MA-IDEG-06-低血糖基础胰岛素持续研发的驱动力

1、低血糖基础胰岛素连续研发驱动力第1页低血糖症状与感知低血糖危害及影响德谷胰岛素降低低血糖风险优势内容第2页严重低血糖与严重认知功效障碍相关需他人帮助低血糖事件*ADA指南对低血糖定义含有主要临床意义低血糖血糖水平3.0 mmol/L怀疑低血糖(或常规血糖检测) 患者是否能自行处理?血糖监测是否*及时给予碳水化合物、胰高糖素、或采取其它纠正办法. ADA, 美国糖尿病学会; Diabetes Care. Jan;41(Suppl 1):S55-S64International Hypoglycaemia Study Group. Diabetes Care. ;40(1):155-157. 低血

2、糖警戒值血糖水平3.9 mmol/L第3页 EASD Camillo Golgi Prize:重复发作性低血糖-远期并发症 Brian M Frier教授英国爱丁堡大学皇后医学研究所荣誉教授。国际低血糖研究小组（International Hypoglycaemia Study Group）组员。主要研究低血糖尤其是糖尿病相关低血糖病理生理学。第4页低血糖生理应答血糖阈值抑制内源性胰岛素分泌负反馈调整激素释放：胰高糖素肾上腺素症状发作：自主性神经神经性低血糖认知功效障碍：无法执行复杂任务血糖浓度（mmol/l）低血糖“警戒值” 3.9mmol/L含有临床意义低血糖3.0mmol/L严重神经性低

3、血糖：意识含糊抽搐昏迷1.5mmol/LHypoglycaemia in Clinical Diabetes. 3rd ed.Frier,Heller&McCrimmon(Eds),pp114-44.3.8mmol/l3.2-2.8mmol/l3.0-2.8mmol/l第5页低血糖激活自主神经系统并造成神经性低血糖症状神经性低血糖症状精神混乱嗜睡说话困难行为古怪中枢神经系统非特异性症状头痛恶心低血糖下丘脑自主神经中枢副交感神经交感神经肾上腺髓质肾上腺素肌肉肌肉震颤心脏汗腺心跳加速多汗Hypoglycaemia in Clinical Diabetes. Frier,Heller&McCrimm

4、on(Eds)）第6页低血糖症状含有年纪特征McAulay V, et al. Diabet Med. Sep; 18(9): 690-705.儿童（青春期前）成年人老年人自主神经症状自主神经症状自主神经症状神经性低血糖症状神经性低血糖症状神经性低血糖症状行为改变非特异性神经性改变视力障碍功效失调平衡受损虚弱易怒含有攻击性第7页低血糖症状随病程延长改变患者（%）糖尿病病程（年）出汗和/或震颤1神经性低血糖/自主神经症状2神经低血糖症状/自主神经症状百分比糖尿病病程（年）1. Pramming et al. Diabetic Med 1991；8:217-22；2. Olsen et al. D

5、iabet Med ;31:1210-7症状伴随时间改变自主神经症状减弱神经性低血糖症状连续且显著数据：中位数和95%CI第8页低血糖症状受很多原因影响症状年纪生理心理知识水平环境药品和酒精睡眠姿势第9页“低血糖危害可能在没有任何预警情况下出现”Joslin et al, Journal of Metabolic Research, 1922Maddock, Trimble, JAMA, 1928; 91: 616-21.Maddock和Trimble报道，以前发生过低血糖患者更常发生无症状低血糖。第10页低血糖感知受损（Impaired Awareness Hypoglycaemia, IA

6、H）感知到急性低血糖开始发作能力下降临床评定应以清醒状态主观体验为特征可能包含症状强度和数量降低，症状改变，和/或不能解释症状既往曾称作“无感知性低血糖”（hypoglycaemia unawareness)Hypoglycaemia in Clinical Diabetes. 3rd ed, Frier, Heller, McCrimmon, ; pp114-44.第11页先前低血糖降低机体对后续低血糖反应，造成重复发作性低血糖Cryer. Diabetes. ; 54(12), 3592-601.T1DM和病程较长T2DM(完全缺失细胞)重复发作严重低血糖反向调整缺失肾上腺素分泌降低胰高糖

