风湿免疫药物

1、风湿免疫药物风湿免疫药物第1页分类非甾体抗炎药NSAIDs糖皮质激素改进病情抗风湿药品DMARDS生物制剂风湿免疫药物第2页花生四烯酸COX1组织型要素酶COX2炎症刺激诱导表示胃肠保护作用血小板活性肾保护作用加重炎症前列腺素前列腺素炎症疼痛发烧组织修复慢性炎症抗炎作用COX2选择性NSAIDs非选择性NSAIDs不良反应：消化道出血肾脏损害血液系统毒性NSAIDs风湿免疫药物第3页NSAIDs分类：COX非特异性抑制：吲哚美辛、布洛芬、萘普生； COX-1特异性抑制：小剂量ASA; COX-2选择性抑制：美洛昔康、依靠考昔； COX-2特异性抑制：塞来昔布不良反应： 胃肠道不良事件（COX-

2、2、肠溶性、非口服） 心血管事件罗非昔布、乏地考昔退市 肾毒性（高血压、水肿、肾功效不全） 过敏（光过敏、S-J Syn、 哮喘） 其它（肝毒性、神经系统、血液系统、软骨） 妊娠（动脉导管早闭、畸形、出血） 风湿免疫药物第4页NSAIDs选择标准NSAIDs各自作用特点尽可能降低药品剂量和疗程不联合使用，适时换药依据病种 （风湿热、川崎病大剂量ASA；AS吲哚美辛）评定患者风险 （GI西乐葆；肾病酌情减量）过敏史 （磺胺过敏塞来昔布；哮喘ASA；ReyeASA）药品相互作用风湿免疫药物第5页常见NSAIDs洛索洛芬（乐松） 胃肠和心血管安全性（前体药品/COX1和COX2平衡抑制） 起效快（1

3、5分钟），60180mg/d美洛昔康（莫比可） COX2选择性抑制剂，可增加MTX毒性，7.515mg/d塞来昔布（西乐葆） COX2特异性抑制剂，磺胺过敏慎用，200mg400mg/d依靠考昔（安康信） COX2选择性抑制剂，抗炎止痛作用强，60mg120mg/d风湿免疫药物第6页糖皮质激素基础作用机理：经糖皮质激素受体，特异性受体或非特异性膜介导免疫调整机制：T细胞抑制活性和诱导凋亡，细胞因子调整抗炎机制：抑制前列腺素产生风湿免疫药物第7页糖皮质激素作用机制风湿免疫药物第8页糖皮质激素短效 氢化可松中效 强松、甲强龙、曲安西龙长期有效 地塞米松、倍他米松混合制剂：得宝松-复方倍他米松 二丙

4、酸倍他米松+倍他米松磷酸钠 难溶长期有效 可溶短效风湿免疫药物第9页GC等效剂量等效剂量（mg）相对糖皮质激素活性相对盐皮质激素活性(水钠潴留、排钾)蛋白结协力血浆半衰期（h）生物半衰期（h）短效可松250.80.80.5812氢化可松20111.52812中效甲泼尼龙450.53.51836泼尼松龙540.62.13.51836泼尼松540.63.43.81836曲安西龙450251836长效地塞米松0.752030034.53654倍他米松0.620300353654风湿免疫药物第10页糖皮质激素临床应用给药剂量：给药方式：每日/隔日、顿服/分次、静脉/口服/关节内/肌注预防骨质疏松，预防

5、GIB，BG&BP监测低剂量100mg/d泼尼松或等效剂量冲击量250mg/d泼尼松或等效剂量，维持一天或数天风湿免疫药物第11页糖皮质激素临床应用怎样减量：30mg/d，5mg/12w； 2030mg/d，2.5mg/2w 20mg/d，2.5mg/24w 10mg/d，1mg/m或2.5mg/78w灵活掌握，小剂量时慢减，探索个体最低维持剂量围手术期、应激保护；感染性发烧小剂量GC调整肝病：泼尼松 vs泼尼松龙，可松vs氢化可松妊娠和哺乳：转运蛋白亲和力 & 胎盘11-羟甾类脱氢酶 胎儿：生长迟缓/唇裂（尤其孕早期） 哺乳：用药4小时内防止哺乳风湿免疫药物第12页糖皮质激素副作用 骨骼：骨

