《他汀新进展》课件

1、他汀新进展课件2012中国成人胆固醇治疗状况最新流调报告：中国成人高胆固醇知晓率、治疗率及控制率均较低TC升高或边缘升高百分比%Circulation.2012;125:2212-2221.中国46239成人的胆固醇治疗的知晓率、治疗率和控制率2012年中国门诊患者血脂达标率现状调查显示：门诊患者血脂达标率不理想REALITY-CHINA SURVEY.危险分层与LDL-C达标率按照低危、中危、高危和极高危分层后，门诊患者的达标率分别为38.1%、29.7%、19.9%和21.1%。尤其高危和极高危患者达标率反而是最不理想的。REALITY-CHINA SURVEY. 2012 ACC pre

2、sented on March 26,2012, at Chicago.心脑血管疾病最新指南降脂目标更严格European Heart Journal. 2011;32:1769-1818.在中国日趋严峻的健康问题下，他汀一直起着至关重要的作用，那么2012年他汀有哪些重要进展呢？2012年他汀进展他山之石他汀抗冠心病患者抑郁3山重水复他汀引起新发糖尿病1柳暗花明他汀逆转胆固醇结晶2山重水复他汀引发糖尿病12012年2月28日 FDA更新他汀安全标签肝酶检测糖尿病风险认知功能洛伐他汀肌肉损伤FDA他汀安全标签更新FDA他汀安全性标签更新内容他汀引起血糖水平升高和2型糖尿病风险增加有研究人员报道

3、应用他汀可能会升高血糖水平。FDA也分析了多项他汀相关的临床研究，发现使用他汀类药物的患者治疗后血糖水平升高，并且他们的2型糖尿病发生风险有少许增加。新标签将会告诫医疗保健人员和患者这个潜在的风险。FDA认为他汀治疗可能引发糖尿病的依据FDA:他汀和糖尿病PROVE IT-TIMI 22Sattar等在Lancet发表的荟萃分析JUPITER研究柳叶刀2010年：他汀与糖尿病的荟萃分析该荟萃分析纳入了包含91,140 例患者参与的ASCOT-LLA、JUPITER、WOSCOPS等13项他汀的临床研究，对这些研究中患者进行他汀治疗前后糖尿病的发生进行了回顾性分析分析结果显示他汀能够引发糖尿病事

4、件Lancet 2010; 375: 735-42.13项心血管病研究中他汀和糖尿病事件的关系JUPITER： JUPITER是最大的他汀类药物用于心血管疾病一级预防的试验。该研究随即入选了17,802 例在基线时没有心血管疾病或糖尿病的人群，分别给予瑞舒伐他汀每日20毫克或安慰剂治疗。 但该试验被提前终止，主要是由于瑞舒伐他汀组出现了一个意想不到的结果：医生报告的健康人群在接受瑞舒伐他汀治疗后增加了26% 的新发糖尿病患者。安全性和耐受性 瑞舒伐他汀（n=9801）对照组（n=9801）P值不良事件（%）任何SAE15.215.50.60肌无力，肌痛16.015.40.34肌病0.10.10

5、.82肌溶6（RR1.84;95CI;1.52-2.22）。Circulation. 2004; 110(suppl III):834PROVE IT-TIMI 22研究，发生急性冠状动脉综合征（ACS）后服用大剂量阿托伐他汀80 mg，随访2年，大剂量阿托伐他汀强化降脂治疗可以降低主要终点事件（30 d的死亡、心肌梗死、需要再入院的不稳定性心绞痛、卒中或血运重建术）的首次发生率。上述证据引人深思：伴有糖尿病的心血管病患者还能使用他汀吗？CardioSource最新文章：重新思考他汀和糖尿病JUPITER的研究结果不足为奇Am J Cardiol. 2007;100:1659-64.基线特征筛

6、选队列(n = 89,890)随机队列(n = 17,802)年龄 (岁)女性 (%)体重指数 (kg/m2)血压 (mm Hg) 收缩压 舒张压当前吸烟者 (%)代谢综合征 (%)基线血脂 (mg/dL)* 总胆固醇 LDL-C HDL 胆固醇 甘油三酯血红蛋白 A1c (%)Hs-CRP (mg/L)65.737.2NANANANANA20412451116NA1.966.338.228.41348015.841185108491185.74.3入组平均年龄66岁, BMI 28.4kg/m2, 收缩压134mmHg, 41%有代谢综合征并且在瑞舒伐他汀治疗组有77%发展为糖尿病的患者在治

