再生障碍性贫血诊断及鉴别诊断

1、再生障碍性贫血诊疗及判别诊疗第1页先天性骨髓造血功效衰竭Fanconi贫血先天性角化不全症Shwachman-Diamond综合征红细胞再生不良取得性 特发性再障（占70%以上） 继发性再障急性再障慢性再障慢性重型再障先天性取得性：取得单纯红细胞再生再障性贫血先天性纯红细胞再障性贫血 （DBA）Aase综合征先天性红细胞生成异常性贫血（CDA）骨髓再生不良性贫血第2页 骨髓再生不良性贫血是由各种原因引发骨髓多能、定向干细胞（种子）、微环境（土壤）损害或机体免疫功效改变（虫子），造成骨髓造血功效衰竭、全血细胞（或纯红细胞）降低一个综合征。 历史：19CHaufford提出AA，1959年伴随造血

2、干细胞发觉，才观察到AA患者造血干细胞降低；1971年提出造血微环境病变。20世纪80年代之前，主要凭骨髓细胞形态检测及除外其它疾病诊疗AA。 第3页特发性再生障碍性贫血（IAA）：是指一个取得性骨髓造血功效衰竭，以骨髓脂肪化，造血增生低下，和外周全血细胞降低，造成贫血、出血和严重感染为特征综合征。其实质是一个以T细胞免疫异常介导以骨髓造血组织为靶器官而引发造血组织免疫损伤本身免疫性疾病。我国发病率7.4/106,男女比约1.93:1.第4页一、病理生理： 1.骨髓造血功能低下或无效； 2.T细胞介导破坏或抑制造血细胞导致骨髓造血功能衰竭； 3.病毒感染与造血功能衰竭； 4.遗传学异常与IAA

3、易感 瑞粒缩短及瑞粒酶基因突变是再障发病机制其次。第5页二、临床表现：IAA临床以贫血、出血和感染三大症状为特征。主要临床症状严重程度主要取决血红蛋白、血小板和粒细胞下降程度，与再障类型也相关系。按我国再障分类有：1）急性再障（重型再障-I型，SAA-I）2）慢性再障（CAA 指非重型再障（NSAA）3）慢性重型再障（重型再障-II型，SAA-II）1）急性再障（重型再障-I型，SAA-I）:起病急，进展快，病情凶险。以贫血及感染为主要表现，伴有出血表现。 严重感染和颅内出血多为急性再障致死原因。2）慢性再障（CAA 指非重型再障（NSAA）：起病隐匿，进展迟缓，外周血象下降未到达重型再障程度

4、。贫血、出血及感染程度不及重型再障严重。3）慢性重型再障（重型再障-II型，SAA-II）：病情恶化，病情进展及外周血象下降程度到达重型再障标准，程度相同，但临床表现不如重型再障凶险。第6页三.、试验检验：有血常规、骨髓检验，肝功效和病毒检测，细胞免疫功效检测，PNH克隆细胞检测，细胞遗传学检测，铁代谢，抗碱血红蛋白，52Fe和59Fe。 （诊疗IAA既要有细胞形态学骨髓衰竭证据，又要有T细胞免疫功效亢进证据。）血象：呈全血细胞降低，红细胞和血红蛋白呈百分比降低，为正细胞正色素性贫血，少数可有大细胞，网织红绝对值降低。粒细胞降低，淋巴细胞升高或正常。血小板降低，出血时间延长。血涂片：见红细胞大

5、小不均，中性粒细胞中可存在中毒颗粒，血小板分布稀疏。骨髓：增生低下，脂肪组织显著增多，残留数量不一造血细胞。红细胞系造血降低甚至缺如，常见显著红细胞病态造血，巨核细胞和粒细胞均降低或缺如，但无病态造血。早期可见噬血现象，骨髓活检对骨髓增生情况，了解残余造血细胞形态和排除骨髓异常侵润极为主要。AA时骨髓呈“向心性”萎缩，髂骨先于胸骨脂肪化，与外周血象改变一致。肝功效和病毒检测：常规查肝功效，同时完善“甲乙丙”肝炎抗原抗体和EB病毒，CMV检测细胞免疫：IAA多有Tc1细胞和Th1细胞升高，可有Th2升高。PNH克隆细胞检测：测磷脂酰肌醇聚糖锚定蛋白（CD55和CD59）灵敏性高细胞遗传学检测：骨

