帕金森病治疗策略和进展

1、帕金森病治疗策略和进展河北医科大学第二医院神经内科台立稳第1页帕金森病(Parkinson,s disease,PD)介绍23神经变性疾病中发生频率最高一个疾病，病因 系锥体系外病变所致，黑质纹状体神经元可显著变性或降低，甚至完全消失患病率 约为100/10万；而在65岁以上人群中其患病率为200/10万；我国65岁以上老年人群患病率为2%。伴随老龄化社会到来，帕金森病患病率将深入增加。Factor 3症状 以运动降低和运动迟缓、静止性震颤、强直、姿势步态异常为特征第2页帕金森病临床分类原发性：帕金森病遗传性：继发性帕金森病：帕金森综合征症状性：帕金森叠加综合征 进行性核上性麻痹(PSP) 多

2、系统萎缩（MSA） 纹状体黑质变性（SND） Shy-Drager综合征（SDS） 橄榄桥脑小脑萎缩（OPCA） 皮层基底节变性（CBD） 弥散型路易小体病（LBD）第3页帕金森病临床特征 运动症状：4个 静止性震颤；肌强直；运动迟缓；姿势步态异常非运动症状：精神、自主神经、感觉障碍 精神：抑郁、焦虑、睡眠紊乱、认知、幻觉、冷淡 自主神经：血压偏低，多汗，流涎， 便秘，排尿障碍，性功效障碍 感觉障碍：麻木，疼痛，痉挛，不安腿综合征， 嗅觉障碍 第4页帕金森病(PD)主要有四大症状静止性震颤（6070%）(Tremor)、强直(Rigidity)、动作迟缓(Akinesia)姿势平衡障碍(Pos

3、tural reflex impairment)，简称为TRAP。第5页静止性震颤震颤(tremor)指促动肌-拮抗肌交替收缩或不规则同时收缩引发身体任何部位不自主节律性振荡运动。静止性震颤 第6页静止性震颤手指节律性震颤使手部不停地作出旋前旋后动作，即“搓丸样动作”。搓丸样动作 第7页静止性震颤特点：一侧远端开始；上肢或下肢，成“Z”或“N”静止时显著，担心时加重，随意动作时减轻，睡眠时消失；行走、兴奋或焦虑时易出现；天气改变易加重、感染时可减轻。第8页肌强直肌强直(rigidity)：指锥体外系病变所造成肌张力增高，表现为促动肌和拮抗肌张力均增高。铅管样强直：在关节被动运动时感到有类似弯曲

4、铅管感觉；齿轮样强直：伴有震颤者在被动屈伸患者肢体时可感到像齿轮转动，故称为“齿轮样强直”肌强直 第9页肌强直齿轮样强直：伴有震颤者在被动屈伸患者肢体时可感到在均匀增高阻力上有断续停顿，像齿轮转动，故称为“齿轮样强直”肩、腰、髋关节疼痛易误诊颈、腰椎病。第10页动作迟缓动作迟缓(akinesia)或运动降低是PD一个特殊运动障碍，随意动作降低，各种动作开启困难以及运动迟缓（如起床、翻身、转弯和行走困难）；轮替动作幅度小，速度迟缓，而且运动过程停顿也迟缓；同时完成两个动作或进行连贯动作困难，如不能一边回答下列问题一边写字，或平静时能够和人打招呼而活动时不能；第11页动作迟缓面部表情肌少动，呆板、

5、瞬目降低、双目瞪视（即“面具脸”或“扑克脸”）；精细动作拙笨，书写困难“写字过小征”；第12页姿势与平衡障碍姿势和平衡障碍(postural reflex impairment)可能是全部PD运动症状之中最不特异表现，不过对生活影响却最重。多见于晚期PD患者，且多与冻结现象同时发生，经常造成髋骨骨折。特殊姿势：屈曲体姿第13页姿势与平衡障碍步态障碍：走路时步态拖曳，起步困难，迈开步后就以极小步伐向前冲去，越走越快，不能及时停步或转弯，称为慌张步态。转弯时需采取连续小步使躯干和头部一起转弯。因有平衡障碍，患者在行走时易于向前倾跌。伴有躯干强直和少动姿势和平衡障碍患者常在试图坐下时，倒在椅子上。姿