7、疗前已有空腹血糖受损标准治疗组（n=2063）强化治疗组（n=2099）平均年龄（岁）5858男性比例（%）7878高血压（%）4951吸烟（%）3736糖尿病（%）1819CHD（%）3937STMI（%）3336NSTEMI（%）3736不稳定心绞痛（%）3029PROVE IT-TIMI 22研究入组时并未排除糖尿病患者N Engl J Med 2004; 350:1495-1504CHD：冠心病；NSTEMI：非ST段抬高型心肌梗死；STEMI：ST段抬高型心肌梗死请不要忽略了房间里的大象：代谢综合征2011 ACC官方期刊刊登了一项关键性的分析Waters等分析了三项高剂量阿托伐他汀

8、（TNT、IDEAL和SPARCL）研究中的新发糖尿病风险。三项研究中新发糖尿病者基线时均有较高危险因素存在JACC. 2011;57;1535-1545.空腹血糖5.6mmol/L空腹甘油三酯1.7mmol/L体重指数30kg/m2有高血压病史P0.0001TNT研究IDEAL研究SPARCL研究研究中糖尿病事件随危险因素数量增多而增多有0-1个危险因素的患者中，发展为新发糖尿病风险率相对较低，高剂量阿托伐他汀与对照组之间没有统计学差异。相反，在3或4个危险因素的患者中，两组新发糖尿病的发病率增加，在高剂量阿托伐他汀治疗组增加更明显。TNT研究SPARCL研究JACC. 2011;57;15

9、35-1545.证据表明，与他汀类药物相关的新发糖尿病的风险增加，实际上可能是由基础的代谢综合征所驱动的专家观点:总体而言，他汀治疗带来的获益远大于风险小 结FDA列举多项证据说明他汀引起糖尿病，但这些研究入组时均未排除糖尿病风险，或者有代谢综合征存在。医生应继续为心脑血管疾病患者处方他汀，其获益远大于风险。对于有糖尿病风险者，应积极减肥、降压和增加运动。柳暗花明他汀逆转胆固醇结晶2既往观念：胆固醇结晶是AS晚期改变，对AS影响不大既往由于检测手段限制，只在动粥晚期病变中检测到大的胆固醇结晶裂隙，（制备标本前胆固醇结晶占据胆固醇结晶裂隙，制备标本过程中由于胆固醇结晶溶解，只留下胆固醇结晶裂隙）

10、，因此，既往人们认为胆固醇结晶是动粥病变的晚期改变，对动粥进程影响不大胆固醇结晶裂隙2010:AS早期病变中即有微小胆固醇结晶且与早期炎症有关苏木/伊红染色共聚荧光反射镜高胆固醇饮食红色：巨噬细胞蓝色：DNA染色绿色：胆固醇结晶使用共聚荧光技术，高胆固醇饮食2周后，小鼠主动脉窦节段即发现胆固醇结晶，同时有大量巨噬细胞聚集；正常饮食小鼠未发现胆固醇结晶高胆固醇喂养小鼠12周，对小鼠主动脉窦节段分别进行苏木/伊红染色和共聚荧光染色Duewell P, et al. NATURE, 2010;464:1357-1362胆固醇结晶促进早期炎性物质IL-1释放与活化NLRP3炎性小体有关野生型小鼠NLR

11、P3敲除型小鼠胆固醇结晶（g/ml）胆固醇结晶（g/ml）Duewell P, et al. NATURE, 2010;464:1357-1362小结：胆固醇结晶影响动粥进程的两步模型（1）：诱发局部炎症，促进大脂质核心形成Journal of Clinical Lipidology (2010) 4, 156164LDL进入内膜反复循环富含脂质坏死核心的斑块泡沫细胞凋亡，细胞外脂质沉积坏死核心形成泡沫细胞内形成胆固醇结晶泡沫细胞形成不稳定斑块的基础促进炎症反应，胆固醇结晶还是斑块破裂的重要诱发因素从胆固醇到形成结晶的过程，会导致体积扩大；在动脉内，胆固醇结晶会刺破纤维帽，导致斑块迅速破裂在A

