rass系统药理专题讲座

1、第二十二章 肾素血管担心素-醛固酮系统药理 一、 肾素血管担心素-醛固酮系统及意义（了解） 二、 肾素血管担心素-醛固酮系统阻断药 1、 血管担心素转化酶抑制剂（ACEI） 共性（掌握） 惯用ACEI（熟悉） 2、 AT1-R阻断剂 作用特点及应用（掌握） ACEI与AT1-R阻断剂适用（熟悉） 惯用药（熟悉） 3、 醛固酮-R阻断剂（见利尿剂） 第1页 参加心血管系统功效调整主要原因神经调整: 交感NS NA,AD体液调整: RAAS BK-PGS ET NO AVP EDRF ANP第2页 肾素血管担心素-醛固酮系统 激肽系统 (Renin-angiotensin-aldosterone

2、system RAAS) (kinin system)血浆 组织 血管担心素原(肝) 激肽原 肾素(肾) 激肽释放酶 血管担心素(血浆) 缓激肽(BK) 心,血管糜酶 ACE(肺/血浆) ACE 血管担心素(Ang) 肾,心,脑,血管分泌 失活 B2-R PLC(+)血管紧 多数 AT1-R 少数 AT2-R张素 长久 NOS+ 胞内钙 IP3 醛固酮 心+ NA 心血管 细胞凋亡 NO PLA2 血管+, CA 增生 水钠储留 血管扩张 PGI2 血压 血压 ,抗心,血管增生 交感张力肾内压力Na+负反馈胞内cAMPACEIAT1-R阻断剂螺内酯交感张力肾内压力Na+负反馈胞内cAMP第3页

3、意义:1、调整心血管系统正常生理功效，早期可代偿,后期 失代偿。2、在高血压、心肌肥大、CHF等病理过程中，RAAS亢 进，引发 心肌肥大、血管增生硬化，降低心肌、血 管顺应性，是这类患者病情恶性发展主要体液 原因。第4页血管担心素转化酶抑制药(angiotensin converting enzyme inhibitor,ACEI) 卡托普利是人类研制成功第一个血管担心素转换酶抑制剂，由中美上海施贵宝制药企业生产，1981年正式应用于临床，至今已经有历史，在心血管疾病预防和治疗中发挥了显著作用。当前卡托普利已在全世界80多个国家得到广泛使用。现已同意上市ACEI最少有17种，它们有共同药理作

4、用，当前已成为治疗高血压、CHF等心血管疾病主要药品。第5页一、化学结构与分类（了解） ACEI化学结构和构效关系 ACEI与ACEZn2+结合，抑制其活性。 现有药品与Zn2+ 结合基团有三类： 巯基（SH）结合：如卡托普利 羧基（COOH）结合：如依那普利等 磷酸基（POO）结合：如福辛普利 药品与Zn2+亲和力及“附加结合点”数目决定药品 作用强度和作用连续时间。 含羧基ACEI作用强、持久。 活性药与前药：与Zn2+结合必须是SH 、POO COOH，有些药（依那普利、福辛 普利等）为前体，须在体内转化后才 能起效。第6页二、药理作用 应用 醛固酮降低 血管扩张 NA，CA降低 阻止心

5、血管病理性重构 保护血管内皮细胞 抗AS作用(含SH有抗氧化作用) 抗心肌缺血与心肌保护作用 胰岛素增敏作用高血压 CHF及心肌梗死糖尿病肾病及其它肾病血压 缓激肽 堆积降低Ang 生成 心、血管保护作用 第7页三、不良反应：轻微。 首剂低血压（3%）：PO吸收快，F高，宜小量开始。 肾功效损伤：对肾动脉阻塞/肾动脉硬化造成双侧肾病， 用后会加重肾功效损伤，因为影响Ang对出 球小动脉收缩作用，降低肾灌注压，造成 滤过率与肾功效降低 。 咳嗽（5-20%）：无痰干咳，是被迫停药主要原因，可 能与肺内缓激肽和PG积聚相关，吸入色甘酸 二钠可缓解， 依那普利,赖诺普利卡托普利福辛普利。 血管神经性

6、水肿：用药1月内出现，多发生在面、口腔、鼻 部与缓激肽增多相关。 5.低血糖： 尤其是卡托普利增强对胰岛素敏感性。醛固酮降低 高血钾: AngII降低，引发醛固酮降低，有个体差异，在 肾功效障碍及同时服保钾利尿剂者更多见。 妊娠与哺乳：妊娠中后期可致畸。亲脂性ACEI可经乳汁分泌。 含巯基卡托普利造成味觉障碍、瘙痒性丘疹、白细胞缺乏等 Ang降低缓激肽增多第8页卡托普利（captopril): 第一个用于临床ACEI1、PO吸收快，F为75%，易受食物影响，宜餐前服用。2、含-SH，起效快，药后1h达峰值，降压效果与RAAS状 态相关，肾素水平高/低盐饮食/服利尿药者，降压 连续8-12h；可