6、髓增生极为低下可荧光原位杂交，IAA细胞遗传异常百分比高达11%。（常见8-三体、6-三体、5q-及7号和13号染色体异常）铁代谢：血清铁升高，转铁蛋白饱和度升高抗碱血红蛋白：急性期正常或轻减低，慢性期显著增高52Fe和59Fe:用其标识骨髓造血组织，可评定造血组织分布和骨髓受累程度。第7页 红细胞形态大致正常，白细胞仅见一个淋巴细胞。血小板极少（急性再障） 红细胞形态大致正常，可见淋巴细胞、中性粒细胞和血小板（慢性再障）血涂片第8页骨髓：第9页 四、诊疗： 当前我国诊疗多参考1987年第四届全国再障会议修订再障诊疗和分型标准以下： （一）诊疗标准：具备以下5项者可作出诊疗。 全血细胞降低，网

7、织红细胞绝对值降低。普通无脾大。骨髓最少一个部位增生减低或重度减低（如增生活跃，需有巨核细胞显著降低），骨髓小粒非造血细胞增多（有条件应作骨髓活检检验）。能除外引发全血细胞降低其它疾病，如骨髓增生异常综合征中难治性贫血、阵发性血红蛋白尿、急性造血功效停滞、骨髓纤维化、急性白血病及恶性组织细胞病。普通抗贫血和补血药品治疗无效。第10页（二）分型标准明确再障诊疗之后需依据病情进行分型，对选择治疗方案和判断预后极为主要。分型以下：1.急性再障诊疗标准：（1）临床表现：发病急，贫血呈进行性加剧；常伴有严重感染及内脏出血。（2）血象：除血红蛋白下降较快，需具备3项中之两项：a.网织红细胞1%，绝对值15

8、109/L;b.白细胞显著降低，中性粒细胞绝对值0.5109/L;c.血小板20 109/L(3):骨髓：多部位(包含胸骨)增生减低，三系造血细胞显著降低，非造血细胞相对增多；骨髓小粒中非造血细胞及脂肪细胞增多。2.慢性再障诊疗标准： （1）临床表现：发病相对迟缓，贫血、感染及出血均较轻。 （2）血象：血红蛋白下降速度较慢，网织红细胞、白细胞、中性粒细胞及血小板常较急性再障为高。 （3）骨髓： 3系或2系降低，最少1个部位增生不良，如增生良好，红系中常有晚幼红百分比增多，巨核细胞显著降低；骨髓小粒中非造血细胞及脂肪细胞增加。3.病程中如病情恶化，临床、血象及骨髓与急性AA相同，称重型AA-II

9、型（SAA-II）第11页 当前国外沿用（1976年）Camitta提出主要依据外周血象与骨髓造血盛衰程度判断AA严重程度： 外周血中性粒细胞0.5109/L,贫血及网织红细胞1%。具备上述3项中2项，并有骨髓增生重度减轻（低于正常25%）或增生减低（为正常25%-50%），其中非造血细胞70%，即可诊疗为重型AA；未到达上标准者为非重型AA。近年来，不少学者将中性粒细胞0.2109/L重型AA定为极重型AA（VSAA）；非重型又分为中间型及轻型。第12页 英国血液学委员会提出临床分型标准： （1）重型再障（SAA） 1）骨髓有核细胞分成25%，或25%-50%，其中残余造血细胞30%。 2）

10、血象符合以下任意两条： ANC0.5109/L;血小板20109/L；网织红细胞20109/L。 （2）极重型再障（VSAA）：同重型再障标准，其中ANC0.2109/L。 （3）非重型再障（MAA）：未达重型和极重型再障标准。 IAA诊疗要求：1）符合上述AA诊疗标准；2）细胞免疫功效异常；3）排除先天性遗传性AA，如Fanconi贫血；4）找寻可能病因，除外继发性AA。第13页继发性再生障碍性贫血 继发性再生障碍性贫血主要指除外一类T淋巴细胞功效亢进，经CTL直接杀伤或骨髓造血干细胞造成造血功效衰竭全血细胞降低综合征。 包含以下几类：1.细胞毒药品，化学药品等有机化合物及物理原因等所致骨髓

