细菌耐药与抗菌药物素合理使用课件

1、细菌耐药与抗菌药物的合理使用 滨州医学院附属烟台海港医院急诊科王功军前言细菌的功与过杨过与小龙女主要内容当前抗菌药物使用情况当前细菌耐药情况 流行病学 耐药机制细菌耐药的原因合理使用抗菌药物控制或减缓细菌耐药的对策我国抗生素使用现状医生处方中抗生素所占比例： 城区感冒患者占70% 农村感冒患者占85-92%抗生素抑菌与杀菌联合使用 城区感冒患者使用2种抗生素占51% 联合使用中不正确占22% 农村感冒患者使用 2种抗生素占42% 联合使用中不正确的占72-84%我国抗菌药物实际使用率三级医院70%二级医院80%一级医院90%WHO最新统计资料我国住院患者抗生素使用率为80%(国际水准30%)抗

2、菌药物耐药性严重MRSA 70%、MRCNS 80%,居全球前列 红霉素耐药肺炎链球菌70%以上全球前列喹诺酮类耐药大肠埃希菌60%全球首位产超广谱内酰胺酶大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌40%耐亚胺培南铜绿假单胞菌20%30%泛耐铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌510% 细菌耐药机制产酶机制改变靶位孔道蛋白缺失泵出机制L菌株生物膜ESBLs 酶(A)主要由克雷白菌属和大肠杆菌等肠杆菌科细菌产生质粒介导传播在体外试验中，可使三代头孢和氨曲南的抑菌环缩小，但并不一定在耐药范围加克拉维酸可使其抑菌环扩大(5mm)碳青烯类.酶抑制剂.头霉素类Amp C酶主要由阴沟肠杆菌.弗劳地枸橼酸杆菌 和铜绿假单胞菌产生染色体

3、介导碳青烯类.头孢四代有效常见的非发酵菌有哪些？汪复，张婴元. 实用抗感染治疗学 2004 假单胞菌属铜绿假单胞菌非发酵菌 不动杆菌属 鲍曼不动杆菌窄食单胞菌属嗜麦芽窄食单胞菌伯克霍尔德菌属洋葱伯克霍尔德菌产碱杆菌属 黄杆菌属非发酵菌耐药的主要机制贾文祥，主编。医学微生物学，人名卫生出版社，2005年产生钝化酶，破坏抗菌药物化学结构： ESBLs AmpC酶 非金属碳青酶烯酶 金属酶降低抗菌药物菌体内浓度： 孔蛋白缺失：抗菌药物难以进入菌体内 主动外排：抗菌药物被外排泵排出菌体外 MDR（多重耐药）指细菌对包括头孢菌素类、青霉素类、喹诺酮类、氨基糖甙类、碳青霉烯类、单环类、其它类（如四环素、氯

4、霉素、利福平）等抗生素中的至少3类耐药。XDR(极端耐药） 指细菌除对粘菌素、舒巴坦、替甲环素可能敏感外，对临床上常见的抗生素均不同程度耐药。PDR（泛耐药） 全部耐药什么是MDR/XDR/PDR？ 哪些细菌容易发生MDR？American Thoracic Society, Infectious Diseases Society of America. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: 388-416.非发酵菌铜绿假单胞菌不动杆菌属 产ESBLs菌 肺炎克雷伯菌大肠埃希菌MRSAmecA基因可以通过基因水平转移获得细胞壁细胞膜PBPb-lactamMP

5、BPPBPb-lactamMMPBP2ab-lactamMb-lactamM-Lactamaseb-Lactamaseb-Lactamaseb耐酶b-内酰胺类抗生素耐酶-内酰胺类抗生素很难与PBP2a结合，因此在PBP失活的情况下，有赖于PBP2a的存在，细菌仍能合成完整的细胞壁。MRSA/MRCNS的耐药机制低亲和力青霉素结合蛋白(PBP2a)Mec-A细胞浆萄葡球菌对甲氧西林耐药的含义葡萄球菌（包括金葡菌和凝固酶阴性葡萄球菌）对甲氧西林耐药，其含义是：对所有-内酰胺类抗生素耐药对绝大多数大环内酯类、氟喹诺酮类、氨基糖苷类等同时耐药治疗药物应首选糖肽类抗生素NCCLS提示：确定或怀疑MRS感

