高催乳素血症讲解

1、高催乳素血症Hyperprolactinemia苏州大学从属第一医院妇产科沈宗姬第1页催乳素（prolactin，PRL）是由垂体前叶细胞合成和分泌一个由198个氨基酸组成多肽激素(synthesized by lactotroph of pituitary gland, is a polypeptide hormone of 198 amino acid ) 。其基因在人类第6号染色体上(gene located on chromosome 6).第2页催乳素分子结构( Molecular Structure )1.“小”(small) PRL：分子量为2，单节型激素,有高亲和性和高生物活性

2、(high activity)；2.“大”(big) PRL：分子量为50000，为二节或三节型结构，在血液循环中它可转化“小”PRL；3.“大大”(big,big) PRL：分子量更大，为100000,属低亲和性； 4.异形(different) PRL：分子量为25000，比“小”PRL免疫反应差，不过大量存在于血浆中。第3页催乳素神经內分泌调整机制 Neuroendocrine Control of PRL（一）催乳素抑制因子（ PRL inhibiting factor PIF）多巴胺( Dopamine) r-氨基丁酸（GABA）（二） 催乳素释放因子（PRL releasing f

3、actor PRF）促甲状腺素释放激素（ thyrotropin releasing hormone TRH） 影响血管肠多肽（ vaso-active intestinal polypeptide VIP） 血管担心素（angiotensin ） 其它 ：5-羟色胺(5-HT) ，內源性阿片类 ，组胺 ，神经肽（三肽）与P物质 第4页PIF多巴胺（Dopamine）分泌多巴胺神经元位于弓状核内，其轴突终未于中央突起部外层垂体前叶催乳细胞上发觉有多巴胺受体试验动物给予多巴胺类似物可显示PRL释放被抑制现象。门脉系统中多巴胺水平下降20，血浆中PRL含量即上升20倍。第5页PIF -氨基丁酸（-

4、amino-butyric acid，GABA）非多巴胺类PRL抑制素，也可从下丘脑组织中提取出来。垂体前叶泌乳细胞上有GABA受体。高水平GABA可抑制PRL分泌，其有效量比多巴胺大10倍。其合成需要中央突起部位谷氨酸盐脱羧酶（L-gluta-matedecarboxylase）参加，故GABA在门脉循环无 。第6页PRL与下丘脑-垂体-性腺轴关系 （ Relationship with HPOA )GnRH 刺激垂体促性腺细胞产生一个旁分泌因子；维持PRL贮备池 ；使下丘脑多巴胺分泌降低 。(GnRHDopa)FSH，雌激素刺激 与增加卵巢颗粒细胞膜上与PRL结合受体。( FSH,E2 r

5、eceptors of PRL)雌激素 直接作用于垂体催乳素细胞 ，抑制下丘脑多巴胺神经元活动 。( E2 Dopa )PRL 能诱导雌激素受体产生，雌激素与PRL相互协同增加了类固醇合成。(PRL receptors of E2)第7页PRL与下丘脑-垂体-甲状腺轴关系( Relationship with HPTA)下丘脑 TRH 多巴胺TRH 垂体PRL垂体TSH乳房(breast)甲状腺 (thyroid gland)多巴胺与TRH之间存在着相互拮抗作用。甲状腺素经过刺激下丘脑多巴胺释放，和作用在垂体部位，间接地和直接地抑制PRL释放。 第8页泌乳素正常生理改变(physiologic

6、al change)新生儿期第1周PRL值较高，约100ng/ml，4周以后逐步下降，312个月10ng/ml，女孩发育后PRL略上升在月经周期中PRL值有昼夜波动绝经期1年内10.095.68ngml以上3.505.86ng/ml第9页妊娠期泌乳素改变(change at gestation)妊娠期至孕8周血中PRL值仍为20ng/ml，随孕期增加，PRL逐步上升，至足月妊娠达120ng/ml分娩后无哺乳妇女产后2周PRL下降哺乳者经常吸吮刺激PRL下降较迟缓第10页高催乳素血症定义 (Definition)各种原因所致外周血中催乳素水平异常升高，普通认为高于30ng/ml或880-1000

7、mIU/L时应视为高催乳素血症（hyperprolactinemia）。 过高催乳素，直接作用于乳腺细胞受体，刺激乳汁生成及分泌。同时，过多催乳素经反馈作用于下丘脑对应受体，经一系列介质作用，抑制垂体促性腺激素分泌而引发不排卵及闭经。闭经伴溢乳称“闭经溢乳综合征”(amenorrhea-galactorrhea syndrome)。第11页高催乳素血症原因 (Etiology)（一）生理性(physiologic)：1。睡眠 (sleeping)2饮食 (eating)3运动与精神应激时 (sports and stress)4性交时，刺激乳头，胸部刺激及大手术麻醉后(sucking, ope

8、ration et al)。 第12页（二）药品性(drugs)1。多巴胺受体阻断剂 (anti-dopa receptors)2。儿茶酚胺耗竭剂 (antidepressants)3。雌激素及避孕药 (estrogen and contraception)4。鸦片类药品 (opiates)5。抗胃酸药 (H2 receptor blockers)第13页（三）病理性 (pathologic)1下丘脑(organic hypothalamic/stalk disorder)：下丘脑及邻近部位肿瘤压迫第三脑室 ，下丘脑炎症或破坏性病变，头部外伤引发垂体柄断裂 。2.垂体(organic pitu