7、素分泌降低锻炼睡眠胰岛素治疗严格血糖控制低血糖感知受损胰岛素 缺乏第12页重复发作低血糖，造成低血糖感知受损T1DM和病程较长T2DM(完全缺失细胞)重复发作严重低血糖中枢自主调整障碍反向调整缺失肾上腺素分泌降低胰高糖素分泌降低锻炼睡眠胰岛素治疗严格血糖控制低血糖感知受损低血糖症状反应下降胰岛素 缺乏Cryer. Diabetes. ; 54(12), 3592-601.第13页低血糖感知受损管理策略低血糖感知受损是能够逆转1或改进2应防止过于严格血糖控制3采取保护性饮食策略加餐经常监测血糖或实时动态血糖监测进行教育1.Cranston, et al. Lancet. 1994; 344: 2

8、83-7; 2.Little, et al. Diabetes Care. ; 37: 2114-22; 3 .Liu, et al. Clin Invest Med. 1996; 19: 71-82. 第14页低血糖感知受损管理策略使用胰岛素类似物1高风险人群中严重低血糖发生频率更低极少出现夜间低血糖完整胰岛细胞移植技术2, 3低血糖症状感知能力恢复消除严重低血糖发作可能性1.Pedersen Bjergaard, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. ; 2: 553-61. 2.Leitao, et al. Diabetes Care. ; 31: 211

9、3-5. 3.Barton, et al. Diabetes Care. ; 35: 1436-45.第15页低血糖症状与感知低血糖危害及影响德谷胰岛素降低低血糖风险优势内容第16页低血糖发生率高于预期，影响血糖管理结果起源于HAT研究HAT, 低血糖评定工具; T1DM, 1型糖尿病; T2DM, 2型糖尿病Khunti K, et al. Diabetes Obes Metab. ;18(9):907-15.Khunti et al. Poster presented at the 10th International Diabetes Federation-Western Pacific

10、 Region Congress, 2124 November , SingaporeHAT 研究非干预性、全球性、6个月回顾性研究和1个月前瞻性研究n=27,585 (T1DM: 8022; T2DM: 19,563)T2DM, 回顾 (n=19,563)T2DM, 前瞻 (n=18,518)严重低血糖研究证实T2DM患者前瞻性严重低血糖发生率高于回顾性严重低血糖发生率第17页Cryer PE, et al. Diabetes Care. ; 26(6): 1902-12. “一次严重医源性低血糖可能会抵消一生维持血糖在正常范围所带来益处”Philp ECryer 教授 ADA前主席第18页

11、低血糖短期危害急性症状情绪改变认知损害工作表现驾驶水平扰乱日常活动死亡：急性事件脑昏迷，癫痫认知紊乱心理影响肌肉骨骼跌倒，意外事故骨折驾驶事故心血管心肌缺血心律失常心力衰竭Hypoglycaemia in Clinical Diabetes. 3rd ed. Frier, Heller&McCrimmon(Eds), pp114-44.短期第19页低血糖长久危害急性症状情绪改变认知损害工作表现驾驶水平扰乱日常活动死亡率：急性事件短期降低生活质量； 降低依从性就业；驾驶许可认知功效减退慢性综合征：低血糖感知受损长久Hypoglycaemia in Clinical Diabetes. 3rd e

12、d. Frier, Heller&McCrimmon(Eds), pp114-44.第20页对低血糖担忧是主动治疗糖尿病主要障碍1. Leiter LA, et al. Can J Diabetes. ;29:18692; 2. Peyrot M, et al. Diabet Med ;29(5):6829 (GAPP : 一项关于患者和医生胰岛素治疗理念全球互联网调查)假如没有对低血糖担心，我会更主动地治疗我患者2因低血糖事件降低胰岛素剂量患者百分比1T1DM (n=202)T2DM (n=133)内科/全科/家庭医师(n=650)糖尿病/内分泌教授(n=600) 非严重事件 严重事件医生百

