2022年荣昌生物发展现状及细分产品分析

1、2022年荣昌生物发展现状及细分产品分析1. 荣昌生物：专注于抗体药物荣昌生物是国内领先的创新生物药公司，专注于抗体药物偶联物（ADC）、抗体融合蛋白、单 克隆抗体和双特异性抗体的发现、开发和商业化。 公司于 2008 年由荣昌制药和房健民博士在中国山东省烟台市共同创立。2010 年，公司提交了 泰它西普（RC18）的首个 IND 申请，并于 2011 年获得 NMPA 的 IND 批准（自身免疫疾病）。2015 年，公司获得了维迪西妥单抗（RC48）的 IND 批准，成为国内首个获得 IND 批准的 ADC 产品。2018 年， NMPA 批准了 RC18 用于治疗 IgA 肾病（IgAN）

2、、重症肌无力（MG）、干 燥综合征（SS）和多发性硬化症（MS）的 IND 申请。同年，公司启动了 RC48 的胃癌（GC） 和尿路上皮癌（UC）的注册性临床试验。2019 年，公司向 NMPA 提交了 RC18 用于治疗系统性红斑狼疮（SLE）的新药上市申请，并被 纳入优先审评。此外，美国 FDA 批准了 RC18 在美国开展 II 期临床试验。2020 年 11 月，公 司于香港联交所上市。2020 年，公司在国内递交了 RC48 胃癌适应症的上市申请。同年，FDA 授予了 RC48 尿路上皮癌适应症的突破性疗法认证。2021 年 3 月，RC18 获得了 NMPA 的上市批准，用于治疗

3、SLE。此外，2021 年 6 月，RC48 的胃癌适应症获得了 NMPA 的上市批准。2021 年 8 月，公司与 Seagen（SGEN.US-未评级） 达成 RC48 的海外授权协议。公司拥有经验丰富的管理团队。王威东先生作为公司董事长兼联合创始人，在制药行业拥有 25 年的创业、运营和管理经验。房健民博士作为公司首席执行官、首席科学官和联合创始人，在生 物制药研究及开发方面拥有超过 20 年的经验。首席医疗官何如意博士是中国药品的临床开发及全球监管制度领域最权威的专家之一。他在 FDA 和 NMPA 拥有近 20 年的工作经验。何博士曾任中国药监局药品审评中心(CDE)的首席科 学家，

4、推动了多项重要的政策改革。此外，何博士通过在美国及中国审查及批准多项 IND 及 NDA 而获得第一手经验。依托强大的研发平台，公司的研发管线包括超过十种候选药物，涵盖肿瘤、自身免疫疾病和眼科 领域。目前，公司已有 7 款产品进入临床试验阶段，涵盖超过 20 种适应症。公司两款核心产品 泰它西普（RC18）和维迪西妥单抗（RC48）已于 2021 年上市，其它 5 款产品（例如 RC28 （VEGF/FCF）、RC88（间皮素 ADC）和 RC108（c-Met ADC）正在进行临床试验。2.荣昌生物的 ADC 平台公司开发的 ADC 平台可以发现和开发 ADC 产品，针对肿瘤细胞进行精准直接

5、的化疗，同时不 伤害健康细胞。公司的 ADC 平台包括 ADC 开发和生产的全流程，涵盖了 ADC 连接子和载荷优 化的筛选平台、专有桥接（Thiel-bridge）偶联技术、工艺开发（连接子、载荷和偶联）、连接 子、载荷和连接载荷的 GMP 合成，以及 ADC 的 DS 和 DP 的 GMP 生产。通过自身的 ADC 平 台，公司管线已开发了 4 款 ADC 药物，包括新上市的维迪西妥单抗（RC48）和三款目前处于 I 期临床试验的 ADC 产品，包括 RC88（间皮素 ADC）、RC108（c-Met ADC）和 RC118 （Claudin18.2 ADC）。国内处于开发阶段的 ADC

