临床科研设计原则

1、临床科研设计原则临床科研设计原则第1页2主要内容实例临床科学研究及其特点 临床科研主要研究内容设置对照随机化和组间均衡盲法观察临床科研设计原则第2页3第一节 实例短疗程针灸治疗中度连续性哮喘无作用(Shapira M Y，Chest )临床科研设计原则第3页4 Shapira设计了一项随机抚慰剂对照盲法试验。 将仅使用2受体激动剂23例中度连续性哮喘患者, 随机分成2组：试验(真针炙)组和对照(假针炙)组。 研究为交叉试验, 实施盲法。 针灸由有经验具专业执照针灸治疗师操作,每组均进行4次针灸治疗。 第一节 实例临床科研设计原则第4页5第一节 实例穴位按中医理论和每个患者个体情况确定。进针角度

2、和深度依据不一样穴位要求。每次每个穴位必须“得气”。 抚慰剂组则选背、肩和四肢非治疗穴位, 10至30持针,直接进入皮下组织。两组每针连续20至30分钟,其间捻针1至2次。临床科研设计原则第5页6第一节 实例观察指标为FEV1(一秒用力呼气容积)， 乙酰甲胆碱气道反应性激发试验（methacholine challenge，以PC20表示）， PF (呼气峰值流量)和患者自己每日服药与检验统计。结果20名患者完成试验(表3-1 )。 临床科研设计原则第6页7表3-1 两组中度连续性哮喘患者治疗前后FEV1、PC20和PF之差异试验组对照组PPFEV1治疗前73 4%1.070 3%0.98治疗

3、后73 3%70 3%PC20(mg/ml)治疗前0.92 0.420.711.47 0.830.59治疗后1.16 0.511.11 0.79PF治疗前1.6 3.1%0.053.6 2.8%0.05治疗后1.8 2.3%2.8 3.4%第一节 实例临床科研设计原则第7页8第二节 临床科学研究及其特点一、临床科学研究普通特点临床科研设计原则第8页9(一) 患者依从性突出患者依从性，在临床科研中称临床依从性(clinical compliance)， 指患者(或研究对象)执行医嘱(或研究办法)程度。患者依从性和研究计划能否完全执行、研究结果是否真实可靠亲密相关。所以，在设计时，首先必须制订有效

4、办法，提升患者依从性。同时，建立一些方法测定依从性高低，以预计其对结果真实性影响程度。 临床科研设计原则第9页10(二) 非处理原因多非处理原因或非研究原因：设计一项研究时，在众多被研究原因中主要选择一个或多个作为处理原因 (或称研究原因)，其它未被研究、而与研究原因同时存在并可能相互作用、且能对研究结果产生影响许多原因称为非处理原因 (或称非研究原因)。人类疾病发生、发展与转归，不但受自然原因作用，并受社会原因影响，且后者主要性甚于前者。所以，在临床研究中，除研究原因以外非研究原因非常多且极复杂。临床科研设计原则第10页11所以， 对于全部非研究原因，必须在设计时考虑周全，并在方案中提出针对

5、性办法， 以尽可能地控制其影响。如采取分层随机分组或进行配比，使非处理原因在试验组与对照组基础均衡；订出明确诊疗标准、纳入标准、排除标准，使进入研究对象既符合研究目标，又比较均一；确定统一治疗方案、观察指标与方法，并实施盲法，使两组除研究原因外得到一样处理与观察，以取得较为真实结果。 (二) 非处理原因多临床科研设计原则第11页12(三) 大量“软”指标患者作为观察指标症状、言语和行为，难以客观定量地加以检测，如疼痛、麻木、头晕、恶心和咳嗽；焦虑、激惹、违拗、缄默和妄想等症状与行为，故称之“软”指标。设计时，首先应尽可能将这些“软”指标划分为不一样等级，使之半定量化。其次，将“软”指标等级化时

6、应考虑其可行性。 临床科研设计原则第12页13(四) 伦理道德要求高1研究领域选择和研究结果推广，应从患者群体最高利益出发。应严格恪守相关临床试验要求， 应全方面考虑临床试验初步结论：某种新疗法或预防办法在动物试验基础上，若未经小范围人群试验，不能在人群中应用，或虽经初步人群试验， 但对其不良反应还未进行深入考评，也不能在人群中推广。 临床科研设计原则第13页14应勇于善于进行新疗法探索：若某种疾病，尤其是致死性疾病，即使原有疗法有或可能有一定效果，但不探索、不试验效果更加好新疗法，显然不是真正人道主义。2. 临床科研设计中, 应有“知情后同意”；被研究药品或疗法应确实是未被验证过，而且试验期

