FasFasL与肝癌相关性的研究进展

1、Fas/FasL与肝癌相关性的研究进展【关键词】Fas/Fasl蛋白;肝癌Fas是细胞外表重要的死亡受体,是细胞凋亡的信号分子。Fas与其配体FasL结合,活化并传导凋亡信号,从而诱导细胞的凋亡。肿瘤细胞通过抵抗Fas介导的凋亡以及还击免疫细胞使T细胞凋亡,使肿瘤细胞逃防止疫监控而存活。近年来,国内外学者对Fas/FasL系统与肝癌免疫逃逸机制的关系及其相应的对策进展了深化的研究和讨论,现将该领域的研究进展作一综述。1Fas/FasL系统Fas又称Ap-1或D95分子，它是广泛分布于多种细胞外表的一种跨膜糖蛋白，如活化的T、B淋巴细胞、单核细胞、成纤维细胞、内皮细胞、肝胆细胞、肾小球系膜细胞及

2、子宫内膜细胞等。Fas分子与肿瘤坏死因子(TNF)受体和神经生长因子(NGF)受体具有同源性，属于TNF和NGF受体超家族353。sFas称为可溶性Fas,游离存在于血液、细胞间液等细胞外液中，它是Fas基因在转录、翻译过程中丧失了一部分碱基造成的。sFas因缺乏跨膜蛋白，因此不能与FasL结合诱导细胞凋亡。但它可与Fas竞争结合FasL，导致免疫抑制，这也是肿瘤细胞逃防止疫系统的一个机制。FasL是Fas在人体内的天然配体,是属于TNF家族的型跨膜蛋白。FasL主要表达于激活的T细胞、NK细胞、部分肿瘤细胞以及一些免疫豁免区如眼前房、睾丸滋养细胞外表等。膜结合型FasL在金属酶裂解作用下成为

3、可溶性FasL(sFasL),其介导凋亡的才能比膜结合型减弱。2Fas/FasL介导凋亡的流程Fas与FasL系统是细胞凋亡中最主要的途径之一。Fas单抗诱导肿瘤细胞凋亡已被大量实验证实1，2。在Fas介导的细胞凋亡中,一组称为aspase的半胱氨酸蛋白酶家族起着关键性作用。研究发现FasL和Fas结合后,首先使Fas形成能传递信号的活性形式三聚体,并发现Fas在胞内含有一段长约6070个氨基酸序列的片段,称死亡构造(deathdain,DD)。与Fas发生反响的蛋白是Fas死亡构造域相关蛋白(FADD),此蛋白的末端也有一个DD,与Fas的DD同源。Fas与FADD能通过DD形成二聚体而互相

4、作用。FADD的N末端称为死亡效应构造域,该构造域负责将凋亡信号传递到一种凋亡蛋白酶aspase-8。该酶的激活将引起aspase家族的一系列酶联反响,其中aspase-3的激活最为关键。aspase-3的激活可以引起aspase-6,7等的活化,导致各自的多种死亡底物的降解。引起DAN降解和镜下可见的细胞及细胞核的凋亡形态学改变3:如导致DNA断裂,染色体凝聚,核小体的形成,线粒体通透性改变及胞浆的浓缩,从而完成了Fas介导的细胞凋亡过程。3Fas/FasL与肝癌3.1Fas与肝癌目前多数学者倾向于认为肝癌Fas表达降低或缺失。研究结果显示,肝癌及癌旁肝硬化均有Fas表达,肝癌Fas表达较癌

5、旁肝硬变组织显著降低。研究发现,肝癌细胞能下调Fas受体和上调FasL的表达4;与Fas阴性病例比拟,Fas阳性的肝癌患者肝内转移灶少,肿瘤细胞凋亡率高,患者存活时间长;肝癌患者血清中sFas明显增高。因此认为肝癌细胞可能通过Fas表达下调或缺失而对Fas/FasL介导的凋亡产生耐受性,癌细胞凋亡数目变少,使增殖细胞群占优势而获得生存,发生转移。Yan等5发现,多数肝癌细胞株仅表达胞浆Fas,对激活性Fas抗体介导的凋亡不敏感;而少数既表达胞浆Fas也表达胞膜Fas的肝癌细胞株对Fas抗体介导的凋亡敏感。提示胞膜Fas在细胞凋亡过程中起重要作用。某些肿瘤细胞对Fas介导凋亡的敏感性与细胞外表F

6、as的程度并不呈正相关。肿瘤细胞抵抗Fas介导凋亡的机制是多方面的,除了Fas表达下调或缺失外,还包括肿瘤细胞产生对自身胞浆内Fas蛋白表达决定域的截断;凋亡抑制基因的高表达,如bl-2家族、Fas相关的磷酸酶l(FAP1)、FADD样白细胞介素转化酶(FLIE)抑制蛋白(FLIP)以及许多凋亡抑制因子(IAP)家族成员的上调等等6,7。3.2FasL与肝癌研究说明,某些肿瘤细胞如人结肠癌、胃癌、胰腺癌等恶性肿瘤细胞外表均有FasL表达810。肿瘤特异抗原诱导TIL(tur-infiltrating-lyphytes，TIL)高表达Fas,使T细胞对凋亡敏感11。肿瘤细胞通过外表的FasL与激

