心脏能量代谢与治疗

1、心脏能量代谢及治疗第1页正常心脏能量代谢第2页心脏耗氧最多器官心脏天天向全身输送68吨血液！心脏搏动：平均10万次/天每搏输出量：60-80ml心脏全天消耗约43kg ATP每秒消耗1mmol ATP（0.507g）能量贮备：仅20mmol Pi（ATP 和PCr中高能磷酸键）90%无机磷酸盐(Pi)由磷酸肌酸（PCr）提供90%无机磷酸盐来自心肌细胞线粒体线粒体占心肌细胞体积30%猛烈运动时，心脏动用90%氧化能力第3页心脏供氧调整心肌提升从单位血液中摄取氧潜力较小因为冠脉血流经心脏后， 65%70%氧已被心肌摄取心肌供氧调整主要经过冠脉血管舒张，即增加冠脉血流量路径心肌代谢产物引发：腺苷、

2、H+、CO2、乳酸、缓激肽、前列腺素E等非低氧直接作用神经和激素调整作用：短暂、弱慢性供血不足时，由增加能量供给改为增加能量利用第4页心肌能量代谢心肌收缩与舒张是一个主动耗能过程ATP是心肌唯一可利用能量形式Ca2+转运和肌丝滑动都需要ATP能量代谢ATP生成储存（磷酸肌酸）利用第5页ATP起源60%-90% 脂肪酸10%-40% 碳水化合物(葡萄糖、乳酸、酮体）正常心肌ATP起源第6页心脏供能方式葡萄糖Glu游离脂肪酸FFA乳酸 lactate丙酮酸 pyruvate酮体 ketone bodies在正常情况下心肌供氧以有氧氧化为主第7页心肌代谢特点正常供氧状态心脏代谢第8页缺血心脏能量代谢

3、第9页临床治疗启示ACS心肌缺血， 紧急开通血管是当务之急。但临床上往往发觉进行了PCI或CABG，开通或重建了血运，心功效也不能马上恢复，有时心电图恢复要延迟到数周以后.以上情况说明心肌血供（氧供）和能量生成之间还有一系列复杂代谢过程，缺血所致损伤需要一定时间进行修复.第10页临床治疗启示在心肌缺血治疗中除了降低O2耗，增加O2供（恢复血运）之外，能否对其能量代谢进行干预，纠正缺血时异常代谢，以求能更有效地利用O2资源，促进能量生成改进心肌功效？开源节流提升O2利用率 心肌能量代谢药第11页心肌代谢特点正常供氧状态心脏代谢第12页心肌代谢特点心肌缺血缺氧状态能量代谢改变糖代谢：有氧氧化受限

4、糖酵解为在无氧状态下有效代谢方式，同时乳酸生成，能够使心肌细胞受损脂代谢：脂肪酸氧化 脂酰辅酶A经过脱氢，加水，再脱氢，硫解成为乙酰辅酶A 缺氧时受限，造成游离脂肪酸堆积 第13页心脏能量代谢路径改变5-10%20-50%50-75%5-10%2-5%80-90%正常情况低氧情况第14页无氧酵解增强动员游离脂肪酸脂肪酸氧化速度增加显著降低葡萄糖氧化糖酵解与葡萄糖有氧氧化失耦联酸中毒，胞内Ca 2+ 超载心肌耗能增加，心肌损伤心肌收缩力心肌缺血时：第15页心肌缺血与缺氧引发心脏改变结构改变：心脏重塑功效异常：心肌顿抑、心肌冬眠心血管事件发生时，现有不可逆部分心肌发生坏死；同时还有存活心肌，包含顿

5、抑心肌、冬眠心肌与正常心肌怎样提升存活心肌能力问题值得我们关注第16页心力衰竭时心肌缺血缺氧主要原因 冠状动脉狭窄造成心肌供血不足 心肌肥厚造成氧及其它代谢底物弥散距离增大 心肌细胞线粒体密度相对降低 室壁张力增大，心肌耗氧增加 心肌微血管功效障碍第17页心力衰竭时心肌能量代谢改变 心肌细胞能量产生障碍：衰竭心肌中ATP浓度较正常下降约25%-30% 心肌细胞能量利用障碍：心力衰竭时，磷酸化作用减弱，衰竭心肌组织中ATP酶活性降低约20一30。 这使得心肌收缩和舒张能力下降。 主要原因： 心脏底物利用改变 线粒体氧化机能障碍 第18页心肌能量代谢治疗心肌能量代谢治疗是指药品在不改变心率、血压和