6、产品中，来自 25 家公司的 35 款 ADC 药物共开展了超过 60 项临床 试验。2021 年 12 月，罗氏已向 NMPA 提交了 polatuzumab vedotin 的上市申请，用于治疗 弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）。此外，云顶新耀于 2021 年 5 月向 NMPA 提交了 sacituzumab govitecan 的上市申请。就其它仍处于临床试验阶段的 ADC 药物而言，公司的研发进度领先于其他公司。公司开发的维 迪西妥单抗（RC48）已获得 NMPA 附条件上市许可，用于治疗 GC 和 UC。此外，公司正在开 展 RC48 的一系列临床试验，包括其它肿瘤疾病，例如

7、乳腺癌、非小细胞肺癌、胆道癌等。3. 泰它西普(RC18)泰它西普（RC18）是双靶点的新型重组融合蛋白产品，可以同时靶向两个重要的细胞信号传导 分子，即 B 淋巴细胞刺激因子（BLyS）/增殖诱导配体（APRIL）。RC18 能够阻止 BLyS 和 APRIL 与 B 细胞表面表达的 BAFF-R、BCMA 和 TACI 受体结合，抑制 BLyS 和 APRIL 信号传导，并抑 制成熟 B 细胞和浆细胞的发育和存活。公司已在中国和美国开展了 RC18 的一系列临床试验，主要针对系统性红斑狼疮（SLE）、视神 经脊髓炎谱系障碍（NMOSD）、IgA 肾病（IgAN）、类风湿性关节炎（RA）和干

8、燥综合征（SS） 等自身免疫性疾病。此外，RC18 已于 2021 年 3 月获得 NMPA 附条件上市批准，用于治疗 SLE。目前，全球市场已上市三款用于治疗 SLE 的生物药，其中 GSK 的倍力腾（贝利尤单抗）已于 2011 年获得美国 FDA 的上市批准，用于治疗已接受标准治疗（包括皮质类固醇，抗疟药，免疫抑制 剂和非甾体抗炎药）的自身抗体阳性的系统性红斑狼疮患者，并于 2019 年获得 FDA 批准，用 于治疗五岁及以上儿童狼疮患者。此外，2020 年底 FDA 批准倍力腾（贝利木单抗）用于治疗于接受标准治疗的活动性狼疮肾炎的成年患者。2021 年 7 月，FDA 批准阿斯利康的 S

9、aphnelo （anifrolumab）用于治疗中度至重度 SLE 成年患者。目前 Saphnelo 尚未在中国上市，正在国 内进行 III 期临床试验。国内市场方面，NMPA 已于 2019 年 7 月批准倍力腾（贝利尤单抗）用于治疗成年 SLE 患者， 并且 2020 年 12 月倍力腾获得 NMPA 批准，用于治疗青少年系统性红斑狼疮（JSLE）。此外， 近期倍力腾获得 NMPA 批准用于治疗狼疮性肾炎。2020 年通过价格谈判，倍力腾（贝利尤单 抗）已被纳入 2020 年版医保目录。降价后，倍力腾的年治疗费用下降至 67,950 元。此外，2021 年底倍力腾的年治疗费用进一步降至约

10、 50,000 元。2021 年底医保谈判前，泰它西普（RC18,商品名：泰爱）的价格为 2,586 元/支。考虑到为低收 入患者的赠药后（买 16 送 32 支）,年治疗费用为 82,752 元。2021 年底纳入医保后，泰它西普 的价格从 2,586 元/支下降至约 820 元/支。通过医保价格谈判，倍力腾和泰爱被纳入 2021 版医 保目录乙类。倍力腾的医保报销仅限于在常规治疗基础上仍具有高疾病活动的活动性、自身抗体 阳性的系统性红斑狼疮（SLE）5 岁及以上患者。泰它西普的报销仅限于成年 SLE 患者。就其他用于治疗 SLE 的创新生物药而言，优时比的 CDP-7657（dapirol