6、势和平衡障碍第14页其它症状（非运动症状）自主神经功效障碍（大部分在运动症状之前）出现顽固性便秘，常见尿频和排尿不畅、尿失禁，50%患者存在性功效障碍，有些患者大量出汗、睡眠障碍等，直立性低血压。情绪障碍：有40%PD患者在病前或病程中会出现情绪障碍，其中以情绪低落即抑郁最为多见并伴有焦虑。第15页其它症状（非运动症状）痴呆：最近研究证实痴呆可能是PD四大主要临床症状以外又一常见症状。PD患者痴呆发生率为10%20%，个别文件报道高达55%左右。70岁以上PD患者合并痴呆发生率显著增高。其临床特点是：智能障碍、视觉空间障碍和记忆力障碍。晚发PD患者认知障碍发生率高，且并进展快，认知障碍程度重。

7、嗅觉与帕金森病1975年发觉PD患者嗅觉减退，双侧对称；荷兰 Berends报道:几乎全部帕金森病患者早期都有嗅觉减退出现,而且伴随病情发展,嗅觉障碍愈发严重.所以,他认为嗅觉损害在帕金森病早期诊疗中有主要意义.加拿大Smithones等比较了80例ET与96例PD患者嗅觉功效,结果显示:PD组嗅觉障碍远高于对照组,而ET组和对照组相近.第16页帕金森病临床诊疗标准运动降低：随意运动在始动时迟缓，疾病进展后，重复性动作运动速度及幅度均降低。 最少符合下述一项： A.肌肉强直 B.静止性震颤（46Hz） C.直立不稳（非原发性视觉，前庭功效，脑功效及本体感受功效障碍造成）第17页帕金森病支持性标

8、准确诊为帕金森病需要最少符合以下3项以上： 单侧起病 静止性震颤 疾病逐步进展 发病后多为连续性不对称性受累 对左旋多巴治疗反应非常好（70-100） 应用左旋多巴造成严重异动症 左旋多巴治疗效果连续5年以上（含5年） 临床病程以上（含）第18页帕金森病诊疗标准原发性帕金森病诊疗标准：最少要具备4个经典症状和体征（静止性震颤、少动、僵直和位置性反射障碍）中2个；除外不经典症状和体征，如锥体束征、失用性步态障碍、小脑征、意向性震颤、凝视麻痹、严重自主神经功效障碍、显著痴呆伴有轻度锥体外系症状；脑脊液中高香草酸降低，对确诊早期帕金森病和对特发性震颤、药品性帕金森综合征与帕金森病判别有帮助。 全国锥

9、体外系疾病讨论会（1984）第19页治疗标准1综合治疗 PD治疗应采取综合治疗，包含药品治疗、手术治疗、康复治疗、心理治疗等，其中药品治疗是首选且是主要治疗伎俩。当前应用治疗伎俩，不论药品或手术，只能改进症状，不能阻止病情发展，更无法治愈。所以，治疗不能仅顾及眼前，而不考虑未来。第20页2用药标准 应坚持“剂量滴定”、“细水长流、不求全效”用药标准；用药剂量应以“最小剂量到达满意效果”；治疗应遵照普通标准，也应强调个体化特点，不一样患者用药选择不但要考虑病情特点，而且要考虑患者年纪、就业情况、经济承受能力等原因。药品治疗目标是延缓疾病进展、控制症状，并尽可能延长症状控制年限，同时尽可能降低药品

10、副作用和并发症。第21页帕金森病治疗药品治疗多巴替换治疗：美多巴，息宁多巴胺受体激动剂MAO-B抑制剂：司来吉兰COMT抑制剂：托卡朋（答是美），恩托卡朋（柯丹）促多巴释放剂：金刚烷胺抗胆碱能药：安坦VitE, CoQ10,腺苷A2A受体拮抗剂外科治疗毁损术（苍白球或丘脑）脑深部刺激术（DBS）第22页PD运动并发症症状波动 剂末现象 开关现象 冻结现象异动症 峰剂量异动症 双相异动症 肌张力障碍第23页促使运动并发症发生原因使用大剂量LD长久使用LD发病年纪轻者（70岁发病者极少发生)第24页第25页第26页帕金森病药品治疗当前帕金森病首选治疗方法是药品治疗1左旋多巴是帕金森病治疗一个里程碑