6、冠状动脉血流前提下，经过改进心肌细胞能量代谢过程，使心肌细胞取得更多能量物质，来满足保留细胞完整性，实现其生理功效需要一个治疗方法心肌能量代谢治疗不是经过增加供能和降低耗能实现，而是利用有限氧气、底物资源来产生更多能源物质，消除代谢产物不良影响所以，代谢治疗是对原有治疗补充和完善，不是替换原有治疗第19页心肌能量代谢治疗改进心肌代谢药品机制：主要以刺激糖代谢和/或抑制脂肪酸代谢为主，脂肪酸氧化为心脏提供6070能量与蛋白质和糖相比，氧化1克脂肪需要更多氧，假如以每消耗1升氧产生热量计算，脂肪产热4.69卡，蛋白质产热4.60卡，糖产热505卡。所以，从能量产生来讲，糖比脂肪更加好，因为他付出代

7、价少第20页惯用心肌能量代谢药品曲美他嗪左卡尼丁磷酸肌酸1,6二磷酸果糖（FDP）第21页曲美他嗪 (Trimetazine)新型3-KAT(3-酮烷酰辅酶A硫解酶)抑制剂经过抑制线粒体3-KAT,可抑制脂肪酸氧化，刺激葡萄糖有氧氧化，提升心肌细胞能量产生可显著改进缺血性心脏病心肌存活情况能增加心肌能量代谢，改进LVEF和NYHA功效分级已被ESC/ACC/AHA指南收录为指南推荐第一个代谢药品第22页曲美他嗪：作用机制部分抑制耗氧多FFA氧化, 促进葡萄糖氧化利用有限氧产生更多ATP, 增加心脏收缩功效降低缺血再灌注时细胞内离子改变降低酸中毒，降低钙离子过载增加细胞膜磷脂合成Ref:El B

8、anani, Bernard M, Baetz D, et al. Cardiovasc Res. ;47:637-639.优化线粒体能量代谢保护心肌细胞第23页 抑制脂肪酸氧化，刺激心肌葡萄糖氧化 与传统抗心肌缺血治疗药品不一样，不经过血流动力学机制 作用于线粒体水平，直接细胞保护作用 降低细胞酸中毒，降低细胞内钙超负荷， 降低自由基损害 是传统抗缺血治疗主要补充，可联合应用曲美他嗪（Trimetazidine，万爽力）第24页左卡尼汀（卡尼汀，肉碱，肉毒碱）19俄国科学家在肌肉提取物中发觉，只有左旋物含有生物活性，是脂肪酸代谢必须辅助因子左卡尼汀首要功效是促进脂类代谢，长链脂肪酸不能直接透

9、过线粒体内膜，需要卡尼汀参加第25页 又称左旋肉毒碱 脂肪酸代谢必需辅助因子 含有氨基酸结构 是小分子物质：分子量为 162道尔顿 血浆去除半衰期：1小时左卡尼汀：成份和结构CH3CH3 CH3 NOH O O+第26页脂酰卡尼汀乙酰卡尼汀乙酰辅酶A左卡尼汀脂酰辅酶A脂酰卡尼汀乙酰卡尼汀线粒体内膜线粒体外膜细胞液CT：肉碱-直线肉碱转移酶CAT：肉碱乙酰转移酶第27页心肌卡尼汀缺乏脂肪酸代谢障碍能量产生障碍游离脂肪酸堆积脂肪酸氧化ATP生成心脏收缩功效受损长链脂酰 CoA堆积脂酰卡尼汀/卡尼汀比值 细胞膜稳定性下降 心衰时心肌能量代谢改变第28页左卡尼汀对心血管系统作用生化作用加速心肌脂肪酸-

10、氧化 降低血液和组织游离脂肪酸浓度降低酰基卡尼汀/游离卡尼汀比值降低有毒脂肪酸酯聚集增加糖氧化第29页左卡尼汀对心血管系统作用 临床作用防治心肌缺血，提升运动耐力缩小心肌梗死面积，减轻心室重构抗心律失常，降低室颤发生率改进心脏功效第30页磷酸肌酸（PCr）：一个内源性物质PCr是哺乳动物体内主要高能磷酸化合物，存在于心肌及骨骼肌中PCr1卡/molATP7300卡/molADP3800 卡/molPCr是心脏内可被快速动用能源贮备在心肌细胞内ATP浓度是靠PCr消耗来维持当心肌缺血时，早期少许ATP降低发生在大量PCr降低之前，即先消耗PCr来维持ATP浓度第31页磷酸肌酸钠：分子结构高能N