7、去除自由基，保护缺血心肌。3、可用于高血压、CHF、心肌梗死、糖尿病肾病（FDA批 准唯一用于此病ACEI）4、毒性小，耐受性好。第9页依那普利（enalapril): 1、 口服易吸收，不受食物影响。 2、 在体内需转化，起效慢（药后4-6h达峰值）， 维 持时间长（24h），作用强（ACE抑制作用是卡托 普利10倍)。3、 可用于高血压、CHF 。4、 毒性小，对血糖和脂质代谢影响小，因不含-SH， 味觉障碍、瘙痒性丘疹、白细胞缺乏等少见。 第10页赖诺普利（lisinopril): 1、口服吸收30%，不受食物影响。 2、含-COOH，可直接起效，作用及维持时间比依那 普利稍强。 3、应

8、用及不良反应同依那普利。 第11页福辛普利（fosinopril): 1、口服吸收36%，属前药，需转化起效。 2、亲脂性高，对心脑作用强而持久，对肾作用弱而短 3、经肝肾双通道排泄，在肝/肾功效减退者，不需减 量，较少引发蓄积中毒。 4、应用及不良反应同依那普利。 第12页血管担心素受体（AT1受体）拮抗药，作用更为专一。代表药品：氯沙坦、缬沙坦、伊白沙坦等。特点及应用1、直接阻断AngII 与受体结合。（1）拮抗ACE及糜酶旁路产生AngII，阻断作用更完全（2）拮抗AngII促生长作用（3）反馈性肾素增加，激活AT2受体，进而激活缓激 肽-NO路径，舒张血管，降低血压。2、用途似ACEI

9、。3、不产生咳嗽，无胰岛素增敏作用。第13页AT1受体拮抗药与ACEI比较及适用问题：1、AT1受体拮抗药不抑制ACE，不产生缓激肽增多（ 不引发咳嗽，无胰岛素增敏作用和降低血浆纤维 蛋白原作用）。 在不能耐受ACEI咳嗽病人，可改用AT1受体拮抗药。2、拮抗ACE及糜酶旁路产生AngII，阻断作用更完全。3、但缺乏对心血管保护作用。 ACEI作用特点刚好相反，两药适用疗效相加，不良 反应未见增加，有一定使用前景。第14页氯沙坦（losartan)1、PO吸收，F为33%，14%可代谢为EXP3174，活性比 氯沙坦强10-40倍。2、高度选择性阻断AT1受体，对肾血流影响同ACEI， 对高血

10、压、糖尿病合并肾功不全者有保护作用；促进 尿酸排泄，对适用利尿药者有利；长久用能逆转左室 肥厚和血管增生。3、可用于高血压、CHF。4、不产生咳嗽，血管神经性水肿，无胰岛素增敏作用， 对血脂及血糖影响小。第15页AngII（血浆；组织中自、旁分泌及细胞内分泌AngII）促生长作用：1、 直接促生长作用：增加胞内DNA及RNA含量及代谢转换；增加胞内 蛋白质合成，造成心肌肥厚。2、 快速诱导心肌血管平滑肌细胞中原癌基因（c-myc、c-fos、c-jun）表 达，促进了细胞生长、增殖，对重构肥厚起了主要介导作用。 血浆 AngII 组织 AT1-R（心、血管） 磷脂酶（PLC） 酪氨酸蛋白激酶（

11、PTK） 丝裂原激活蛋白激酶（MSPK） IP3，DAG 介导核内转录因子激活 核蛋白磷酸化 胞内Ca2+ RNA多聚酶II磷酸化 c-myc、c-fos激活 调整细胞周期中主要基因 促进细胞生长第16页 保护血管内皮细胞与抗AS作用 逆转高血压、心衰、AS引发内皮细胞损伤，恢复 内皮细胞依赖性血管舒张作用。 含-SHACEI可去除氧自由基，抗脂质过氧化作 用，产生抗AS作用，第17页高血压: 降压一线药.对伴有糖尿病及胰岛素抵抗、左室肥厚、心衰、 急性心肌梗死、肾病高血压首选。轻中度高血压(单用),适用利尿药增效,比单纯加 量更有效.重症/顽固性高血压，适用利尿药/-R阻断剂。 长久用药可显著改进患者生活质量且无耐受 性，停药不反跳。第18页充血性心衰及心肌梗死：阻断心衰患者RAAS亢进恶性循环，在降低病死率，提升生活质量方面比其它舒血管药及强心药好，为近代治疗心衰一大