7、间一旦证实有效或无效，即应中止试验； 应要求在试验过程中，患者病情有改变、不允许再继续进行试验时，应毫不犹豫地更改原计划，抢救患者。 (四) 伦理道德要求高临床科研设计原则第14页15二、临床科研设计指导思想临床科学研究欲取得成绩，需具三性：科学性、创新性和可行性。 此三性中关键是科学性。科学性在临床科研及其设计中详细反应，即为四性：代表性、真实性、可比性和显著性。临床科研设计原则第15页16(一)代表性（representativeness）代表性为科学性之基础。欲确保研究之代表性，主要应重视研究对象选择科学性。1研究对象人群层次种类 靶人群（target population）：研究目标由

8、其中产生且欲将研究结果外推至人群。 源人群（the study base population ）：研究样本在其中抽样且具明确范围人群。 临床科研设计原则第16页17样本（sample ）（人群）：为选取研究对象而从源人群中抽取样本人群。 研究对象（study subjects）：指样本人群中符合纳入和排除标准合格对象。 (一)代表性（representativeness）临床科研设计原则第17页182设计中增强研究代表性方法 为增强研究结果代表性，设计应尤其注意：4层研究对象人群中，若下一层愈能代表上一层，则整个研究代表性愈好。故应结合可行性，尽可能采取代表性强方法。 (一)代表性（repr

9、esentativeness）临床科研设计原则第18页19(二) 真实性(validity) 真实性，指反应客观事物正确程度。真实性为科学性之关键。搜集材料不真实，研究科学性则不强；观察数据不真实，研究科学性也不强；使用方法不妥，则产生结果不真实，研究科学性必定不强。欲确保研究真实性，科研设计应尤其关注资料搜集和研究方法。在设计中，应采取一切办法预防和控制三大偏倚：选择、信息和混杂偏倚。 临床科研设计原则第19页20(三) 可比性(comparability)可比性为科学性之表现。两事物之间有比较才能判别，此为各种科学研究基础方法。而欲对两事物进行比较，其前提即二者之间可比。故研究对象各组之间

10、、各组搜集数据之间、同一观察（效应）指标不一样检测方法所获数据之间、同一研究方法所测数据之间、同一研究方法各观察者之间、整个研究过程不一样阶段所获数据之间以及多中心研究各中心所获数据之间等等，均应可比。可见，可比性覆盖研究各方面，贯通于全过程。若上述数据之间不可比，即可能引入了某种偏倚。临床科研设计原则第20页21(四) 显著性(significance)显著性为科学性之条件。未做统计学显著性检验研究结论，无法表达研究之科学性。几乎全部临床科研研究对象为取自总体一个样本。所以，均存在抽样误差，必须对结果进行统计学显著性检验和评价抽样误差大小。临床科研设计原则第21页221显著性检验亦称假设检验

11、(hypothesis testing或test of hypothesis），先应建立零假设(null hypothesis)和备择假设(alternative hypothesis)。若p（取=0.05或=0.01），则按所取水准不显著，接收零假设，即研究样本研究对象和被研究原因之间联络可能是由抽样误差所致；若p， 则拒绝零假设，接收备择假设，即研究样本研究对象和被研究原因之间联络很可能客观存在。(四) 显著性(significance)临床科研设计原则第22页232样本量预计预计样本量，应先确定3类参数。由上可见，统计学显著性检验时，需设定检验水准，除外，还有和把握度。：此称I型(第一类

12、)错误概率，即研究对象和被研究原因之间无客观联络，却错判为存在客观联络，故又称假阳性率。 (四) 显著性(significance)临床科研设计原则第23页24把握度(power)：又称功效或效能。指发觉研究对象和被研究原因之间存在客观联络概率。若将其定为0.90，按此预计样本量所进行研究，有90%把握能发觉二者之间联络。把握度=1-。为型(第二类)错误概率，即研究对象和被研究原因之间存在客观联络而研究却判为无此联络概率，故又称假阴性率。若把握度定为0.9，则为0.1；将定为0.2，把握度为0.8，所需样本量较少。 (四) 显著性(significance)临床科研设计原则第24页25被研究原