6、质疏松、骨坏死肌肉：类固醇肌病胃肠道：消化性溃疡、出血、胰腺炎、脂肪肝免疫：感染（包含TB）心血管：高血压、早发动脉硬化、心律失常代谢内分泌：糖、脂代谢紊乱、水钠储留、电解质紊乱、HPA轴抑制、性腺抑制、食欲和体重增加眼：白内障、青光眼皮肤：痤疮、紫纹、皮肤变脆、瘀斑、多毛、伤口不愈合精神行为：失眠、情绪不稳、认知障碍青光眼、白内障动脉硬化消化道出血骨质疏松、股骨头坏死TB肌病风湿免疫药物第13页激素与其它药品相互作用风湿免疫药物第14页激素与感染流行病学调查发觉激素10mg/日，感染几率不增加或者仅仅轻度增加（only slightly）20-40mg/日：感染几率增加，RR值1.3-3.6

7、风险增加幅度与剂量和疗程呈正相关感染几率因疾病而各异风湿免疫药物第15页激素冲击治疗MP Pulse therapy严格把握适应症:病情显著活动且存在“危象”organ/life-threatening亲密筛查禁忌症：妊娠、泌乳，感染，当前消化性溃疡，青光眼、难以控制高血压、糖尿病是否增加感染风险？尚无循证医学证据疾病活动本身亦可增加感染风险低白蛋白血症增加死亡风险风湿免疫药物第16页激素冲击治疗MP pulse therapy标准做法：甲强龙1000mg/d3-5天作用机制更多是免疫调剂作用，而不是免疫抑制作用降低循环中单核细胞、淋巴细胞计数抑制淋巴细胞转化抑制炎症因子TNF-a, IFN-

8、a, IL-1, IL-2, IL-37产生对于HPA轴抑制小过长久口服激素风湿免疫药物第17页ISD/DMARDs（immunosuppressive drugs/disease modifying anti-rheumatic drugs） 通用名缩写商品名通用名缩写商品名环磷酰胺CTX/CYC酶酚酸酯MMF骁悉，赛可平，扶异环孢素CsA田可他克莫司FK506普乐可复，异力抗甲氨蝶蛉MTX来氟米特LEF爱若华，妥抒硫唑嘌呤AZA依木兰雷公藤多苷TII羟氯喹HCQ纷乐、赛能柳氮磺胺吡啶SASP/SSZ维柳芬沙利度胺Thalidomide反应停白芍总苷TGP帕夫林风湿免疫药物第18页环磷酰胺

9、(Cyclophosphamide) CTX/CYC【特殊不良反应】 骨髓抑制 出血性膀胱炎 性腺毒性 继发肿瘤 卵巢早衰 精子降低 致畸，尤其孕早期，孕前停1-3个月 SLE主要脏器损害（LN、NPSLE） 系统性血管炎； RA血管炎、RA肺间质病变；炎症性眼病细胞毒免疫抑制抗炎肾损害、肾功效不全患者烷化剂【使用方法与用量】 口服：100mg qod 静脉：200mg Qod 400600mg/w 800mg1g/2w1m风湿免疫药物第19页环孢素A (Cyclosporin) CsA【特殊不良反应】 肾毒性 高血压 齿龈增生 多毛、震颤 可逆性后部白质脑病（PRES） 高钾、低镁、高尿酸