9、itary disorder)：垂体瘤 ，GH瘤 ，空泡蝶鞍症 。3外周(outer)：原发性甲状腺功效低下 ，肾功效不全 ，异位PRL分泌 ，多囊卵巢综合征(PCOS) 。4特发性高催乳素血症 (idiopathic) 第14页高催乳素血症对下丘脑垂体卵巢轴功效影响(Affect on HPOA)高催乳素血症对卵巢作用(to ovary)： 作用于卵巢局部PRL受体，减弱或阻断卵巢对促性腺激素反应，抑制卵泡发育与成熟，不能形成排卵前雌激素高峰及LH峰，并抑制FSH诱导雌激素生成、LH诱导孕酮生成。第15页高催乳素血症中枢作用(to hypothalamus and pituitary)： 经

10、过短路反馈影响下丘脑多巴胺神经元分泌率，激活-内啡肽神经元活性，从而抑制促性腺激素(GnRH)合成与释放，使促性腺激素水平降低，脉冲分泌将减弱，雌激素正反馈作用消失，引发无排卵第16页临床症状 (Clinical Features)1. 激素分泌过分症状(endocrine syndrome)： 催乳素分泌过分：1)月经紊乱及不育(menstrual disfunction)， 2）低雌激素状态(hypogonadism) ，3）异常泌乳(galactorrea) ，4）多毛(hirsutism) 。2）生长激素(GH)分泌过分 ：巨人症或肢端肥大症(acromegaly)。ACTH分泌过分可

11、引发皮质醇增多症。TSH分泌过分可引发甲亢(hyperthyroidism)。第17页2. 肿瘤压迫症状(Tumor-mass effects)： 1)激素分泌减低(hypopituitarism) ：如GH分泌减低引发低血糖(hypoglycemia) ，Gn分泌减低引发闭经(amenorrhea)，压迫垂体后叶引发抗利尿素分泌减低可引发尿崩症。2)神经症状(neurologic)：头痛(headache)，双颞侧视野缺损或视力障碍(Chiasmal syndrome)，复视或斜视，肥胖、嗜睡、食欲异常 ，肥胖、嗜睡、食欲异常肥胖、嗜睡、食欲异常猛烈头痛(disturbances of th

12、irst, appetite, sleep)，恶心，呕吐，突然失明，甚至昏迷。 第18页辅助检验： （一）试验室检验(Lab)1血PRL水平测定取血时间应在早晨9一11点。确定高催乳素血症标准为30ngm1或880mIUL。2血LH、FSH、水平测定可正常或偏低。 3其它内分泌腺功效检验 :甲状腺功效 ,肾上腺功效 ,血GH水平。 4。功效试验 (function test)(1)兴奋试验(stimulation)：1)TRH试验： 2)氯丙嗪试验：(2)抑制试验(suppression)左旋多巴试验 第19页（二）影像学检验(Radiologic) :PRL值100ngm1时，应该首先行蝶鞍

13、CT检验， MRI对视交叉，与垂体瘤关系，以及病变是否侵犯海绵窦等细微分辨效果更加好。MRI检验不需造影剂，不接触放射线，妊娠期可采取。空泡蝶鞍发觉以MRI最为准确。 （三）视野检验(Visual field)：视野检验对确定垂体瘤大小及扩展部位是简单、低廉、有价值检验 .第20页高催乳素血症病因诊疗 (Diagnosis)1病史 (history)2查体 (physical examination)诊疗应首先排除哺乳、应激、服药、胸壁刺激等原因引发高催乳素血症。判别诊疗重点是判断有没有垂体肿瘤存在。应注意原发性甲状腺功效减低、肾功效衰竭、异位PRL分泌瘤可能性。有时血PRL连续增高为60一1

14、00ngm1，并含有月经紊乱、不孕等，但各种检验皆末找到原因，可归为特发高催乳素血症。 第21页高催乳素血症治疗 (Treatment)1降催乳素药品种类及疗效(drug) (1)溴隐亭(Bromocryptine，CBll54)：是一个半合成麦角胺碱衍生物。非特异多巴胺促效剂，能够兴奋多巴胺D2受体，也作用于多巴胺D1受体。能有效地抑制催乳素合成份泌。剂量可为1。25一15mgd，分3次服用，普通从小剂量开始，随餐同服，逐步加至足量。溴隐亭长期有效注射剂 (ParlodelLAR) ，50100mg，每28天注射一次 。 第22页(2)甲磺酸硫丙麦角林(pergolide mesylate)

15、：即甲磺酸培高利特，是一个新长期有效麦角类多巴胺能受体激动剂。起始剂量2550ugd，酌情每两周调整一次剂量，极量为150ugd。（3）诺果宁(norprolac)：诺果宁是选择性特异多巴胺D2促效剂。剂量每日O075mg，睡前顿服，适合用于PRL大腺瘤、对溴隐亭耐药或不能耐受高催乳素血症患者。第23页(4)维生素B6帮助作用：维生素B6(pyridoxine)在下丘脑多巴胺合成过程中，起辅酶作用，对多巴胺促效剂治疗有协同作用。剂量200-600 mg/天，可长久服用。（5）中药生麦芽汤(chinese traditional medicine)第24页2药品治疗存在问题(1)溴隐亭耐药： Pellegrini证实可能存在腺瘤细胞多巴胺能调整机制不足、D2受体降低或有受体后缺点存在。对这类患者可使用非麦角类多巴胺促效剂药品如诺果宁等。 (2)停用溴隐亭反跳及处理：对这类患者应排除垂体肿瘤增大。大部分患者须重复服用溴隐亭治疗 。3)妊娠期间多巴胺促效剂使用：普通在确定妊娠后即停药。溴隐亭治疗对胎儿无害，分娩后也可哺母乳。 第25页3手术治疗(surgery)手术方式多采取经额路及经蝶窦方法(Cushing法)。4放射治疗(radiotherapy)垂体瘤放疗有常规超高压照射、重粒