6、染，应首选糖肽类抗生素治疗，-内酰胺类即使体外药敏结果为敏感，也要避免使用，因为治疗过程中可能出现耐药而失败细菌产生MDR/PDR的主要诱因Driscloo JA, et al. Drugs 2007;67(3):351-368.抗生素滥用！ESBL阳性率55%MRSA发生率与三代头孢使用量关系三代头孢菌素与产ESBLs菌株的相关性三代头孢菌素的消费量与产ESBLs 菌株的相关性研究OR=17.8Asensio A,et al. Clin Infect Dis. 2000 Jan;30(1):55-60.减少三代头孢菌素用量,可显著降低产ESBLs菌株的出现三四代头孢吡肟与难辨梭状芽孢杆菌产生

7、相关性 头孢菌素用量的增加与难辨梭状芽孢杆菌产生增加相关头孢吡肟：(OR=1.030, 95% CI 1.0-6.2, p = 0.0033)头孢他啶： (OR 1.095, 95% CI 2.0-6.2, p 0.0001)头孢曲松：(OR 1.051, 95% CI 1.0-10.5, p = 0.0270) Mendez MN, Pharmacotherapy. 2006 Jan;26(1):61-7.碳青霉烯类与MDR绿脓的相关性亚胺培南的使用不仅与铜绿假单胞菌对亚胺培南耐药显著相关，同时与铜绿假单胞菌对哌拉西林/他唑巴坦和头孢他啶的耐药显著相关Philipp M. Lepper et

8、 al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Sept. 2002, p. 29202925.鲍曼不动杆菌和碳青霉烯药物的使用- X Corbella et al, JCM 38:4086, 20002、3阶段是早期和晚期干预92非发酵菌感染增多及耐药的主要原因第三代头孢菌素大量使用选择作用碳青酶烯类使用增多铜绿及不动杆菌等非发酵菌感染比例增多产ESBL/AmpC株增多喹诺酮与MRSA的相关性一项病例-对照研究，分析MRSA/MSSA感染前抗菌药物的使用结果显示：结论：喹诺酮类药物是MRSA产生的危险因素抗菌药物MRSA(%)(n=121)MSSA(%

9、)(n=123)ORP值 左氧氟沙星41.35.77.380%的药： 阿莫西林，头孢拉丁，氯霉素，克林霉素，青霉素V 氟喹诺酮，甲硝唑，复方四 素，复方新诺明易通过血脑屏障的药： 磺胺类，青霉素，头孢呋辛，氨曲南，林可霉素，磷 霉素，万古霉素，甲硝唑，氟喹诺酮类易穿透细胞膜的药： 氟喹诺酮，异烟肼，吡嗪酰胺抗菌药物药动学特点胃肠浓度高的药萘啶青霉素，氨基糖甙类骨组织浓度高的药氯霉素，林可霉素，头孢孟多 肝胆汁中浓度高的药菌必治，哌拉西林，头孢派酮，益保世灵 尿液浓度高的药哌拉西林，头孢呋辛，头孢西丁，头孢美唑，菌必治， 头孢噻肟，氟喹诺酮类，氨基甙 万古霉素，氟康唑等 抗菌活性强（包括耐药菌株

10、）杀菌速度快良好的药代/药效学特点：靶组织分布浓度高持久维持血药浓度高于致病菌MIC达到最佳的AUIC和Cmax/MIC值预防并减少耐药产生合理应用抗菌药物的原则药敏试验的临床意义高度敏感(S)常规剂量时的平均血浓度超过MIC的5倍以上，用常规剂量通常有效中度敏感(I)常规剂量时的平均血浓度等于或略高于MIC，需用高剂量或对药物浓缩部位的感染可能有效耐药(R)药物的MIC高于其常规剂量时的血浓度，通常治疗无效如何区分污染、定植和感染？污染 标本+易污染常见菌定植 细菌学（+）临床支持 致病力感染 细菌学（+）+临床支持PK / PD 主要参数（g/mL）CmaxMICTime above MI