11、- P键，水解释放12,000卡/mol能量羧基以负离子形式存在氨基以正离子形式存在化学名：N-亚氨基（膦氨基）甲基- N-甲基甘氨酸二钠盐四水合物携带NP高能磷酸键，能直接生成ATP 第32页在线粒体膜发生磷酸肌酸穿梭；在细胞膜为钠/钾/钙离子通道提供能量；在肌浆网为Ca2+通道提供能量；在肌原纤维为肌动蛋白肌球蛋白丝滑动提供能量，含有保护纤维抵抗心肌缺血性损伤作用。磷酸肌酸：能量快速释放和利用第33页磷酸肌酸：直接供能磷酸肌酸钠ATP磷酸肌酸（Lohmann正向反应）线粒体膜磷酸肌酸细胞质ADP肌酸肌酸线粒体（Lohmann逆向反应）ATPADP CK CK有氧氧化葡萄糖丙酮酸无氧酵解乳酸

12、 H+细胞膜主要机制：Lohmann反应第34页磷酸肌酸钠分子与膜磷脂之间存在电荷反应。在这一反应中,PCr含有阳性和阴性双重极性两性离子, 分别和膜磷脂上相反电荷起作用。磷酸肌酸钠分子经过电荷反应粘附于膜磷脂降低磷脂流动性而稳定细胞膜稳定膜电位，降低了细胞内酶漏出及心律失常发生一、稳定膜电位磷酸肌酸：膜保护作用第35页磷脂酶 溶血磷脂 PCr经过支持Ca2+泵功效和抑制无氧酵解，能够降低Ca2+及H+在胞浆内分布，从而能够抑制膜磷脂降解成溶血磷脂而维持膜完整性（-）心肌缺血缺氧Ca2+积蓄 无氧酵解供能 氧供给不足 H+增加膜磷脂酶（-）（+）（+）膜磷脂降解 二、抑制膜磷脂降解磷酸肌酸：膜

13、保护作用磷酸肌酸第36页经过两性离子作用粘附于膜磷脂，稳定了细胞膜，降低细胞过氧化损害。经过抑制5-核苷酸酶,抑制腺苷酸不可逆降解,从而降低了氧自由基生成。 磷酸肌酸：抵抗膜磷脂过氧化损害第37页磷酸肌酸钠含有三重作用机制心肌细胞保护剂直接供能保护细胞膜缓解细胞能量代谢障碍保持心肌细胞结构完整保护心肌细胞抑制自由基生成降低细胞过氧化损伤第38页1,6二磷酸果糖（FDP）糖代谢中间产物糖代谢主要催化剂经过酶变构效应，直接激活细胞膜上6-磷酸果糖激酶和丙酮酸激酶促进糖酵解、糖利用促进ATP生成提升功效效率进入病损细胞内部，绕过耗能磷酸化步骤，直接进入糖酵解过程，免去体内产生FDP时消耗ATP降低心

14、肌细胞能源消耗，有益于细胞在损伤状态下细胞能量代谢和葡萄糖利用第39页第40页1,6二磷酸果糖（FDP）FDP可抑制氧自由基及组织胺等有害物质释放从而减轻自由基对组织直接损害FDP有利于增加红细胞韧性及其在毛细血管中变形能力，并抑制红细胞聚集FDP可增加红细胞内2,3二磷酸甘油(DPG)含量，有利于红细胞向周围组织释放氧，提升红细胞携氧能力，改进缺血缺氧时微循环第41页1,6二磷酸果糖（FDP）增强心肌泵血功效，恢复心肌活力，增强心肌收缩，改进心功效恢复受损心肌活力，从而有效增强心肌收缩力增加心搏量，提升平均动脉压差有利于缺血缺氧心肌更加好维持血流动力学，改进心功效第42页1,6二磷酸果糖：药理作用抑制氧自由基及组织胺等有害物质释放减轻自由基对组织直接损害增加红细胞内2,3二磷酸甘油(DPG)含量提升红细胞携氧能力，改进缺血缺氧时微循环有利于红细胞向周围组织释放氧抗心律失常作用使心肌细胞释放ATP增加，