药物性肝损伤指南解读

1、药物性肝损伤指南解读药物性肝损伤指南解读第1页内容一、概念二、流行病学三、发病机制四、DILI 病理分类五、DILI 临床分型和表现六、试验室、影像和病理检验七、诊疗和判别诊疗八、治疗2药物性肝损伤指南解读第2页概念药品性肝损伤（DILI） 是指由各类处方或非处方化学药品、生物制剂、传统中药（TCM）、天然药（NM）、保健品（HP）、膳食补充剂（DS）及其代谢产物乃至辅料等所诱发肝损伤。3药物性肝损伤指南解读第3页流行病学4法国 DILI年发病率约为13.9/100 000冰岛 DILI 年发病率约为19.1/100 000我国 急性DILI约占急性肝损伤住院百分比20%药物性肝损伤指南解读第

2、4页引发DILI药品5药品百分比（%）传统中药23抗感染药17.6抗肿瘤药15激素类药 14心血管药10NSAIDs8.7免疫抑制剂4.7镇静和神经精神药品2.6 中草(成)药所致DILl以中成药常见，单一用药以雷公藤及土三七多见；抗肿瘤药品所致 DILl 多以化疗联适用药多见。两类文件中，中草(成)药和保健品引发DILl均在20左右，单独报道药品多为何首乌、菊三七、黄药子。药物性肝损伤指南解读第5页 NSAIDs肝毒性对乙酰氨基酚-通常1g以下不发生肝损； 5g肝损发生率很小； 10g引发肝功效衰竭；药品名称发生频率主要病变毒性机制 潜伏期对乙酰氨基酚剂量相关坏死直接毒作用13天阿司匹林剂量

3、相关 坏死（局灶）直接毒作用数周双氯芬酸少见坏死免疫易感性数周数月布洛芬罕见坏死免疫易感性15周萘普生罕见坏死？15周药物性肝损伤指南解读第6页引发肝损常见中药菊三七、苍耳子、何首乌、雷公藤、苦楝、艾叶、天花粉、斑蝥、合欢皮、铅丹、葛根素、黄药子、地榆、毛冬青、桑寄生、麻黄、黄芪、柴胡、独活等壮骨关节丸、大小柴胡汤、复方青黛丸、牛黄解毒片、克银丸、白癜风胶囊、昆明山海棠片、肠清茶等菊科千里光属、泽兰属、菊三七属和蜂斗菜属；紫草科全部属；豆科猪屎豆属和野百合属；兰科羊耳蒜属；药物性肝损伤指南解读第7页危险原因8药物性肝损伤指南解读第8页发病机制9高水溶性代谢物第一相反应（氧化）第二相反应（结合）

4、脂溶性药品水溶性代谢产物P450细胞色素氧化酶葡萄糖醛酶谷胱甘肽（GSH）药物性肝损伤指南解读第9页发病机制10药品 毒性代谢物 肝损害（固有型肝毒性）药品直接肝毒性药品间接肝毒性药品在肝内生物转化 肝毒性药品（特异质型肝毒性）超敏反应代谢特异质性肝免疫损伤毒性损伤药物性肝损伤指南解读第10页发病机制固有型肝毒性特点：短期内（数日）引发急性肝损害剂量相关个体敏感性无关复制成动物模型11药物性肝损伤指南解读第11页发病机制固有型释出酶类药品大分子蛋白共价结合肝细胞P450亲电子基团自由基氧自由基（O2） 膜破坏 释出溶酶体酶损害肝细胞结构和功效Ca+自稳机制膜泵系统线粒体细胞骨架破坏细胞死亡药物

5、性肝损伤指南解读第12页发病机制13特异质型肝毒性特点：剂量无关个体敏感性相关极难复制模型引发肝病潜伏期改变大（数月）仅在少数患者产生肝损伤药物性肝损伤指南解读第13页发病机制特异质型氯烷 异烟肼 苯妥英钠 阿奇霉素 氯丙嗪特定个体形成药品代谢酶活性毒性代谢物常伴有发烧、关节痛、皮疹、酸性细胞（过敏机制）结合肝细胞表面大分子物质抗体新抗原 损伤肝细胞14药物性肝损伤指南解读第14页病理不能确诊DILI，尤其是AIH仍不能排除时；停药后，肝脏生化指标仍连续上升或出现肝功效恶化；停药13个月，肝脏生化指标未降至峰值50%或更低；怀疑慢性或伴有其它慢性肝病时；长久使用一些可能造成肝纤维化药品，如甲氨

6、蝶呤等。15药物性肝损伤指南解读第15页16/all/info-progress/show-42105_35.html药物性肝损伤指南解读第16页DILI 临床分型和表现17病 程：急性DILI和慢性DILI发病机制：固有型和特异质型受损靶细胞类型分类肝损类型ALT或ALP ALT/ ALP肝细胞型仅有ALT正常上限2倍 或 R 5胆汁瘀积型仅有ALP正常上限2倍 或 R 2混合型ALT、ALP均正常上限2倍 和 R 25肝血管损伤型药物性肝损伤指南解读第17页临床表现急性DILI 临床表现通常无特异性 潜伏期差异很大，可短至1至数日、长达数月 多数患者可无显著症状 血清ALT、AST及ALP