13、因或研究结局发生率：被研究原因或研究结局在两组发生率，应是需经过研究才能检测。但在设计时，必须先进行预计，才能计算样本量。被研究原因或研究结局发生率名称，因研究类型而异。临床试验常为治疗办法治愈率或有效率。 通常，两组间研究原因或结局发生率差值愈大，所需样本量愈小；差值愈小，样本量愈大。(四) 显著性(significance)临床科研设计原则第25页263预计样本量方法样本量预计方法有三种：查表法、公式法与累积法。查表法与公式法，按上述设定3类参数，查找各类研究样本含量表格或代入对应公式，求得所需样本量。累积法，是在研究原因或研究结局发生率确无法估算时，可按经验先搜集一定数量样本开始研究，中

14、期检验时视结果再扩充数量。按经验，样本量先以100开始，即临床试验两组总计100例；诊疗试验病例组与对照组共100例；病例对照研究则病例组与对照组各100名。队列研究，而应该依据研究目标与详细情况来推测一个合理数目。(四) 显著性(significance)临床科研设计原则第26页27第三节 临床科研主要研究内容临床科研设计原则第27页28研究对象选择，设计时应注意代表性、选择标准、依从性和医德以及样本量等。在此，主要叙述研究对象选择标准。选择标准：应采取国际公认标准；若无，应选择最近全国性学术会议确定标准。若无此权威性标准，则需查阅相关文件，并请相关教授集体讨论，再征求权威人士意见，如此重复

15、屡次后，制订一套试用标准，再经预试验考评修改并评价其效度和信度。不然，标准不适当，可产生选择偏倚与错误分类偏倚。一、对象选择临床科研设计原则第28页291临床试验 研究对象选择，应有确切详细诊疗标准、纳入标准与排除标准。诊疗标准是针对被研究疾病而言，但并非全部符合诊疗标准患者均能作为研究对象，还应依据研究目标与患者能否接收治疗等制订纳入标准与排除标准。一、对象选择临床科研设计原则第29页302诊疗试验 应选择高度怀疑患被研究疾病、需使用待评价诊疗方法进行诊疗患者作为研究对象。选择时还应注意代表性，应包含各种临床类型(轻、中、重型)患者。不应将健康个体纳入研究而作为对照组研究对象。 诊疗试验研究

16、对象分配，是非随机。 一、对象选择临床科研设计原则第30页313病例对照研究 选择研究对象，除有明确标准外，应注意：是否有暴露可能性，如研究避孕环与宫外孕关系时，不应选择子宫已切除人作为研究对象。选择新发生病例作为病例组组员，以降低回想偏倚与选择偏倚。一、对象选择临床科研设计原则第31页324队列研究 选择研究对象，除按研究目标所要求标准外，应注意：便于随访且不易失访；属于所研究疾病或事件高发人群，因为这类人群易于到达所需例数，用较短时间、较少人力物力即能奏效；有比较完整医疗卫生统计，便于查询；进入研究时，研究对象无所研究疾病或事件。一、对象选择临床科研设计原则第32页33二、研究原因确实定对

17、于研究原因设计，其标准为：衡量标准应明确详细，研究原因与研究对象接触、暴露方式及其剂量等等应制订细致、全方面、可行要求临床研究类型不一样，其研究原因性质亦各异。临床试验研究原因是药品、手术及其它治疗办法；诊疗试验研究原因为诊疗方法；病例对照研究与队列研究研究原因通常为各类致病原因或预后原因或治疗影响原因临床科研设计原则第33页341临床试验 设计应详细写明药品或其它治疗办法详细特征：药品拉丁名，生产药品厂家、批号、年份；若使用抚慰剂，应注明制备方法、材料与剂量、外观；药品使用方法：包含剂量、给入路径，每日用药次数，间隔时间与疗程。药品剂量、手术方案应依据研究目确实定。2诊疗试验 被研究原因即为

18、诊疗方法。设计时必须列出该方法搜集标本要求，仪器型号与性能，详细操作步骤，判断阴性、阳性标准，以及相关注意事项等等。二、研究原因确实定临床科研设计原则第34页353病例对照研究 以研究病因为例。 (1)应包含所研究疾病主要可疑病因(2)应明确危险原因暴露量标准与测定方法 (3)研究慢性病时，对研究原因暴露情况调查时间范围 4队列研究 研究原因为暴露原因，通常是致病原因或防治办法和预后原因。应对研究原因性质、强度、测量标准和方法以及与研究对象接触方式等作详细描述；对可能存在混杂原因及其相关情况也需考虑。二、研究原因确实定临床科研设计原则第35页36三、观察指标及其选择选择主要标准：应把握其真实性