7、活的T细胞外表的Fas结合,诱导T细胞发生凋亡,逃防止疫系统的监视。Hahne等12发现,把FasL阳性的小鼠黑色素瘤细胞注射到不表达Fas的1pr突变小鼠身上,1pr小鼠的肿瘤生长明显比表达Fas的小鼠慢。这说明1pr小鼠的T细胞因Fas缺失对瘤细胞表达的FasL不敏感,免于凋亡,从而能抑制肿瘤生长。Shin等13发现HBx抗原能诱导肝癌细胞表达FasL,高表达FasL的肝癌细胞与激活的T细胞共培养,可诱导T细胞凋亡,Fas中和抗体可抑制该过程,提示肝癌细胞可通过FasL介导T细胞凋亡,还击机体免疫系统,引起免疫抑制,逃防止疫监视。能抵抗Fas介导的凋亡是肝癌细胞通过FasL攻击机体免疫细胞

8、的前提。转贴于论文联盟.ll.肝癌细胞Fas表达下调或缺失,可免于FasL的攻击,肝癌细胞和激活的T细胞表达的FasL不能作用于癌细胞,转而作用于高表达Fas的T细胞,诱导其凋亡。肿瘤细胞表达的FasL因为能抑制免疫细胞功能,对肿瘤转移也有重要作用。Hu等14发现,接种高转移肝癌细胞株Ha-F的小鼠淋巴细胞增殖在第14天达峰值,随后逐渐下降;接种低转移肝癌细胞株Ha-P的小鼠淋巴细胞增殖在第7天达峰值,并维持高程度。检测肝癌细胞FasL表达,发现Ha2F组明显高开Ha-P组。提示肝癌细胞表达的FasL能抑制免疫细胞功能,帮助细胞逃避淋巴细胞的杀伤,使细胞伴有高转移潜能。Lee等15经过研究后提

9、出,肝癌细胞FasL表达是影响肝癌术后患者预后的一个独立因素,FasL阳性者存活时间明显短于阴性者。4利用Fas/FasL系统治疗肝癌的策略由于Fas/FasL系统在肝细胞上参与肝细胞凋亡的调控，在肝细胞功能稳态的调节中具有重要意义。因此，调节肝细胞Fas分子的表达及其信号传递就具有极其重要的意义，同时在肝癌发生开展的过程中，肝癌细胞能通过Fas/FasL系统使肿瘤细胞抵抗Fas介导的凋亡并还击免疫细胞使T细胞凋亡,这一重要的免疫逃逸机制的说明，为针对Fas/FasL为靶点制定肿瘤的免疫治疗策略提供了新的思路和理论根据，详细策略如下：增强肝癌细胞表达Fas抗原,恢复肿瘤细胞对Fas介导凋亡的敏

10、感性。封闭肝癌细胞外表FasL表达或阻断FasL的功能,恢复T细胞的免疫功能。保护T细胞,阻断Fas介导的杀伤作用。总之,针对Fas/FasL途径的免疫治疗策略关键是要改变肿瘤部分的免疫抑制,改变肿瘤微环境中通常的细胞死亡途径,使更多的肿瘤细胞凋亡,而尽量减少淋巴细胞的凋亡。随着研究的不断深化,对Fas/FasL系统在肝癌发病机制中作用的理解将会日趋透彻,针对Fas/FasL途径的治疗对策必将进一步深化和完善。【参考文献】1RskasT,LibbrehetlVanDanDaerB,etalFasandFaslligandstrng-expressininhuanHepatylessurrund

11、ingHepatellulararinaanerinduesuiideinpertiluuralellsJ.Pathl2000,191(2):150.2ShiaY,NakaK,NakashiaT,etal,Ativatinfaspase-8intransfringgrthfatr-beta-induedapptsisfhuanhepataellsJ.Hepatlgy,1999,30(5):1215.3lfBB,Shuler,EhererriF,etal.aspase-3isthepriaryativatrfeppttieDNAfragentatinviaDNAfragentatinfratr-

12、45/inhibitrfaspase-ativatedDNaseinativatinJBilhe,1999,274(29):20229.4李玉中,王朝晖,王乃玉.Fas/FasL系统在肝癌组织中表达的意义J.中国医药,2022,1(10):606.5YanH,FukudaK,Haraaki,etal.ExpressinfFasandan-ti-Fas-ediatedapptsisinhuanhepatellulararinaelllinesJ.JHepatl,1996,25(4):454.6YaH,SngE,henJ,etal.ExpressinfFAP21byhuanlnadenarina:

13、ipliatinfrresistaneagainstFas2edia2tedapptsisinanerJ.BrJaner,2022,91(9):1718.7KrklpuluP,GudpuluA,VutsinasG,etal.-FLIPexpressininbladderurthelialarinas:itsrleinresistanetFas-ediatedapptsisandlinipathlgirrelatinsJ.Urlgy,2022,63(6):1198.8李昭辉,王占民,赵志伦,等.Fas和FasL在胃癌组织中的表达J.中国现代普通外科进展,2022,7(5):292.9LeeTB,

14、inYD,LiS,etal.Fas(Ap21/D95)andFasligandinteratinbeteengastrianerellsandiuneellsJ.JGastrenterlHepatl,2002,17(1):32.10ElnerA,htaT,YahieA,etal.Huanpanreatianerellsexpressnn-funtinalFasreeptrsandunterattaklyphytesbyexpressingFasligand:aptentialehanisfriuneesapeJ.IntJnl,2001,18(1):33.11uppidiJR,SiegelR.L

15、igand-independentredistributinfFas(D95)intlipidraftsediateslntypiTelldeathJ.NatIunl,2022,5(2):182.12Hahne,RildiD,Shrter,etal.elanaellexpressinfFas(Ap21/D95)ligand:ipliatinsfrturiuneesapeJ.Siene,1996,274(5291):1363.13ShinE,ShinJS,ParkJH,etal.Expressinffasligandinhuanhepataelllines:rlefhepatitis-BvirusX(HBX)inindutinfFaslig