13、分比(%)第21页严重低血糖意味着巨大经济负担包含救护车服务、医务人员及住院护理费用1一次严重低血糖事件(如患者直接住院)总费用预计为7317美元2基于8655名糖尿病患者，发生244次需要医护人员帮助事件严重低血糖事件通常需要收住院且进行院内治疗1救护车 急诊 住院1. Leese GP, et al. Diabetes Care. ;26(4):1176-80; 2. Curkendall SM, et al. JCOM. ;18(10):45562 第22页低血糖症状与感知低血糖危害及影响德谷胰岛素降低低血糖风险优势内容第23页德谷胰岛素药理学特点GIR, 葡萄糖输注率; T1DM, 1

14、型糖尿病; T2DM, 2型糖尿病Heise et al. Expert Opin Drug Metab Toxicol ;11:1193201;Heise et al. Diabetes Obes Metab ;14:94450; Heise et al. J Diabetes. Jan;8(1):132-8Heise et al. Diabetes Obes Metab ;14:859-64，德谷胰岛素甘精胰岛素0.4 U/kg0.6 U/kg0.8 U/kg0.4 U/kg0.6 U/kg0.8 U/kg半衰期 (小时)25.927.023.611.512.911.9平均半衰期25.41

15、2.1GIR曲线下面积(时间段,（小时)AUCGIR日间血糖变异性(变异系数%)稳态下全天各时间段，德谷胰岛素血糖变异性是甘精胰岛素1/4德谷胰岛素注射23天后抵达临床稳态德谷胰岛素半衰期是甘精胰岛素2倍德谷胰岛素甘精胰岛素54016至首次注射天数与第6天相比，血清德谷胰岛素浓度(%)0T2DM01234与第4天相比，血清德谷胰岛素浓度(%)1200至首次注射天数T1DM120320.8 U/kg0.6 U/kg0.4 U/kg德谷胰岛素到达稳态时作用曲线平坦稳定第24页德谷胰岛素3期临床研究项目概览Phase 3aPhase 3bBBBasalbolus, n=1006ONCE LONGBa

16、sal start, n=1030BB T1 LONGBasalbolus, n=629FLEX T1Basalbolus, n=493EARLYBasal start, n=458LOW VOLUMEU200 basal start, n=460ONCE ASIABasal start, n=435FLEXBOT, n=687BB T1Basalbolus, n=456vs. 地特胰岛素vs. DPP-4 抑制剂和T1DMvs. IGlar T2DMSWITCH 1Basal switch, n=501Exercise studyn=40YOUNG 1Basalbolus, n=350ONC

17、E SIMPLE USEBasal start, n=222Simple vs. step-wiseFlexibility and simple titration in Japan, n=458SWITCH 2Basal switch, n=721HIGH DOSEIDeg U200 vs. IGlar , n=145VICTOZA ADD-ONBOT, n=413COMPAREBOT, n=373IDeg U100 vs. U200DEVOTECardiovascular outcomes studyADD-ON TO GLP-1BOT, n=346 德谷胰岛素 + 利拉鲁肽对照组T1DM

18、T2DMvs. 德谷胰岛素*ONCEBasal start, n=833*简易剂量调整 vs. 逐层剂量调整方案或 U100 vs. U200 制剂BOT, 基础胰岛素联合口服药治疗; IDeg 德谷胰岛素 IGlar 甘精胰岛素第25页预先设计3a期研究荟萃分析德谷胰岛素 vs. 甘精胰岛素第26页背景荟萃分析计划是预先设计好在数据揭盲前，FDA审批了统计分析方案审批包含:分析纳入哪些研究，怎样分析数据低血糖定义：总体确证低血糖事件包含血糖3.1 mmol/L 或需要他人帮助严重事件夜间确证低血糖事件指发生在 00:0105:59 am期间确实证低血糖事件Ratner et al. Diab