19、和可靠性,也即效度和信度。真实性指标中，应重视灵敏度和特异度。灵敏度高，假阴性（漏诊）率低，易检出研究结局，和研究关联性亦强；特异度高，假阳性（误诊）率低，易排除非研究结局，增加观察指标判断研究结果特异性。可靠性，在此指可重复性。临床科研设计原则第36页371临床试验观察指标选择注意点首先，作为研究观察指标，应真实性高与可靠性强。所以，应使用国际或全国性会议制订指标，或权威性文件提出指标其次，在制订观察指标时，注意先进性、科学性同时，还应重视可行性。再次， 临床试验观察指标不应局限于生物学标志， 尚应包含心理学、行为学和社会学标志；预后还需纳入生活能力和生存质量项目。 临床科研设计原则第37页

20、382诊疗试验截断点(cut-off point)诊疗试验主要指标，初学者常不易确切了解。截断点指所评价诊疗方法检测研究对象结果分界限数值，故又称界值。以此值为界，将所评价诊疗方法检测结果划分为阳性与阴性。将普通正常人群中某指标正常值作为截断点，这显然有误。 临床科研设计原则第38页39四、主要偏倚及控制偏倚（bias）指研究者取得结果与真实客观结果之间误差，又称系统误差。偏倚是因为研究对象选择、资料搜集、观察指标与观察方式等标准不妥或方法不对所致。临床科研设计原则第39页401.选择偏倚（selection bias） 因为选择研究对象不能代表靶人群所致。此在临床各类研究中均常见，以病例对照

21、研究为最，如入院率偏倚、超诊偏倚，且不易防止。为降低选择偏倚，增加代表性，临床试验与队列研究在立题与确定研究目标时，应将靶人群尽可能缩小范围，使选择研究对象标准与之相适应。 临床科研设计原则第40页412信息偏倚（information bias）指搜集资料和测量指标数据与信息不准确。其原因很多， 如研究对象与研究者各自倾向性， 所确定研究原因标准不合理、不统一， 搜集与观察方法不恰当、不一致，检测仪器性能不佳、型号不一样、标准不一等等。病例对照研究，最主要、最不易防止信息偏倚为回想偏倚；队列研究中为失访偏倚； 临床试验中则主要为倾向性偏倚、测量偏倚和无应答偏倚。临床科研设计原则第41页423

22、混杂偏倚（confounding bias）指由混杂原因引发偏倚。混杂原因（confounding factors）指既与研究原因相关、又与所研究疾病(或事件)相关、且在试验和对照两组之间分布不均第三变量很多非研究原因均可成为混杂原因，如性别、年纪、民族、职业、疾病临床类型、伴随疾病等等。临床科研设计原则第42页43第四节 设置对照临床科研设计原则第43页44 两事物之间有比较才能判别，“比较”为各种科学研究基础方法。欲比较，必须设置对照，且应有可比性对照。 一、 设置对照意义临床科研设计原则第44页45二、设置对照组方式(一) 试验性研究1随机对照（randomized control） 指

23、将研究对象按不一样随机分配方法（见下）分成试验组与对照组，试验组给予新治疗办法，对照组给予原有治疗办法或标准疗法或抚慰剂等。临床科研设计原则第45页462.本身对照（self control）与交叉对照（cross-over control） 本身对照与交叉对照均为随机对照特殊方式。本身对照可在口腔、眼、皮肤等科室进行。随机本身对照，仅针对可引发机体产生两个以上且较对称部位病变疾病。(一) 试验性研究临床科研设计原则第46页47(一) 试验性研究交叉对照适合用于一些慢性经过、病情短期改变不大疾病，如高血压、冠心病和支气管哮喘等非根治性治疗。研究仍将研究对象随机分为试验组与对照组，但整个研究分成

24、两个阶段。第一阶段为试验组病例在第二阶段应作为对照组；第一阶段为对照组病例则相反。由此，同一个患者既可作试验组组员又可作对照，节约了样本数，又使两组均衡性、可比性更加好。临床科研设计原则第47页48(一) 试验性研究 3.非随机对照（nonrandom control）指研究对象未能随机分配对照（组）。常见方式有两种：按医生或患者意愿分配：将愿意接收新疗法患者列入试验组，不愿列入对照组；或者将病情适合于新疗法列入试验组，其余为对照组；为方便计，研究者暂时指定或患者随便进入任一组。这类研究偏倚较大 。临床科研设计原则第48页49(一) 试验性研究 4历史对照（historical control

