瑞复美10.钟立业23,12

1、瑞复美（来那度胺）治疗多发性骨髓瘤瑞复美成分以及作用机理瑞复美临床数据瑞复美: 新一代的免疫调节药物瑞复美是新一代的免疫调节药物，是沙利度胺活性的100-1000倍。与化疗不同，来那度胺具有双重作用机制1,2:肿瘤杀伤作用免疫调节作用瑞复美2013年1月获批，与地塞米松合用，治疗曾接受过至少一种疗法的多发性骨髓瘤的成年患者1. Chanan-Khan A, et al. J Clin Oncol. 2008;26:1544-1552; 2. Schutt P, et al. Leuk Lymphoma. 2006;47:1570-1582. 3. Lenalidomide package in

2、sert. Summit, NJ: Celgene Corporation; 2009. NNHOOONH2Lenalidomide双重作用机制：肿瘤杀伤和免疫调节瑞复美（来那度胺）时间降低肿瘤负荷3,5,11,16-17改善免疫功能和肿瘤杀伤作用8-9,11,13阻滞细胞周期2-4诱导肿瘤抑制基因表达2-3诱导肿瘤细胞凋亡5-6活化Caspases5-6活化DC,T细胞, NK细胞及NKT细胞7-9提高NK细胞介导的肿瘤杀伤作用10-13提高机体对疫苗的反应15改善体液免疫14阻断基质细胞对MM细胞支持1肿瘤负荷aa 根据骨髓浆细胞比例、M蛋白水平、2微球蛋白浓度或LDH浓度来估计肿瘤负荷.

3、17DC, 树突细胞; NK, 自然杀伤细胞.MM-009/010：瑞复美治疗MM全球注册临床研究MM-009/MM-010研究设计来那度胺：25mg/天，d1-21*MM-009：n=177MM-010：n=176地塞米松：40mg/天第1-4周期：d1-4、9-12、17-20自第5周期起：d1-4*安慰剂:d1-21*MM-009：n=176MM-010：n=175地塞米松：40mg/天第1-4周期d1-4、9-12、17-20自第5周期起：d1-4*持续治疗直至PD或出现不能耐受的毒性反应两项大型、平行、随机、III期临床研究（MM-009/MM-010）评估来那度胺联合地塞米松治疗复

4、发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者的疗效和安全性。主要终点：至疾病进展时间（TTP）次要终点：总生存（OS），总缓解率（ORR）、安全性。*注：28天为一个周期Dimopoulos M, et al. N Engl J Med. 2007;357:2123-32. Weber DM, et al. N Engl J Med. 2007;357:2133-42.特征MM-009MM-010来那度胺+地塞米松(n = 177)地塞米松(n = 176)来那度胺+地塞米松(n = 176)地塞米松(n = 175)中位年龄(范围), 岁64 (3686)62 (3785)63 (33.084.0

5、)64 (40.082.0)男性, %59.959.159.158.9存在溶骨性病灶, n (%)NRNR136 (77.3)140 (80.0)中位自诊断至入组时间(范围),年3.1 3.1 3.4 4.0DS分期 III期, n (%)114 (64.4)116 (65.9)115 (65.3)110 (62.9)ECOG 评分 2, n (%)157 (88.7)163 (92.9)150 (85.2)144 (82.2)既往治疗数 2, n (%)109 (61.6)109 (61.9)120 (68.2)118 (67.4)2M 2.5 mg/l, n (%)125 (70.6)12

6、5 (71.0)125 (71.0)127 (72.6)Dimopoulos M, et al. N Engl J Med. 2007;357:2123-32. Weber DM, et al. N Engl J Med. 2007;357:2133-42.患者基线特征瑞复美治疗RRMM 3倍延长TTP 汇总两项研究的长期随访结果（生存患者中位随访时间48个月）： TTP：13.4个月 vs 4.6个月（p0.001）+ 8.8 个月P 0.001TTP （月）Dimopoulos MA, et al. Leukemia.2009;23(11):2147-52.瑞复美治疗RRMM延长OS至38

7、个月患者（%）总生存（月）P = 0.045+ 23.1月总生存 （月）汇总两项研究的长期随访结果（生存患者中位随访时间48个月）：尽管地塞米松组47.6%患者在试验揭盲后交叉到来那度胺组，OS仍有显著差异38.0个月 vs 31.6个月（p=0.045）1 如果不考虑交叉因素，来那度胺组比地塞米松组延长OS达23.1个月21.Dimopoulos MA, et al. Leukemia.2009;23(11):2147-52.2. Ishak, et al. Modeling overall survival in the event of patient cross over from D

8、examethasone to Lenalidomide in phase III multiple myeloma trials. BSH 2008; Abstract 327.0255075100患者 （%）至疾病进展时间 （月）0102030首次复发：瑞复美进一步延长TTP和OS近7个月0255075100患者 （%）总生存期 （月）020408060Stadtmauer EA, et al. Eur J Haematol. 2009;82:426-32.Stadtmauer EA, et al. 2009：来那度胺治疗组中位生存42个月，是在RRMM患者中，迄今为止所有报道中最长的中位

9、OS数据Dimopoulos MA, et al. Leukemia.2009;23(11):2147-52.MM-009/010汇总分析：总缓解率提高近3倍首次复发接受瑞复美+地塞米松的患者缓解率更佳Stadtmauer EA, et al. Eur J Haematol. 2009;82:426-32.首次复发应用瑞复美可获得更高质量的缓解既往接受沙利度胺既往未接受沙利度胺*Wang M, et al. Blood. 2008;112:4445-51.*中位既往治疗数：2中位既往治疗数：3来那度胺的疗效不受沙利度胺影响患者（%）64.627.514.3p 0.001p 75 岁正常/轻度肾