19、etes Obes Metab ;15:17584Meta-analysis第27页全部研究都是治疗达标设计，非劣定义是HbA1c 差异小于0.4%, 研究周期都是26或52周1型糖尿病2型糖尿病BB (3582)BasalBolusMet TZD, n=992(IDeg 744; IGlar 248)ONCE LONG (3579)Basal StartMet DPP-4i, n=1030(IDeg 773; IGlar 257)BB T1 LONG (3583)BasalBolusn=629 (IDeg 472; IGlar 157)FLEX T1 (3770)Flexible Basal

20、 Therapyn=329 (IDeg 165; IGlar 164)LOW VOLUME (3672)U200 Basal StartMet DPP-4i, n=457(IDeg 228; IGlar 229)ONCE Asia (3586)Basal StartMet SU/ -gluc, n=435(IDeg 289; IGlar 146)FLEX (3668)BOTMet SU/DPP-4i, n=458(IDeg 228; IGlar 230)vs IGlar T2DMvs IGlar T1DM3668 和3770研究中固定灵活方案组没有被纳入分析中N, 患者数; IDeg, 德谷胰

21、岛素; IGlar, 甘精胰岛素; -gluc, 糖苷酶抑制剂; BB, 基础-餐时方案;BOT, 基础-OAD方案; DPP-4i, DPP-4抑制剂; Met, 二甲双胍; SU, 磺脲类纳入荟萃分析德谷胰岛素3a期临床研究Ratner et al. Diabetes Obes Metab ;15:17584第28页低血糖荟萃分析: 总体确证低血糖全部T1DM和T2DM患者，德谷胰岛素风险显著低于甘精胰岛素有利于德谷胰岛素有利于甘精胰岛素1.10 0.96;1.26Not significant0.91 0.83;0.99Significant*0.83 0.70;0.98Signific

22、ant*0.83 0.74;0.94Significant*T2DMLOW VOLUMEBBFLEX T2DM ONCE ASIAONCE LONGPooled T2DMFLEX T1DMBB T1D LONGT1DMPooled T1DMPooled T1DM & T2DM52262626525226Pooled insulin-nave T2DM周insulin-nave, 起始胰岛素治疗，调整了研究、糖尿病类型、筛查期抗糖尿病药品、性别、地域和年纪。* 统计显著性基于95%置信区间 Ratner et al. Diabetes Obes Metab ;15:17584第29页低血糖荟萃分

23、析: 夜间确证低血糖全部T1DM和T2DM患者，德谷胰岛素风险显著低于甘精胰岛素0.83 0.69;1.00Not significant0.74 0.65;0.85Significant*0.64 0.48;0.86Significant*0.68 0.57;0.82Significant*T2DMLOW VOLUMEBBFLEX T2DM ONCE ASIAONCE LONGPooled T2DMFLEX T1DBB T1D LONGT1DMPooled T1DMPooled T1DM & T2DM262626525226Pooled insulin-nave T2DM52周有利于德谷胰岛

24、素有利于甘精胰岛素调整了研究、糖尿病类型、筛查期抗糖尿病药品、性别、地域和年纪。* 统计显著性基于95%置信区间 Ratner et al. Diabetes Obes Metab ;15:17584第30页3a期研究低血糖荟萃分析:维持期德谷胰岛素低血糖风险降低优势愈加显著维持期 16周以后低血糖风险德谷胰岛素vs. 甘精胰岛素总体确证低血糖全部治疗期Pooled insulin-nave-17%*-28%*Pooled T2DM-17%*-25%*Pooled T1DM+10%+2%Pooled T2DM/T1DM-9%*-16%*夜间确证低血糖Pooled insulin-nave-36

25、%*-49%*Pooled T2DM -32%*-38%*Pooled T1DM -17%-25%*Pooled T2DM/T1DM -26%*-32%*统计显著性基于95%置信区间 Ratner et al. Diabetes Obes Metab ;15:17584FDA 提议跨越研究时间限制来分析低血糖事件比如，分析剂量稳定时低血糖发生率，或当患者血糖达标后低血糖发生率从单个研究中发觉，治疗16周以后患者胰岛素剂量和血糖值趋于稳定维持期定义为16周以后，独立于研究期限第31页3a期研究低血糖荟萃分析：加入长达2年延长久结果，德谷胰岛素低血糖少优势愈加显著调整了试验、糖尿病类型、筛查期抗糖