11、CCmax / MICAUC / MICAUCBCMIC：为MIC90值PK/PD应用抗生素后效应(PAE)指体内药浓度虽已MIC, 仍在一定时间内发挥持续抑菌作用氨基甙类：体内4-8h对金葡，肺炎克雷伯 铜绿假单胞仍有作用大环内酯类：体内3-3.5h，对流感杆菌， 肺炎链球菌，化脓链球菌仍有作用早期恰当强有力的抗生素治疗 短疗程在可能情况下降阶梯“降阶梯治疗”早期效有抗生素治疗：黄金6小时低血压发生后第1h内接受有效抗生素治疗者：存活率79.9%低血压发生后接受有效抗生素每延误1h：存活率平均降低7.6%经验性抗菌药物选药依据院内或院外感染，最可能的致病菌本地区及所在医院细菌的耐药性动态所选

12、抗菌药物是否对可能的致病菌有效抗菌药物药动学/药效学基本知识如半减期、到达病灶的浓度是否已用过抗菌药物，无效的原因是否存在免疫功能低下有无肝、肾功能减退是否危重病人如何降阶梯?责任病原体诊断明确 靶向治疗狭义降阶梯微生物检测真阴性 停药治疗反应很好 短程治疗其他参考指标 CPIS PCT 常见抗生素应用的错误 选用无效抗生素 剂量不足或过量 无并发症的病毒性疾病 用药途径不当 细菌产生耐药后继续用原来药物 发生严重毒性或过敏反应仍继续用药 过早停止有效治疗 联合用药选择不当 过分依赖抗生素，忽视外科处理抗生素使用中的误区误区1：抗生素=消炎药（细菌/病毒/无菌性炎症）误区2：抗生素可预防感染误

13、区3：广谱抗生素优于窄谱抗生素误区4：新的抗生素比老的好，贵的抗生素比便宜的好误区5：使用抗生素种类越多，越能有效控制感染误区6：感冒就用抗生素误区7：发烧就用抗生素误区8：频繁更换抗生素（使用时间不当）增强作用相加作用无关作用拮抗作用联合用药协同作用两种杀菌性抗生素联合使用时，产生增强/协同作用机会较多 如青霉素+庆大霉素 青霉素抑制敏感细菌繁殖期细胞壁合成，庆大霉素抑制敏感细菌静止期蛋白质合成，二药通过不同途径作用于细菌、加速细菌死亡相加作用两种快速性抑菌性抗生素联合使用时会产生相加作用 如红霉素+氯霉素，红霉素+四环素，或四环素+氯霉素等，为相加作用 均通过抑制敏感细菌的蛋白质合成起作用

14、， 作用途径相同杀菌性与抑菌性抗生素联合使用时，多为无关作用或拮抗作用 如青霉素+红霉素/四环素/氯霉素等，为拮抗作用 （青霉素是快速性杀菌性抗生素，对处于繁殖期的细菌作用较强，而红霉素、四环素和氯霉素是快速性抑菌性抗生素，可快速抑制敏感细菌的繁殖，联用则无形中削弱了青霉素的杀菌能力，青霉素也无形中削减了红霉素/四环素/氯霉素的抑菌能力）无关作/拮抗作用PDR/PDR-AB处置（我院NICU）隔离固定医护人员隔离衣洗手严格污物处理换气+空气消毒每日消毒病人周边物品限制转入病人规范抗生素2022/9/359抗菌治疗策略(Antibiotic Therapy Strategies) 降阶梯治疗策略（De-Escalation Therapy 短程治疗策略(short-course therapy) 联合治疗（combination therapy） 优化药动学/药效学原则（Optimizing PK/PD principles） 消除定植策略（Antimicrobial Decolonization Strategies） 抗菌药物管理策略(Antibiotic Manag