11、。自左旋多巴应用后，PD患者寿命期望值增加了一倍（平均提升到平均）2除左旋多巴外，临床上治疗PD还选择儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂COMT抑制剂、单胺氧化酶B型抑制剂MAO-B抑制剂、多巴胺受体激动剂、谷氨酸拮抗剂等其它药品。左旋多巴类药品最多能够为患者提供5年连续稳定疗效 3这段时间之后，左旋多巴类药品疗效出现波动，疾病症状不能得到全方面控制3中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中国帕金森病治疗指南(第二版). Chin J Neurol, May . Vol. 42. N5Hoehn M, Yahr MD. Parkinsonism: onset, progression an

12、d mortality, Neurology. 1967 ; 17: 427-442Melamed E, Ziv I, Djaldetti R. Management of Motor Control Complications in Advanced Parkinsons Disease. Movement Disorders, ;22(Suppl. 17)S379-S384.第27页治疗帕金森病除多巴胺替换疗法外更深入疗法脑深部电刺激DBS是帕金森病长久治疗中不可缺治疗阶段4进展药品治疗僵直运动迟缓震颤运动波动异动生活质量下降姿势不稳/ 步态异常对左旋多巴无反应症状认知障碍痴呆严重行走和平

13、衡问题因为左旋多巴吸收出现耐受，半衰期缩短，纹状体对多巴胺摄取能力减弱，患者出现“开-关”现象，“剂末”现象和异动症状3当药品疗效减退时，脑深部电刺激（DBS）疗法成为帕金森病治疗又一座里程碑4依据美国神经病学会（ANN）报道，10%-20%患者适合接收手术治疗5早期左旋多巴多巴胺受体激动晚期DBS“治疗窗”5年 改变剂量和间隔 COMT抑制剂 其它 （金刚烷胺、泵输注治疗)第28页新纪元中国帕金森病DBS教授共识在中华神经科杂志和中华神经外科杂志上陆续发表第29页推荐患者选择Australian referral guidelines：DRT responsiveness and disea

14、se severityDisease duration and timing of surgeryAge中国DBS疗法教授共识：诊疗病程年纪药品使用情况病情严重程度合理手术预期共存疾病第30页患者选择中国教授共识中国DBS疗法教授共识：病程：5年以上确诊原发性PD患者，以震颤为主，经规范药品治疗震颤改进不理想，且震颤严重影响患者生活质量，如患者强烈要求今早手术以改进症状，经评定后可放宽至病程已满3年以上病情严重程度：合理手术预期关期 Hoehn-Yahr 2.54期运动前期1:（9、10运动神经背核）嗅觉；运动前期2:（延髓和桥脑被盖）睡眠、情感、头痛、运动降低；运动前期3:（致密度）色觉、体

15、温调整、认知、抑郁、疼痛；期4：四主症；期5：运动波动，频发疲劳；期6：精神症状错乱，视幻觉，痴呆第31页5年左旋多巴治疗分水岭3. Melamed E, Ziv I, Djaldetti R. Management of Motor Control Complications in Advanced Parkinsons Disease. Movement Disorders. ;22(Suppl. 17)S379-S384.8. Williams A, Gill S, Varma T, et al. Deep brain stimulation plus best medical ther

16、apy versus best medical therapy alone for advanced Parkinsons disease (PD SURG trial): a randomized, open-label trial. Lancet Neuro. ;9:581-91.术后一年，83%患者“关”期时间仅占每日清醒状态时间25%以下8。经过5年左旋多巴治疗，帕金森患者开始出现“开-关”期现象3第32页DBS能够显著延长患者“开”期时间接收DBS手术6个月后：无异动可运动时间增加4.4个小时运动不能时间降低4.2个小时而仅用药品治疗患者相关数据并未发生改变99. Deuschl G

17、, Schade-Brittinger C, Krack P, et al. A randomised trial of deep brain stimulation for Parkinsons disease. N Engl J Med. ;355:896908. 第33页DBS适当治疗时机尽早为了取得最正确治疗效果，病人需要在适当时间转诊，勉励将适当患者尽早转诊，完成评定16,17。治疗窗经最正确药品治疗后，疗效下降或出现棘手运动波动或异动症，影响患者生活质量 “开”期伴随异动（或其它非运动症状）或“关”期出现震颤，僵直或运动迟缓、运动不能或 不可预知“开-关”期运动波动或 药品难治性震