10、增加皮癌、淋巴瘤风险 药品相互作用多【使用方法与用量】 口服：35mg/kg d 钙调磷酸酶难治RASLE-LN、AIH、PLtPM/DM 纵隔气肿BD眼病 HPS与亲环蛋白形成复合物IL-2基因转录T细胞激活监测血压、肝肾功效、电解质血药浓度 200pg/ml血Cr升高30%应减量；Cr仍连续升高需停药；血压显著增高需停药优势：没有骨髓抑制起效较快2w4w孕期小剂量使用相对安全哺乳期禁用风湿免疫药物第20页可逆性后部白质脑病风湿免疫药物第21页他克莫司（tacrolimus）FK506 与CsA相同抑制T细胞比CsA作用强100倍难治性RA；SLE-LN、顽固皮疹其它本身免疫性疾病【特殊不良

11、反应】 高血压、Af 高钾、高糖 肾损害 凝血异常 药品相互作用（伊曲威凡）【使用方法与用量】 口服： 0.15-0.3mg/Kg.d 有效血药浓度：3-10ng/ml风湿免疫药物第22页霉酚酸酯(Mycophenolate Mofetil) MMF【不良反应】 感染 骨髓抑制【注意事项】 费用昂贵 起效慢，最少3月方能判断疗效 因感染停药后免疫系统恢复慢【使用方法与用量】 口服：13g/d抑制活化淋巴细胞增殖抑制B细胞合成抗体抑制肾小球系膜细胞增殖抑制血管平滑肌增殖阻断嘌呤核苷酸经典合成路径SLE-LN血管炎优势：不良反应少，肝肾毒性小，缺点；起效慢，警觉重症感染不推荐和AZA联用WBC3.

12、0109/L，减半WBC2.0109/L，停药淋巴细胞缺乏补救合成路径风湿免疫药物第23页甲氨蝶呤 (Methotrexate) MTX 【使用方法与用量】 68周起效，6月后达峰；7.5mg/周起始1020mg/周，每七天用药一次！ 鞘注 10mg/次； 副作用处理：叶酸、亚叶酸24小时后服用。【特殊不良反应】 肺损害: 急性间质性肺炎 肺间质纤维化 非心源性肺水肿 胸膜炎 肺结节 口腔溃疡、脱发、皮疹 肝损害 骨髓抑制叶酸类似物抑制DHFR 嘌呤和嘧啶合成RA JIA 血清阴性脊柱关节病 AOSD；多肌炎及皮肌炎；SLE中枢受累鞘内注射；生育方面：女性影响小，男性可逆性不育致畸作用孕前3个

13、月停药，并主动补充叶酸哺乳期禁用与TMPco联用需小心！炎细胞增殖凋亡单核和淋巴细胞因子风湿免疫药物第24页来氟米特 (Leflunomide) LEF【特殊不良反应】 腹泻 皮疹 肝损 白细胞下降 脱发 【使用方法与用量】 口服：1020mg qd抑制二氢乳酸脱氢酶抑制嘧啶从头合成抑制活化淋巴细胞RAAS、银屑病SLE、SS、 SSc、PM WG、BD半衰期长（2W，肠肝再循环，90%洗脱需28d）生育方面：致畸作用 孕前洗脱： 洗脱用消胆胺（考来烯胺）8g tid11天 洗脱后再等3个月 血浆浓度要小于0.02mg/L妊娠期及哺乳期禁用风湿免疫药物第25页硫唑嘌呤 (Azathioprin

14、e) AZA【不良反应】 骨髓抑制（初始4-10周） GI反应【使用方法与用量】 口服1.52.5mg/kgd，50mg/d，最大剂量150mg/d。 妊娠期可用联合或维持用药系统性血管炎 SLE/DM/银屑病皮损/Weber-Christian【注意事项】WBC3.0109/L停药;适用别嘌醇者（XO抑制剂），剂量降低至1/41/3；肾功效不全者应依据Ccr减量；适用ACEI血液系统不良反应发生率增高AZA6-MPS期 抑制嘌呤合成及代谢6-MP代谢：TPMT：巯基嘌呤甲基转移酶 HGPRT：次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶 XO：黄嘌呤氧化酶遗传 1/300风湿免疫药物第26页雷公藤 (Tr