12、CS和脑血管病患者中，都观察到在斑块破裂部位胆固醇结晶大量穿过斑块和内膜人体斑块研究显示：所有ACS患者都有胆固醇结晶刺破纤维帽ACS（n=19）vs.非ACS（n=12）死亡后24小时内，取冠脉进行光学和扫描电镜检查，了解结晶穿过内膜的情况ACS vs. 非ACS：穿透性胆固醇结晶ACS胆固醇结晶斑块破裂ACS(n=19)19(100%)17(89%)非ACS(n=12)0（0%）0（0%）P值0.00010.0001Am J Cardiol 2009;103:959 968胆固醇结晶含量是斑块破裂的独立预测因素结晶含量 vs. 血栓风险结晶含量 vs. 症状风险胆固醇结晶含量胆固醇结晶含量

13、Am J Cardiol 2009;103:959 968小结：胆固醇结晶影响AS进程的两步模型动脉滋养血管液态胆固醇系统触发斑块破裂伴斑块内出血侵蚀较大脂质核心：结晶条刺破纤维帽导致斑块破裂，同时刺破动脉滋养血管导致斑块内出血较小脂质核心：结晶条刺入纤维帽导致斑块侵蚀Journal of Clinical Lipidology (2010) 4, 156164（2）：结晶刺破纤维帽，导致斑块破裂针对胆固醇结晶炎症通路的抗动脉粥样硬化治疗挑战胆固醇、炎症、动脉粥样硬化的治疗策略胆固醇结晶动脉粥样硬化斑块破裂炎症他汀cyclodextrinNLRP3小分子抗体IL-1抗体炎症体外研究：他汀能够抑

14、制胆固醇结晶的形成和体积增长纯净胆固醇粉2g置于10ml量筒，溶于37 玉米油，分别加入或不加入他汀，加入他汀分别为普伐他汀、辛伐他汀或阿托伐他汀，然后加入1ml水以激发结晶形成。计算胆固醇结晶后的体积变化。该实验重复3次，取平衡值。无他汀：体积增加1.6cm他汀：体积未增加Am J Cardiol 2011;107:17101717体外研究：他汀抑制胆固醇结晶体积增长呈剂量依赖Am J Cardiol 2011;107:17101717 *p = 0.03, 0 vs. 20 mg; p = 0.001, 0 vs. 40 mg; p = 0.03, 阿托伐他汀40mg vs. 辛伐和普伐体

15、外研究：他汀抑制结晶形成同时破坏溶解结晶结构无他汀普伐他汀50mg普伐他汀50mg无他汀对上述结晶提纯，使用扫描电镜观察有他汀和无他汀组的结晶结构。结晶溶解定义为由于结晶弯曲、侵蚀、分割及融合致使结晶尖条状结构和锋利的边缘消失Am J Cardiol 2011;107:17101717体外研究：他汀防治胆固醇结晶刺破纤维帽取3g纯净胆固醇粉置于4ml玻璃试管使用热风枪使其融化，取小白鼠肠系膜覆盖试管口。室温冷却试管使胆固醇结晶化。无他汀组普伐他汀90mg肉眼所见电镜所见肉眼所见：未加他汀组：结晶体积增大溢出试管口；添加他汀组：体积未见增加，未见明显纤维膜破坏电镜所见：未加他汀组：结晶多呈尖锐条

16、状且刺破纤维膜；添加他汀组：结晶形状较钝，少尖条状结构该体外研究显示：他汀可通过抑制胆固醇结晶体积增长和破坏结晶的尖条状结构来防止结晶刺破纤维膜，防止斑块破裂Am J Cardiol 2011;107:17101717他汀治疗/处理使胆固醇结晶数量显著减少AMI及血管内膜切除术患者共获得65个斑块样本，术前服用他汀或体外他汀处理使斑块内结晶数量显著减少Am J Cardiol 2011;107:17101717电镜观察斑块内胆固醇结晶数量普伐他汀（n=16）辛伐他汀(n=25)阿托伐他汀(n=24)所有他汀(n=65)对照（n=65)2.11.22.01.12.11.11.31.0术前服用他汀

17、组（n=65）1.31.21.31.01.20.91.31.0P值0.0030.0010.0010.001该研究同期获取来自AMI死亡患者冠状动脉以及相应血管手术患者（部分术前已服用他汀）的颈动脉、股动脉的共65个斑块样本，每个斑块一分为二，分别置于缓冲液或缓冲液+他汀孵育48 h，以扫描电镜观察结晶结构变化。颈动脉内膜切除术前他汀治疗使人颈动脉斑块内胆固醇结晶溶解和破坏颈动脉内膜切除术前未服用他汀：胆固醇结晶刺破斑块内膜颈动脉内膜切除术前口服阿托伐他汀：结晶溶解变薄，边缘不规则，有些结晶弯倒Am J Cardiol 2011;107:17101717他汀孵育冠脉斑块使冠脉斑块内胆固醇结晶溶解