11、造血干细胞损伤，造成骨髓衰竭；2.病毒、细菌等微生物感染，经微生物直接或经免疫间接损伤造血，如EBV相关传染性单核细胞增多症合并再障；3.本身免疫性疾病（SLE、类风湿关节炎等）合并再障；4.免疫相关性血细胞降低或全血细胞降低（IRP）症。 IRP:是有一类由T淋巴细胞调控失衡造成B淋巴细胞数量/亚群/功效异常，产生抗骨髓干/祖细胞本身抗体，抑制或破坏造血功效，引发血细胞降低综合征。 第14页诊疗标准：1.拟诊标准：血象三系或两系、一系血细胞降低，但网织红细胞和（或）中性粒细胞百分比不低；骨髓红细胞系和（或）粒系百分比不低，或巨核细胞不少，易见红细胞系造血岛或噬血现象；除外其它原发和继发血细胞

12、降低症。符合以上条件者可拟诊IRP（三系血细胞降低）或IRH（一系或两系血细胞降低）。 2.确诊条件：符合拟诊条件，或测及骨髓造血细胞膜结合本身抗体后确诊（治疗前确诊），或未测及该类本身抗体，但经足量肾上腺皮质激素和（或）大剂量静脉丙种球蛋白治疗有效（脱离成份输血且一系、两系或三系血细胞有不一样程度恢复）后确诊（治疗后确诊）。第15页取得单纯红细胞再生再障性贫血（PRCA） 是指各种病因所致骨髓单纯红细胞生成障碍，粒系和巨核系增生正常或轻度受累贫血。临床表现：起病迟缓，贫血是最突出临床表现，于1-4周贫血逐步加重。继发性者有明确原发病或诱发原因，在诊疗前1个月，半数有呼吸道及消化道病毒感染史。

13、多数突发有苍白，无力，贫血显著加重，少数起病迟缓，于1-4周贫血逐步加重。分型：按血象及骨髓增生程度分三型：1纯红细胞再生障碍性贫血型：血象仅红细胞降低，骨髓增生活跃或显著活跃，红系增生低下或缺如，易见巨型原红细胞，网织红细胞0-0.005；2中间型：血象中有两种血细胞降低，偶有全血细胞降低。网织红0-0.002，骨髓增生活跃，呈纯红细胞再生障碍性贫血，易见巨型原红细胞。3.再生障碍型：骨髓增生低下或显著低下，不易见到巨型原始细胞，血象中全血细胞降低，网织红0-0.002.第16页诊疗：国内取得性PRCA诊疗标准1临床表现：(1)有贫血症状和体征，如心悸、气短、苍白等。(2)无出血、无发烧。(

14、3)无肝脾肿大。2试验室检验：(1)血常规：血红蛋白低于正常值(男性120gL，女性110 gL)；网织红细胞1，绝对值降低；白细胞计数及血小板计数均在正常范围内(少数患者可有轻度白细胞或血小板降低)；白细胞分类正常，红细胞及血小板形态正常。(2)血细胞比容较正常降低。(3)红细胞平均体积(MCV)、红细胞平均血红蛋白量(MCH)、红细胞平均血红蛋白浓度(MCHC)在正常范匍内。(4)骨髓象：骨髓红细胞系统各阶段显著低于正常值。幼稚红细胞应少于5，粒系及巨核系各阶段在正常范围内。红系严重降低时，粒系百分比相对增加，但各阶段百分比正常。个别患者巨核细胞能够增多，三系细胞无病态造血，罕有遗传学异常

15、，无髓外造血。(5)Ham试验及Coombs试验阴性，尿Rous试验阴性(频繁输血者Rous试验可阳性)，无PNH克隆。血清铁、总铁结协力及铁蛋白可增加。有些患者IgG增加。国外取得性PRCA诊疗标准：1.显著慢性正细胞正色素或大细胞正色素性贫血，伴网织红降低或缺如。 2.骨髓有核红细胞显著降低直至缺如。粒系、巨核细胞正常。3.周围血白细胞数和分类正常4.血小板数正常，无出血表现5.无髓外造血证据第17页先天性先天性纯红细胞再障性贫血（DBA）：诊疗：本病诊疗关键点：1）生后12个月内即发生大细胞（或正细胞）正色素性中重贫血，2）网织红细胞显著降低（0.01）3）骨髓增生活跃，伴选择性红系前体