26、尿病治疗、性别、地域和年纪，灵活给药组没有纳入分析。* 风险显著更低 Philis-Tsimikas et al. Diabetes ;65(Suppl. 1):A108维持期全部治疗期Pooled insulin-nave T2DMPooled T2DMPooled T1DMPooled insulin-nave T2DMPooled T2DM0.68 0.58; 0.81*预计风险比 95% CI0.61 0.48; 0.78*0.82 0.71; 0.94*0.85 0.76; 0.94*1.08 0.94; 1.23总体确证低血糖 夜间确证低血糖 德谷胰岛素更优0.80 0.67; 0

27、.96*Pooled T1DM0.65 0.53; 0.80*0.54 0.40; 0.72*0.76 0.64; 0.90*0.80 0.71; 0.91*1.01 0.87; 1.180.73 0.60; 0.90*甘精胰岛素更优 第32页BEGIN: ONCE中国亚组德谷胰岛素中国注册研究入组标准2型糖尿病 6 个月未使用过胰岛素，之前采取二甲双胍OADs治疗3个月HbA1c 7.010.0%BMI 40 kg/m2年纪 18岁 德谷胰岛素 OD + 二甲双胍 (n=373)甘精胰岛素 OD + 二甲双胍 (n=187)未使用过胰岛素2型糖尿病患者(n=560)026 周开放研究停用除二

28、甲双胍以外全部口服药Yiming Mu, et al. Chin J Intern Med, ;56 (9): 660-666 第33页总体确证低血糖德谷胰岛素组风险降低了31%Time (weeks)德谷胰岛素组风险降低31% (NS)德谷胰岛素 OD甘精胰岛素 OD 时间（周）Yiming Mu, et al. Chin J Intern Med, ;56 (9): 660-666 第34页夜间确证低血糖德谷胰岛素组风险显著降低了57%Time (weeks)德谷胰岛素组风险降低57% p0.05德谷胰岛素 OD 甘精胰岛素 OD 时间（周）Yiming Mu, et al. Chin J

29、 Intern Med, ;56 (9): 660-666 第35页Yiming Mu, et al. Chin J Intern Med, ;56 (9): 660-666 HbA1C达标(7.0%) 德谷胰岛素组血糖达标，且无确证低血糖百分比更高HbA1c7.0%且无确证低血糖德谷胰岛素 OD甘精胰岛素 OD 第36页HbA1C达标(6.5%) 德谷胰岛素组血糖达标，且无确证低血糖百分比更高Yiming Mu, et al. Chin J Intern Med, ;56 (9): 660-666 HbA1c 6.5%HbA1c 6.5% and without hypoglycaemia

30、in thelast 12 weeksHbA1c 6.5%且 无确证低血糖患者百分比（%）德谷胰岛素 OD甘精胰岛素 OD 第37页BEGIN 研究SWITCH 研究SWITCH 研究 设计原理SWITCH研究针对BEGIN项目进行调整，尤其是针对低血糖方面开放标签，非盲法研究双盲研究纳入确证无症状非严重低血糖事件主要终点：严重或血糖确证症状性低血糖排除了严重低血糖风险高危人群 纳入含有1项低血糖危险原因高危人群未采集甘精胰岛素注射时间在整个研究期患者随机早上或者晚上注射甘精胰岛素转换剂量依听说明书进行调整，而德谷胰岛素剂量保持不变两组在研究开始时采取一样剂量调整方法Ratner RE, et