11、izumab pegol）目前 于美国开展 III 期临床试验。2022 年 1 月，该产品已获得 NMPA 的 IND 批准。此外，在美国有 超过 15 款用于治疗 SLE 的生物药处于临床 I 期或 II 期试验阶段。国内在研的用于治疗 SLE 的生 物药中，我们注意到阿斯利康的 anifrolumab 目前处于 III 期临床阶段。此外，诺华的两款产品， VAY736（Ianalumab）和 CFZ533（Iscalimab）目前处于 II 期临床试验阶段，其余七款产品 目前处于 I 期或 II 期临床试验阶段。目前，SLE 的治疗药物包括糖皮质激素（简称激素）、抗疟药、免疫抑制剂（如硫

12、唑嘌呤，霉酚 酸酯和甲氨蝶呤）和生物制剂等。这些药物的疗效和不良反应各不相同，应根据患者的具体情况， 指定个体化的治疗方案。糖皮质激素在治疗 SLE 中起着至关重要的作用，是国内外指南中最常使用和推荐的基本药物。 根据2020 中国系统性红斑狼疮诊疗指南，糖皮质激素是治疗 SLE 的基本药物，应根据疾病 活动度及受累器官的类型和严重程度，制定个体化的激素治疗方案。对于轻度 SLE 患者，一般不需要糖皮质激素治疗。当羟氯喹或非甾体抗炎药效果不佳时，可以 考虑使用小剂量的糖皮质激素；对于中度 SLE 患者，推荐使用中等剂量的糖皮质激素，例如泼 尼松，可联合使用免疫抑制剂；对于重度 SLE 患者，建

13、议增加糖皮质激素的剂量，并结合使用 免疫抑制剂，必要时可采用糖皮质激素冲击治疗。在国内开展的为期 48 周的多中心、随机、双盲和安慰剂对照的 IIb 期临床试验中包含了 249 名 中度或重度 SLE 患者。在治疗期间，患者被平均分为四组，每组接受标准疗法，外加每周皮下 注射低至高剂量的泰它西普（80 mg，160 mg 或 240 mg）或安慰剂。该试验结果显示，泰它西普可有效降低 SLE 患者的 IgM、IgG 和 IgA 水平。在 80 mg 至 240 mg 的较大剂量范围内，泰它西普对 IgM、IgG 和 IgA 的降低有很强的线性剂量依赖性效果。与基 线相比，皮下注射 200 mg

14、 贝利尤单抗仅使 IgM、IgG 和 IgA 中度降低。在 FAS 分析中，75.8%接受 240 mg 泰它西普治疗的患者的疾病活动显着降低，而安慰剂组仅 为 33.9%。对大部分接受较低剂量治疗的患者而言，疾病活动性也实现显著降低，其中 160 mg 的比例为 68.3%、80 mg 的比例为 71.0%。总体看来，在 IIb 期注册研究中，患者对泰它西普的耐受性良好。对剂量从 80 mg 到 240 mg 的治疗组来说，严重不良事件（SAE）的发生率为 13%-16%，小于等于安慰剂组的 16%。治疗 组的不良事件（AEs）发生率为 92.0%，安慰剂组为 82.3%。治疗组和安慰剂组之

15、间的不良事件 发生率没有统计学的显著差异。根据2020 中国系统性红斑狼疮诊疗指南的数据，中国大陆 SLE 患病率约为 30-70 人/10 万。 此外，根据弗若斯特沙利文的预测，2020 年国内 SLE 患者数量约为 103 万，预计 2025 年将达 到 107 万、2030 年将达到 109 万。基于 SLE、NMOSD、RA、IgA 肾炎和 SS 的发病率情况， 根据下表的测算，我们预计泰它西普（RC18）的峰值销售额有望达到 43 亿元。此外，我们预 计 RC18 风险调整后的峰值销售额有望达到 37 亿元（中国 31 亿元、美国 6 亿元）。4. 维迪西妥单抗 (RC48)维迪西妥