18、颤或 药品不能耐受16. Lang AE, Houeto JL, Krack P, et al. Deep brain stimulation: preoperative issues. Mov Disord . ;21(Suppl. 14):S17196.17. Schpbach WM, Maltte D, et al. Neurosurgery at an earlier stage of Parkinson disease: a randomized, controlled trial. Neurology. Jan 23;68(4):267-71. Epub Dec 6.第34页DBS

19、禁忌症Australian referral guidelines：Significant cognitive impairmentSignificant, refractory psychiatric co-morbiditySignificant medical co-morbidity中国DBS疗法教授共识：有显著认知功效障碍，且此认知障碍足以影响患者日常生活能力（如社交、工作和药品服用等）显著严重（难治性）抑郁、焦虑、精神分裂症等精神类疾病显著医学共存疾病影响手术或生存期第35页术前评定Australian referral guidelines：Medication reviewMe

20、dical co-morbiditiesMRI scanMotor assessmentCognitive testsPsychiatric tests中国DBS疗法教授共识：MRI运动评定认知测试精神测试第36页术前用药指导18因为术中要观察DBS即刻疗效，术前停药或减量服用抗帕金森病药品是必要。通常术前3天停用多巴胺受体激动剂，术前12小时停用左旋多巴类药品，以使患者术中处于相对“关”期状态（要确保患者术中能配合）。18. Rezai AR, Kopell BH, Gross RE, et al. Deep brain stimulation for Parkinsons disease:

21、 Surgical issues. Mov Disord ;21(Suppl. 14):S197218.第37页脑深部电刺激（DBS）疗法脑内放置一或两根电极，经过电极发射电脉冲刺激控制运动区域，比如苍白球内侧部（GPi）和丘脑底核（STN）发射电脉冲能够抑制和调整活动异常神经信号，从而控制并消除帕金森病主要症状7。 7. Kopell BH, Rezai AI, Chang JW, et al. Anatomy and physiology of the basal ganglia: Implications for deep brain stimulation for Parkinsons

22、 disease. Mov Disord. ;21(Suppl. 14):S23846. 第38页一项独立研究中显示，DBS对于帕金森病主要症状改进能够维持五年以上101 Year (n = 43)3 Years (n = 42)5 Years (n = 42)Percent Improvement in “Off” Medication UPDRS Motor Scores Compared with Pre-DBS Therapy Baseline6100806040200RigidityTremorAkinesiap 0.001 5 years after surgery versus

23、baseline73%75%63%74%83%52%71%75%49%10. Krack R, Batir A, Van Blercom N, et al. Five-Year Follow-up of Bilateral Stimulation of the Subthalamic Nucleus in Advanced Parkinsons Disease. N Engl J Med. ;349:1925-34. 第39页DBS对于异动改进83%双侧Gpi DBS对异动改进效果显著，总体TWSTRS（Toronto Western Spasmodic Torticollis Rating

24、Scale）评分改进83%1111. M. Skogsei, J. Ramm-Pettersen, et al. Good long-term efficacy of pallidal stimulation in cervical dystonia:a prospective, observer-blinded study. European Journal of Neurology . , 19: 610615第40页STN-DBS对生活质量改进6个月时，DBS治疗患者有25%左右改进（主要表现在日常生活活动能力、活动能力、精神健康情况、病灶和身体不适方面），而药品治疗组生活生活质量无改变

25、9。9. Deuschl G, Schade-Brittinger C, Krack P, et al. A randomised trial of deep brain stimulation for Parkinsons disease. N Engl J Med. ;355:896908. 第41页DBS安全、微创有效治疗伎俩截止至年7月，全球近86,000名患者受益于DBS疗法；中国大陆有近5,300名患者受益于DBS疗较轻并发症（皮肤感染、电极移位）以及由刺激参数不妥或药品剂量不适当造成并发症（构音障碍、体重增加、抑郁、），这些并发症短暂且可调整14 。14. Deuschl G, Herzog J, Kleiner-Fisman G, et al. Deep brain stimulation:postoperative issues. Mov Disord ;21(Suppl. 14):S21937.第42页DBS惯用靶点丘脑腹中间核(Vim)苍白球内侧部(Gpi)丘脑底核(STN)震颤Tremor僵直Rigidity运动迟缓Bradykinesia步态冻结Frozen Gait