10、功能不全60 mL/min25 mg/day40 mg 20 mg中度肾功能不全30 - 60 mL/min10 mg/day40 mg 20 mg重度肾功能不全 30 mL/min15 mg 隔天一次40 mg 20 mg来那度胺的起始剂量18主要研究终点总缓解率ORR(PR)次要研究终点缓解持续时间DoR无进展生存期PFS (EBMT标准）总生存期OS安全性PK 参数实验研究终点19特征ITT人群，N = 199(%) 中位年龄, 岁（范围）59 (3581) 性别, n (%)男性125 (62.8)女性74 (37.2)多发性骨髓瘤DS分期I9 (4.5) II19 (9.6)III

11、171 (85.9)基线特征1/320特征ITT人群，N = 199（%）MM类型IgG112 (56.3)IgA55 (27.6)IgD10 (5.0)IgM1 (0.5) 缺失/仅轻链21 (10.6)肾功能水平（肌酐清除率）正常/轻度损害(CrCl 60 mL/min)131 (65.8)中度损害 (CrCl 30 to 60 mL/min)54 (27.1)重度损害 (CrCl 2种抗骨髓瘤治疗的患者N = 137有效性可评价人群N=187ORR ( PR), n (%)29 (58.0)60 (43.8)89 (47.6)CR, n (%) 5 (10.0)2 (1.5)7 (3.7

12、)VGPR, n (%)10 (20.0)13 (9.5)23 (12.3)PR, n (%) 14 (28.0)45 (32.8)59 (31.6)SD, n (%)21 (42.0)67 (48.9)88 (47.1)PD, n (%)0 (0.0)10 (7.3)10 (5.3)亚组分析早期使用Rd方案可获得更高的缓解率27ORR既往接受硼替佐米N = 118既往接受沙利度胺N = 130既往接受硼替佐米和沙利度胺N = 84既往未接受硼替佐米和沙利度胺N = 23有效性可评价人群N=187ORR ( PR), n (%)56 (47.5)60 (46.2)38 (45.2)11 (47

13、.8)89 (47.6)CR, n (%)5 (4.2)4 (3.1)2 (2.4)0 (0.0)7 (3.7)VGPR, n (%)18 (15.3)12 (9.2)9 (10.7)2 (8.7)23 (12.3)PR, n (%) 33 (28.0)44 (33.8)27 (32.1)9 (39.1)59 (31.6)SD, n (%)54 (45.8)61 (46.9)39 (46.4)12 (52.2)88 (47.1)PD, n (%)8 (6.8)9 (6.9)7 (8.3)0 (0.0)10 (5.3)亚组分析沙利度胺和硼替佐米不影响Rd方案的疗效28ORR正常/轻度肾功能损害N

14、 = 125中度肾功能损害N = 50重度 肾功能损害N = 12有效性可评价人群N=187ORR, n (%)63 (50.4)21 (42.0)5 (41.7)89 (47.6)CR, n (%)5 (4.0)1 (2.0)1 (8.3)7 (3.7)VGPR, n (%)16 (12.8)7 (14.0)0 (0.0)23 (12.3)PR, n (%) 42 (33.6)13 (26.0) 4 (33.3)59 (31.6)SD, n (%) 58 (46.4)25 (50.0) 5 (41.7)88 (47.1)PD, n (%) 4 (3.2)4 (8.0) 2 (16.7)10

15、(5.3)亚组分析肾功能不全的患者依然能从Rd方案中获益29发生率 5%的3/4级不良事件安全性人群N = 199MM009/010REV/DEX N=353血液学毒性，n(%) 贫血52 (26.1)10.8中性粒细胞减少50 (25.1)35.4血小板减少29 (14.6)13.0白细胞减少19 (9.5)NR非血液学毒性，n(%)肺炎26 (13.1)33 (9.3)深静脉血栓（DVT）1 (0.5)29 (8.2)研究结果：安全性NCCN，唯一均为1类推荐治疗各期MM药物来那度胺是唯一在NCCN指南中MM治疗各期均为一类推荐的药物或方案RRMM：来那度胺+地塞米松(Rd)为1类推荐NC

16、CN推荐RRMM的治疗方案21来那度胺/地塞米松-1类重复原有治疗（复发6个月）-2a类既往硼替佐米治疗复发： -来那度胺后续治疗更高ORR32ORR, %after subsequent therapy with:2nd-lineAny lineRevlimid(n = 22 in 2nd-line; n = 46 in any line)7359Velcade (n = 22 in 2nd-line; n = 36 in any line)4147Thalidomide(n = 63 in 2nd-line; n = 73 in any line)3741VISTA: 一线VMP方案复发后后续治疗Richardson PG, et al. Br J Haematol. 2009;144:895-903. 硼替佐米神经病变的发生风险随治疗时间延长而上升患者(%)APEX亚组分析: 硼替佐米5个周期8个周期所有的等级G3或4累积计算剂量(mg/m2)既往治疗是否发生PN不影响瑞复美的疗效且PN随治疗时间而降低既往神经病变史32严重度时间（月）发生率（/100人-月）中位进展时间1瑞复美 + Dex治疗 n中位TTPP值患者既往存在神经病变7014.8个月0.6488患者既往不