25、）在临床试验中仅设试验组，而将以往治疗一组同种疾病患者作为对照组进行比较。历史对照比较方便，能够缩小研究样本，节约人力物力，但偏倚往往大，弊病多，大多不可取。 临床科研设计原则第49页50(二) 非试验性研究其研究对象不能随机分配，故设置对照方式和试验性研究有别 1.诊疗试验 属于观察性研究，研究对象以金标准结果分组：金标准确诊为患被研究疾病列入病例组，未患该病列入对照组。临床科研设计原则第50页51(二) 非试验性研究 2病例对照研究对照组既与临床试验不一样：不能被随机分配；又与诊疗试验不一样：可包含未发生研究疾病或事件其它各种病或事件患者(而且包含病种愈多愈好，可预防选择偏倚)，也可包含未

26、发生任何病或事件健康人。 对照选择,应遵照两条标准：其一，有代表性，能代表产生病例总体；其二，应与病例组可比。临床科研设计原则第51页523队列研究(1)内对照：暴露组与对照组均在同一研究人群中。如对冠脉搭桥术能否降低病死率一项研究，将研究地域经冠脉造影确诊全部患者作为研究对象，进行过搭桥术为暴露组，余为对照组。(2)平行对照：是外对照一个，暴露组与对照组不在同一研究人群。因为一些情况下，如对职业病研究，研究人群中非暴露者不适合作为对照。(3)普通人群对照：是另一个外对照。 (二) 非试验性研究临床科研设计原则第52页53第五节 随机化和组间均衡临床科研设计原则第53页54作用有四：使两组可比

27、；控制研究人员和医生与研究对象倾向性；符合统计学要求：许多统计学处理方法均建立在随机化基础上；可评定研究随机误差之大小。概念：指研究对象有均等机会被分配到试验组或对照组。两层含义：一为随机化抽样；二为随机化分配，将研究对象随机化分配至各组，以确保组间均衡可比。一、随机化意义临床科研设计原则第54页55二、随机化方法(一)简单随机(simple randomization) 又称单纯随机法:抽签或抛硬币或掷骰子;按随 机数字表数字进行分配;按相关软件经随机数发生器产生随机数。(二)系统随机抽样（systematic random sampling） 将源人群按某种与调查指标无关特征（如门牌号、出

28、生日期、住院号）次序给各个体编号，再随机地抽取一编号（“抽样起点”）作为第一调查个体，今后则机械地每间隔某数量抽取个体。 临床科研设计原则第55页56(三)分层随机（stratified randomization）选出研究对象23个对治疗效果（或研究原因）影响较大特征，如性别、年纪、临床类型等，然后按特征，将样本分成若干层，再在各层内单纯随机分配。 (四)区组随机（blocked randomization）将研究对象分成例数(4或6例)相等区组，后在区组内按单纯随机法分配至两组。此法使两组例数在区组内或区组间均相等。二、随机化方法临床科研设计原则第56页57(五)整群随机抽样（cluste

29、r random sampling）在源人群中，随机抽取人群数量较少但仍具明确范围一个或多个群体作为样本。样本内全部组员，凡符合纳入和排除标准均作为研究对象。(六)多级随机抽样 （multistage random sampling）从源人群中，先抽范围大单元，后从中抽次级单元，再在后者中用简单随机方法抽取所需数量样本组员。按容量百分比概率抽样法（probability proportional to size，PPS），是经典多级随机抽样 。二、随机化方法临床科研设计原则第57页58指参加研究全部些人员，包含研究人员和医生与研究对象等均不知道随机化分配次序。随机化分配隐藏常见方法，为编号、不

30、透光密封信封或药品容器。有条件，也可用中心随机化系统。随机化分配隐藏和盲法(见下)作用有区分。前者主要控制一个选择偏倚，即倾向性偏倚；后者除此之外，尚能控制信息偏倚。三、随机化分配隐藏（concealment）临床科研设计原则第58页59四非随机研究组间均衡现在临床科研中， 非随机研究尚占一定百分比。概括之，可分两类研究：第一类为观察性研究，研究对象不能进行随机分配；第二类为无法进行随机化研究为增加非随机研究结果可靠性和科学性，应尽可能保持研究各组之间均衡性和可比性。其办法主要为： 1配比法（matching） 这是观察性研究确保两组间均衡主要伎俩。病例对照研究，可按病例一些主要特征选择对应对照配比；队列研究则按暴露