16、单抗（RC48）的抗体部分为靶向 HER2 的人源化 IgG1 单克隆抗体，连接子部分为 Mc-VC-PAB，荷载的细胞毒素为 MMAE（一种毒性较强的微管蛋白抑制剂，其半最大抑制浓 度（IC50）在亚纳摩尔级别）。RC48 的主要作用机制是将抗癌剂 MMAE 选择性地输送至 HER2 表达的肿瘤细胞，从而杀死肿 瘤。主要过程包括三个步骤：1）RC48 的 HER2 抗体部分以高亲和力结合至肿瘤细胞表面的 HER2 细胞外结构域，然后 RC48 被内吞并转运到溶酶体中；2）在溶酶体的酸性环境下，MMAE 被释 放出来，可以杀死邻近肿瘤细胞（无论是否为 HER2 表达）；3）MMAE 在细胞内释

17、放与微管 或微管蛋白结合，破坏细胞内微管网络，导致有丝分裂细胞周期停止和细胞凋亡。RC48 目前在国内开展广泛的临床试验，主要聚焦在肿瘤领域，包括胃癌（GC）、尿路上皮癌 （UC）、乳腺癌（BC）、非小细胞肺癌（NSCLC）、胆道癌（BTC）等 HER2 阳性晚期实体瘤。 同时，RC48 计划在美国开展 HER2 表达的局部晚期或转移性胃癌（GC）和尿路上皮癌（UC） 进的临床试验，其中 UC 已获得 FDA 的突破性疗法认定和快速通道资格。RC48（商品名：爱地希）已于 2021 年 6 月获得 NMPA 附条件上市批准，用于治疗 HER2 过 表达局部晚期或转移性胃癌(包括胃食管结合部腺癌

18、)。此外，2021 年底 RC48 获得 NMPA 附 条件上市批准，用于治疗 HER2 表达的局部晚期或转移性尿路上皮癌。2021 年 8 月，公司与 Seagen（SGEN.US-未评级）达成 RC48 的海外授权协议。此次交易的 总对价包括 2 亿美元的首付款，以及不超过 24 亿美元的里程碑付款。此外, 公司将获得该产品 海外销售净额的高个位数至百分之十几的销售分成。根据协议，Seagen 将获得 RC48 开发和商业化的全球权益（不包括大中华区，除日本、新加坡 外的其他亚洲地区），荣昌生物将保留大中华区以及亚洲其他国家（除日本、新加坡）的权益。 我们认为此次合作将助力公司进一步挖掘

19、RC48 于海外市场的潜力。HER2 ADC 市场方面，罗氏开发的赫赛莱（恩美曲妥珠单抗，T-DM1），以及第一三共开发的 Enhertu（trastuzumab deruxtecan, DS-8201）分别于 2013 年和 2019 年获得 FDA 的上市 批准。2013 年赫赛莱获得美国 FDA 的上市批准，用于治疗 HER2 阳性晚期转移性乳腺癌患者。 2019 年，该产品被 FDA 批准用于 HER2 阳性早期乳腺癌患者的手术后辅助治疗。同年，Enhertu 获得 FDA 上市批准，用于治疗在转移性疾病中已接受过 2 种或 2 种以上抗 HER2 药物治疗的 HER2 阳性、不可切除

20、性或转移性乳腺癌成人患者。此外，2021 年 Enhertu 被 FDA 批准用于 治疗 HER2 阳性局部晚期或转移性胃或胃食管连接腺癌。国内市场方面，赫赛莱已于 2020 年 1 月获得 NMPA 的上市批准，用于治疗 HER2 阳性早期乳 腺癌，并于 2021 年 6 月获批用于治疗 HER2 阳性晚期乳腺癌。然而，Enhertu 尚未获得 NMPA 的上市批准，目前正在国内开展乳腺癌、非小细胞肺癌，以及胃癌的三期临床试验。2020 年， 赫赛莱的全球销售额约为 17.45 亿瑞士法郎，同比增长 25%。2021 年该产品的全球销售额约为 19.82 亿瑞士法郎，同比增长 14%。此外，