16、细胞显著降低；4）血清促红细胞生成素水平增高；5）白细胞正常或稍降低6）血小板正常或稍增加7）除外继发性PRC A。 美国儿童医学中心提议诊疗： 诊疗指标：1岁；大细胞性贫血，其它两系无显著降低；网织红细胞缺乏；骨髓细胞增生正常，伴红系祖细胞降低或缺乏 支持指标：主要指标-经典DBA基因突变；阳性家族史。 次要指标-红细胞腺苷脱氨酶活性增高；先天畸形；HBF增高；无其它遗传性骨髓衰竭综合征证据第18页范可尼贫血( fanconi anemia) ：是一常染色体隐性遗传和（或）X-连锁隐性遗传性疾病。诊疗依据临床表现1、贫血普通表现 无肝脾和淋巴肿大，常见皮肤色素从容，或片状棕色斑，可有出血倾向

17、及感染。2、有先天畸形，如皮肤异常、骨骼畸形（拇指缺如或畸形，第一掌骨发育不全等）、泌尿生殖系统尤其是肾畸形或先天性心脏病等。体格矮小，小头畸形，智力低下，眼、耳先天异常等。3、家族中有一样患者，10%-30%父母为近亲结婚。试验室检验1、血象 贫血，多呈大细胞性，巨红细胞增多。也可先有血小板降低或白细胞减低，最终为全细胞降低。少数病例可为仅一系或两系降低。网织红细胞降低，中性粒细胞内可见中毒颗粒。2、骨髓象 骨髓象类似于取得性再障，增生减低，红系和粒系百分比下降，有时可见红细胞巨幼样变。巨核细胞显著降低，淋巴细胞、组织嗜碱性粒细胞及网状细胞等非造血细胞增多。3、细胞遗传学检验 可见染色体断裂

18、、缺失及染色单体呼唤、核内再复制、环形染色体畸变等染色体不稳定表现。DNA交联剂处理后染色体断裂检验是FA标准诊疗试验。4、HbF增高和红细胞抗原连续存在。细胞中过氧化氢酶或过氧化物歧化酶（SOD）水平下降。约半数患者出现氨基酸尿（多为脯氨酸尿），血清甲胎蛋白升高。5、骨髓造血祖细胞培养 CFU-E和CFU-C数量降低。6、FA基因检测第19页Shwachman-Diamond综合征Shwachman-Diamond综合征（SDS）为常染色体隐性遗传，88%-100%患者有SBDS基因突变，主要为胰腺外分泌功效不全和骨髓衰竭，易发展为MDS和AML。诊疗 对于SDS疑似患者，主要胰腺外分泌不足

19、和血液学异常诊疗标准以下，骨骼畸形、身材矮小和肝功效异常均为诊疗辅助条件。 1、胰腺外分泌不足（最少满足一项） （1）、定量胰腺刺激试验异常 （2）、血清胰蛋白酶原降低。 （3）、72小时大便脂肪增高和超声波证实胰腺脂肪组织过多。 2、血液系统异常（最少满足一项） （1）、慢性（最少间隔6周2次检验）一系或多系血细胞降低，并有骨髓细胞学证据。中性粒细胞0.5109/L，Hb降低2个标准差，血小板150109/L。第20页判别诊疗（其它全血细胞） 营养性巨幼细胞性贫血：全血细胞降低与再障相同，但营养性巨幼细胞性贫血病人有叶酸和或维生素B12缺乏病。 脾功效亢进：全血细胞降低与再障相同，但脾功效亢进有显著脾脏肿大，骨髓增生显著活跃，切脾治疗有效，所以判别不难。第21页阵发性睡眠性血红蛋白尿（PHN）：多数病例呈全血细胞降低与再障相同，但PHN是一个比较常见后天取得性红细胞膜异常引发慢性血管内溶血性疾病，常有酱油色尿，以早晨起床后第一次尿更显著，网织红细胞不是降低而是升高，尿含铁血黄素试验阳性，蔗糖水试验和酸溶血试验阳性，血细胞CD59阴性率超出10%等，不难鉴别。但临床上有再障病人可出现PHN表现，亦有PHN病人有再障表现，称再障-PHN综合征，应引发临床医生注意第22页骨髓增生异常综合征（MDS）：全血细胞降低和普通抗贫血治疗无效与再障相同，而在过去（1982