞凋亡，IL-1 可强烈地激活 JNK，但在某些条件下也不引起凋亡，提示 JNK 激活作用可能具有细胞和刺激物的特异性。此外，JNK 激活方式的不同也可产生不同的生物学效应，射线照射 JurkatT 细胞后，J

21、NK 被持续激活，细胞发生凋亡；而 CD28单抗加 PMA 处理后，JNK 被迅速而短暂的激活，细胞并不出现凋亡，而是被活化和增殖25。在 PC12 细胞中，NGF 撤除诱导的凋亡不仅伴有 JNK 的激活、同时还伴有 ERK 活性的降低；ERK 的持续激活可以细胞凋亡的发生23。T 细胞的激活需要来自 TCR 及CD28的双重刺激，TCR 与配体结合后可激活 ERK，而 CD28 与配体结合后可激活 JNK，仅有 ERK 的激活，T 细胞将成为无反应性 T 细胞，只有 ERK 及 JNK 两条通路均被激活后，T 细胞才被激活，可发生增殖，产生 IL-226。CD40 为B 细胞表面的跨膜糖蛋白

22、，其交联在 B细胞的激活、增殖、分化过程中发挥着重要的作用，研究表明 CD40的交联选择性激活 JNK，而不是 ERK。因此，B 细胞 JNK 的激活可促进其增殖、分化27，由此可见，JNK 通路也可以为细胞增殖提供信号，JNK 及 ERK 两条信号通路信号的整合与协调决定着细胞的最终反应。除此之外，JNK 的激活还与病理条件下心肌细胞的代偿性肥大28、细胞表型转化29、肥大细胞脱颗粒、引起速发型反应有关。吡啶咪唑类衍生物（SB202190、SB203580）可特异性抑制 p38的激活，因此为研究 p38 在体内的作用提供了有力工具。p38 可通过激活一些转录因子和其它的蛋白酶而产生一定的生物

23、学效应。目前认为，p38MAPK 信号通路主要参与应激条件下细胞的免疫调节、炎症反应和细胞凋亡过程。如：特异性阻断 P38 MAPK 通路，可抑制脂多糖诱导的 IL-1 及 TNF 的产生30；SB203580 可以使 TNF 诱导的IL-6 表达减少，还可抑制 CD28 依赖性 T 细胞增殖和 IL-2 表达。还有学者，在 HIV的淋巴细胞中 p38 MAPK 活性增高，应用特异性抑制剂或 p38 MAPK 反义寡核苷酸可特异性抑制的复制31。在肾小球系膜细胞中，p38 MAPK 激活可能参与 IL-1 诱导的素和一氧化氮调控32。在 B 淋巴细胞和 PC12 细胞中，p38 MAPK 激活

24、参与细胞凋亡的调控，与 JNK 可能有协同作用33。研究还发现，谷氨酸与中枢神经系统的 NMDA 受体结合后可激活 p38 MAPK，导致脑颗粒细胞发生凋亡；高渗可激活肾髓质小管上皮MDCK 细胞的 p38 MAPK 通路，从而促进 betaine（维持细胞渗透压的一种溶质）载体的转录，使细胞能在高渗环境中生存并发挥其功能34。此外，p38 MAPK 还可磷酸化 MAPKAP-K2 和MAPKAPK3，这二者被 p38 MAPK 磷酸化后激活，继之可磷酸化HSP27，磷酸化的 HSP27 可以促进细胞应激时紊乱的肌动蛋白修复。因此，应激时 p38 MAPK 的激活可促进应激后损伤细胞的修复35

25、。由于 p38 MAPK 异构体存在和分布具有组织细胞特异性、其对底物的作用具有选择性、加之不同的异构体与不同的上游激酶偶联，因此，不同的 p38 MAPK 信号通路在不同细胞中介导不同的生物学效应。在 Jurkat 细胞和 Hela 细胞，p38的表达可减轻 Fas 抗体和紫外线引起的细胞凋亡，而 p38的表达则可加重相同刺激引起的细胞凋亡36。另外，p38 信号通路也可与其它 MAPKs 信号通路的信息整合，共同决定细胞的生物学效应。如单纯 JNK 激活可使心肌细胞发生肥大，如果 JNK 和 p38 两条通路同时激活，则可导致细胞病理反应28。在体外培养的 SH-SY5Y 细胞，高糖可同时

26、激活 JNK和 p38 两条 MAPKs 通路，诱导细胞凋亡；给予神经细胞保护因子后，JNK 活性降低，而p38 活性进一步增加，则可保护细胞免于凋亡37。综上所述，并行的 MAPKs 信号通路各有特点，在生物体可介导多种细胞生物学效应。但是，随细胞类型不同、被激活的 MAPKs 亚类的不同、刺激不同及激活持续时间的不同，通过不同 MAPKs亚类间信号的整与协调可产生不同的、甚至完全相反的生物学效应。因此，深入探讨并行的 MAPKs 信号通路相互协调、相控的机制，将为生理和病理状态下细胞性状、功能改变的调控机制提供新认识。参考文献1 Cano E，Mahadevan LCParallel si

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