21、2020 年 Enhertu 的全球销售额为 2.86 亿美元。就国内 HER2 ADC 市场而言，公司开发的 RC48 是首个国产 HER2 ADC 产品。2021 年底通过 医保价格谈判，维迪西妥单抗（RC48）已被纳入 2021 版国家医保目录乙类，适用于至少接受 过 2 个系统化疗的 HER2 过表达局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管结合部腺癌）的患者。年治疗费用方面，赫赛莱乳腺癌适应症的年治疗费用约为 583,008 元， 维迪西妥单抗（RC48） 胃癌适应症的年治疗费用约为 247,000 元，约比赫赛莱低 58%。就国内在研的 HER2 ADC 产品中，目前超过 10 家公司的产品

22、处于开发阶段，包括荣昌生物、 上海美雅珂，科伦药业，浙江医药，江苏恒瑞，石药集团等。多数在研产品处于临床 II 期或 I 期试验阶段，主要聚焦在 HER2 表达的乳腺癌和胃癌领域。基于中国和美国的胃癌、尿路上皮癌和乳腺癌的发病率情况，根据下表的测算，我们预计维迪西 妥单抗（RC48）的销售峰值有望达到 53 亿元。此外，我们预计 RC48 风险调整后的销售峰值 有望达到 44 亿元。5. RC28RC28 是一种双靶点融合蛋白，靶点为血管内皮生长因子（VEGF）和成纤维细胞生长因子（FGF）。 VEGF 和 FGF 是血管生成的关键途径调节因子，在糖尿病患者中水平较高。 一些眼科疾病，如湿性年

23、龄相关性黄斑变性（wAMD）、糖尿病性黄斑水肿（DME）和糖尿病 视网膜病变（DR），会在血管长入黄斑时发生，导致液体从血管渗入眼睛。这些泄漏的血液或 液体可能导致进行性视力丧失和失明。通过与 VEGF 和 FGF 结合，RC28 可以阻断 VEGF 和 FGF 家族中的血管生成因子，能够有效地减缓新生血管的生长，从而减缓疾病发展。目前 RC28 在国内开展眼科疾病的相关临床试验，用于治疗包括湿性年龄相关性黄斑变性 （wAMD），糖尿病性黄斑水肿（DME）和糖尿病视网膜病变（DR）的眼科疾病。DME 和 DR 目前处于 II 期临床试验阶段，wAMD 正在进行 Ib 期剂量扩展试验。就治疗湿性

24、年龄相关性黄斑变性（wAMD）和糖尿病性黄斑水肿（DME）的药物而言，目前已 有七款抗 VEGF 产品在中国或美国上市，包括基因泰克/诺华的诺适得（雷珠单抗），再生元的 艾力雅（阿柏西普）、康弘药业的朗沐（康柏西普）、诺华的 Beovu（Brolucizumab-dbl）、 三星 Bioepis 的 Byooviz（Banibizumab-nuna）、基因泰克的 Susvimo （雷珠单抗）和 Vabysmo （Faricimab）。其中六个产品来自海外药企，一个产品来自国内药企。2021 年诺适得 (雷珠单抗)、艾力雅(阿柏西普) 和 Beovu (Brolucizumab-dbll) 的全

25、球销售额 分别达到 21.60 亿美元（同比增长 12%），57.92 亿美元（同比增长 17%），1.86 亿美元（同 比下 降 2%） 。全 球 市 场方 面，诺适得 (雷 珠 单 抗)、艾力雅 (阿柏西普) 和 Beovu (Brolucizumab-dbll)已经成为治疗湿性 AMD 的标准疗法。此外，诺适得（雷珠单抗）、艾力雅（阿柏西普）和朗沐（康柏西普）已被纳入 2021 年版医保 目录乙类，并且对报销加以限制，报销需满足以下条件： 1）需要三级综合医院眼科或二级及 以上眼科专科医院医师的处方；2）首次处方时病眼基线矫正视力 0.05-0.5；3）事前审查后方 可用，初次申请需有血管造影或 OCT（全身情况不允许的患者可以提供 OCT 血管成像）证据； 4）每眼累计最多支付 9 支，