7、、GGT不一样程度升高 个别患者可有乏力、食欲减退、厌油、肝区胀痛及上腹不适 淤胆显著者可有全身皮肤黄染、大便颜色变浅和瘙痒等 少数患者发烧、皮疹、嗜酸性粒细胞增多、关节酸痛等过敏表现，还可能伴有其它肝外器官损伤表现 病情严重者可出现ALF或SALF18药物性肝损伤指南解读第18页慢性DILI在临床上可表现为慢性肝炎、肝纤维化、代偿性和失代偿性肝硬化、AIH样DILI、慢性肝内胆汁淤积和胆管消失综合征（VBDS）等。少数患者还可出现SOS/VOD及肝脏肿瘤等。SOS/VOD可呈急性，并有腹水、黄疸、肝脏肿大等表现。19临床表现药物性肝损伤指南解读第19页试验室、影像和病理检验试验室检验 ALT

8、、ALP、GGT 、Tbil、INR影像 超声、CT、MRI 、ERCP病理检验新生物标志物 细胞凋亡相关 BM、细胞坏死相关 BM、线粒体特异性 BM、与免疫应答相关 BM、反应胆汁淤积 BM、与药品代谢相关 BM 等20药物性肝损伤指南解读第20页诊疗和判别诊疗21诊疗难点：发病时间差异太大临床表现与用药关系隐蔽所谓病因未定肝炎，非甲非戊肝炎忽略药品性肝炎存在无很好确诊方法和诊疗标准诊疗成立必须同时具备以下三点： 1.用药史； 2.肝损伤； 3.药品与肝损伤之间因果关系。药物性肝损伤指南解读第21页诊疗关键点需注意排除其它病因所致肝损伤当有基础肝病存在时，叠加 DILI 易被误认为原有肝病

9、发作或加重，需注意判别；当有各种病因存在时，更难诊疗 DIL22药物性肝损伤指南解读第22页因果关系评定方案23药物性肝损伤指南解读第23页诊疗流程24药物性肝损伤指南解读第24页治疗基础治疗标准： 1. 及时停用可疑肝损伤药品，尽可能防止再次使用可疑或同类药品； 2. 应充分权衡停药引发原发病进展和继续用药造成肝损伤加重风险； 3. 依据DILI临床类型选取适当药品治疗； 4. ALF/SALF等重症患者必要时可考虑紧急肝移植。25药物性肝损伤指南解读第25页停 药最为主要治疗办法(1A) 约95%患者可自行改进甚至痊愈 少数发展为慢性 极少数进展为ALF/SALF26药物性肝损伤指南解读第

10、26页停药标准出现以下情况之一应考虑停用药品(1B)（1）血清ALT或AST8 ULN；（2）ALT或AST5 ULN，连续2周；（3）ALT或AST3 ULN，且TBil2 ULN或INR1.5；（4）ALT或AST3 ULN，伴逐步加重疲劳、恶心、呕 吐、右上腹疼痛或压痛、发烧、皮疹和/或嗜酸性粒 细胞增多（5）27药物性肝损伤指南解读第27页药品治疗28治疗药品作用机制N-乙酰半胱氨酸解毒保肝、去除自由基双环醇诱导细胞色素P450酶活性甘草酸制剂控制肝脏炎症异甘草酸镁抗炎、保护肝细胞膜熊去氧胆酸*促进胆汁酸转运，促进胆石溶解和排出水飞蓟素解毒，保护和稳定肝细胞膜腺甘蛋氨酸解毒，促进胆汁分

11、泌糖皮质激素抗过敏、免疫抑制低分子肝素抗凝药物性肝损伤指南解读第28页N-乙酰半胱氨酸 APAP引发固有型DILI (1A) 早期ALF患者 (1A)糖皮质激素 超敏或本身免疫征象显著、且停用肝 损伤药品后生化指标改进不显著甚或继续恶化患者，并应充分权衡治疗收益和可能 (1B)29药物性肝损伤指南解读第29页异甘草酸镁 ALT显著升高急性肝细胞型或混合型DILI (1A)双环醇、甘草酸制剂、水飞蓟素 轻-中度肝细胞损伤型和混合型DILI (2B)熊去氧胆酸、腺苷蛋氨酸 胆汁淤积型DILI (2B)低分子肝素 SOS/VOD早期应用30药物性肝损伤指南解读第30页DILI预后急性DILI预后良好；慢性DILI好于非药品性慢性肝损伤；胆汁淤积型DILI停药3个月3年恢复； 少数患者预后不良；药品性ALF/SALF病死率高。31药物性肝损伤指南解读第31页Hys 定律32药品诱发肝细胞性黄疸是一个严重病变，死亡率是10%50%。其血清生化检测征象是用药后血清ALT水平高于正常值上限3倍和总胆红素高于正常上限2倍，而血清碱性磷酸酶正常美国FDA按此定律监测判定药品肝毒性(药品警戒定律)他索沙坦、地来洛尔Hyman Zimmerman1917-1999药物性肝损伤指南解读第3