18、破坏无他汀辛伐他汀处理：胆固醇结晶溶解和结构破坏Am J Cardiol 2011;107:17101717小 结胆固醇结晶并非晚期AS病变的标志，而是炎症早期促发因素，易于刺破纤维帽导致斑块破裂他汀可有效消融结晶，防止斑块破裂，从新的视角揭示了他汀稳定逆转斑块、降低心血管事件风险的可能机制。他山之石他汀抗抑郁3心血管病常伴抑郁症状 心脏介入术后抑郁明显增多抑郁和心血管疾病均非常常见，且常常共同发生。流行病学资料显示，各种心血管疾病患者发生抑郁的患病率在15%20%。一项对心脏介入治疗术后患者焦虑抑郁状态分析研究356例患者中，存在焦虑状态的占18.5 %，抑郁状态的占19.7% ，焦虑合并抑

19、郁状态的占9.8% 。弭守玲等，中国临床医学 2011年05期 心血管病合并抑郁障碍患者 主张应用“双心”理念心理治疗行为治疗药物治疗针对基础心脏疾病为一“心”；针对焦虑抑郁等情绪障碍，分析症状归属，做好鉴别诊断，并分别采取心理治疗与药物治疗，以心理治疗为主为另一“心”。治疗策略有：胡大一教授提倡构建“双心医学”模式对于心血管疾病合并精神心理障碍的干预，需要综合的疾病管理模式，既要兼顾躯体疾病的治疗，加强心脏病的二级预防，又要注意精神心理障碍的干预，这也是近年来我所提倡的“双心医学”的模式。他汀与“双心医学”之间是否存在关系呢？2012新研究证明：他汀降低心脏病患者抑郁症风险J Clin Ps

20、ychiatry,2012,Feb 21.研究人员通过对965名患有心脏疾病的人抑郁情况进行评估后发现：相比于不服用他汀类药物的心脏疾病患者，那些服用他汀类药物心脏疾病患者身上出现的抑郁症的临床表现要明显少得多。试验设计776名无抑郁症的心血管病患者抑郁风险他汀治疗（n=520）未使用他汀治疗（n=256）随访6年他汀类药物可降低心脏病患者抑郁症风险图A：对于全部的965名冠心病患者，与未接受他汀治疗的患者相比，接受他汀治疗的受试者在试验初和随访期间的抑郁风险较低 (P0.01)。研究人员对他汀与抑郁风险之间的关系进行分析，通过患者健康问卷(PJQ)对患者的抑郁症状进行衡量，共跟踪随访了6年时

21、间。J Clin Psychiatry,2012,Feb 21.图B：对776名无抑郁症的心脏疾病患者进行了跟踪调查，接受他汀治疗的受试者在试验初和随访期间的抑郁风险较低(P0.01)。他汀使用后使所有参与研究患者抑郁风险降低33%，使基线时无抑郁症状的患者抑郁风险降低38%J Clin Psychiatry,2012,Feb 21.他汀抗抑郁的可能机制（作者的观点）他汀类药物可能具有长效的抗抑郁作用，大概是由于它具有防止大脑内血管硬化的作用，而大脑内血管硬化可导致抑郁症状J Clin Psychiatry,2012,Feb 21.J Clin Psychiatry.2011;72(9):12

22、29-35.另一项新研究证明：他汀降低心脏介入术后抑郁风险试验设计2005-2006年选取193例冠心病、心梗等支架植入术后患者，观察他们的抑郁发展情况，观察分两阶段：3个月时收集一次数据，9个月时收集一次数据。J Clin Psychiatry.2011;72(9):1229-35.3个月时，他汀降低心脏介入术后抑郁风险69%J Clin Psychiatry.2011;72(9):1229-35.9个月时，他汀降低心脏介入术后抑郁风险79%J Clin Psychiatry.2011;72(9):1229-35.他汀抗抑郁的发现为抑郁治疗打开了新篇章“横断面人群研究显示，低血清胆固醇与抑郁症状的增加相关 在本研究中，他汀确实降低了心脏病患者的抑郁风险，尽管还有很多局限性，但是这一发现超越了传统的抗抑郁治疗，打开了