15、ipterygium Wilfordii Hook) T2【常见不良反应】 生殖系统毒性 肝损害 皮肤变黑【使用方法与用量】 口服：1020mg tid【注意事项】儿童、未婚女性和准备生育患者慎用；性腺抑制与剂量、疗程、患者年纪相关：育龄妇女服药23个月后可出现月经紊乱；服药六个月后约50%出现闭经，停药后约70%患者可恢复；40岁以上者、服药3年以上者较易出现永久性闭经；抗炎免疫抑制性细胞抑制RASLE风湿免疫药物第27页羟氯喹 (hydroxychloroquine) HCQ/纷乐【特殊不良反应】 眼部病变： 视网膜黄斑水肿、异常色素从容、视野缩窄“牛眼”征； 视网膜病变停药后仍会进展。【

16、注意事项】 （1）非光敏性牛皮癣及卟啉症慎用； （2）定时眼科检验； 【使用方法与用量】 200mg Bid光保护作用抗血栓调整脂代谢降糖 光过敏、SLE皮损、DLE 关节炎 ：RA、SLE、SS APS妊娠期使用较安全欧洲风湿病联盟年指南：低危人群5年内不需要眼科检验，5年后每年检验1次；而高危人群应每年检验一次 抑制淋巴细胞转化抑制浆细胞活性抗炎作用风湿免疫药物第28页柳氮磺胺吡啶 (Sulfasalazine) SASP【特殊不良反应】 过敏反应； 血液系统毒性， 男性生殖系统影响 经过胎盘，分泌入乳汁; 尿色变黄、出汗、流泪【使用方法用量】 0.5g bid11.5g bid 48周起

17、效，最大疗效、副作用23月后 RA、JIA SpA外周关节炎 IBD抑制花生四烯酸级联反应 免疫调整5-ASA+SP磺胺和水杨酸过敏者血小板、粒细胞降低尿路梗阻G-6-PD缺乏（蚕豆病）拟生育男性生育方面：男性精子降低，停药二三月可恢复女性生育和胎儿影响小哺乳期慎用小儿出血性腹泻case风湿免疫药物第29页沙利度胺 (Thalidomide) 【不良反应】 嗜睡 便秘 致畸 血栓 周围神经炎【使用方法与用量】 口服：25mg 睡前服用，逐步加量300mg/d。抗炎免疫调整抑制血管新生降低TNF-表示 结节红斑皮肤黏膜损害BD、AS、RA【注意事项】服药前4周停药后4周内严格避孕;同时服用blo

18、cker，警觉心衰和血栓；中性粒细胞少于750/ul者不要服用 风湿免疫药物第30页白芍总甙 (Total Glucosides of Paeony) TGP抗炎免疫调整肝脏保护改进睡眠辅助用药，安全【不良反应】 腹泻【注意事项】有肝保护作用，适于肝功效异常、便秘患者辅助用药可能拮抗CTX、CsA作用；【使用方法与用量】 口服：600mg tid优势：无骨髓抑制无生殖系统毒性无肝肾损害 缺点： 效果弱风湿免疫药物第31页联适用药RA/JIA：小剂量激素+ MTX/ MTX+生物制剂SLE（血管炎）：激素+CTXPM/DM(无ILD)：激素+MTXPM/DM(有ILD)：激素+CTXSLE伴PLT下降：激素+FK506CsASLE仅有皮损、发烧、关节炎：中等剂量激素+HCQ近绝经期妇女：可联合使用T2；孕妇：HCQ、AZA、FK506/CsA风湿免疫药物第32页生物制剂单克隆抗体受体Fc融合蛋白受体抗体细胞因子拮抗剂 TNFa 、IL-1、IL-6、BAFF共刺激信号阻断剂 CTLA-4细胞去除 CD20风湿免疫药物第33页T、B细胞是本身免疫病靶细胞CTLA4-Ig风湿免疫药物第34页商品名英文名成份使用方法适应症益赛普Enbrel/Etanercept重组TNF-受体融合蛋白50mg biw50mg qwRA、AS、JIA、PsA、BD类克Re