31、 al. Diabetes Obes Metab. ;15(2):175-84.第38页低血糖定义和分类SMBG, 自我血糖检测*需要其它人帮助给予碳水化合物、胰高糖素或采取其它对应行动，使得血糖恢复正常后神经症状恢复。No患者能够自行处理?YesSMBG 检测怀疑低血糖或常规血糖检测BEGIN 3a: 确证性低血糖 (严重低血糖或血糖确证低血糖)严重低血糖 (ADA *)SWITCH: 总体症状性低血糖（严重低血糖或血糖确证症状性低血糖）无症状性低血糖3.1 mmol/L没有症状症状性低血糖3.1 mmol/L+ 症状事件发生在00:01 05:59 (包含两侧界值)夜间低血糖12:0000

32、:0012:0018:0006:00第39页低血糖高危糖尿病患者：SWITCH 1/2研究：剂量维持期 216周剂量维持期116周剂量调整期116周剂量调整期216周治疗期 1治疗期 2德谷胰岛素 OD *甘精胰岛素 OD *德谷胰岛素 OD *甘精胰岛素 OD*SWITCH 1：501 例T1DM患者SWITCH 2：721 例 T2DM患者研究特点：RCT双盲交叉治疗达标设计* SWITCH1研究中，德谷胰岛素或甘精胰岛素均联合门冬胰岛素治疗；SWITCH2研究中，受试者继续使用入组前口服降糖药主要终点: 在剂量维持期，严重低血糖或血糖确证症状性低血糖事件（总体症状性低血糖事件）发生数量L

33、ane W, et al. JAMA. Jul 4;318(1):33-44. Wysham C, et al. JAMA. Jul 4;318(1):45-56. 第40页SWITCH 1研究证实：在T1DM患者中德谷胰岛素低血糖风险显著低于甘精胰岛素总体症状性低血糖夜间症状性低血糖严重低血糖0.75 0.68; 0.830.94 0.91; 0.980.74 0.61; 0.910.89 0.85; 0.940.64 0.56; 0.730.65 0.48; 0.89SWITCH 11.02 0.88; 1.191.10 0.96; 1.260.75 0.60; 0.940.83 0.69

34、; 1.001.12 0.68; 1.863a期荟萃分析 T1DM总体症状性低血糖夜间症状性低血糖严重低血糖剂量维持期全部治疗期率比95% CI甘精胰岛素更优德谷胰岛素更优Lane W, et al. JAMA. Jul 4;318(1):33-44. 第41页SWITCH 2研究确认了既往研究结论：在T2DM患者中德谷胰岛素低血糖风险显著低于甘精胰岛素总体症状性低血糖夜间症状性低血糖严重低血糖0.75 0.68; 0.83率比 95% CI0.77 0.70; 0.850.49 0.26; 0.940.70 0.61; 0.800.58 0.46; 0.740.54 0.21; 1.42SW

35、ITCH 20.75 0.66; 0.870.83 0.74; 0.940.62 0.49; 0.780.68 0.57; 0.820.81 0.42; 1.563a期荟萃分析 T2DM总体症状性低血糖夜间症状性低血糖严重低血糖剂量维持期全部治疗期甘精胰岛素更优德谷胰岛素更优Wysham C, et al. JAMA. Jul 4;318(1):45-56. 第42页入组标准T1DM或胰岛素治疗T2DM成人患者数据搜集前，转换为德谷胰岛素( OADs 餐时胰岛素) 6 个月转换为德谷胰岛素前，接收其它基础胰岛素( OADs 餐时胰岛素)治疗 6 个月起始德谷胰岛素前数据最少包含：年纪、糖尿病类型、病程、HbA1c、胰岛素治疗方案和时间、在研究中心随访1 年 、最终12个月eGFR值德谷胰岛素真实世界证据：欧洲EU-TREAT研究 回顾性病历分析项目在德国、丹麦、 瑞士、奥地利、意大利、希腊开展。eGFR, 预计肾小球滤过率612 个月德谷胰岛素 ( OADs餐时胰岛素) (最少 6 个月)T1DM 或 T2DM患者 n=2550 612 个月基础胰岛素 ( OADs餐时胰岛素)(最少 6 个月)起始德谷胰岛素 回顾性数据提取+6 个月+12 个月基线：转换前3个月-12 个月-6 个月提取医学病历 77th ADA poster