临床药代动力学基本概念

1、临床药代动力学基本概念第1页，共48页，2022年，5月20日，6点24分，星期日第一节 临床药物动力学 （clinical pharmacokinetics） 是研究药物及其代谢物在人体内吸收、分布、代谢和排泄过程的一门科学 药物的体内过程是随时间变化的动态过程 。是用数学的方法定量描述药物体内动态过程的学科。 第2页，共48页，2022年，5月20日，6点24分，星期日 一、临床药物动力学的主要概念及意义（一）速率过程(rate process) 与速率常数(rate constant) 1. 一级动力学过程（first order kinetics)2. 零级动力学过程（zero ord

2、er kinetics）3. 米氏方程与动力学过程第3页，共48页，2022年，5月20日，6点24分，星期日1、一级动力学过程（first order kinetics)药物的吸收、分布和消除是以被动扩散的方式跨膜转运的，转运速率与生物膜两侧的浓度差成正比,生物膜两侧的浓度差越大，转运速率越快 .微分方程：dC/dt-KCn ：一级速率常数，单位：h-1 一级消除微分式: dC/dt -eC (n=1) 将上式积分 ： Ct=C0 e-k t 取自然对数 ： InCt=InC0-ket 换成常用对数 ： LogCt=logC0-（ke t/2.303）式中e表示消除速率常数 dc/dtc l

3、nCtt-ke第4页，共48页，2022年，5月20日，6点24分，星期日1.消除速率与血药浓度成正比， ke为消除速率常数。2.浓度与时间呈指数关系，浓度的对数与时间呈直线关系。lnC1=lnC0-ket1; lnC2=lnC0-ket2lnC1 lnC2= ke(t2 t1)lnC1/C2= ke(t2 t1)3.恒比消除：同样的时间间隔里消除同样的比例。4.半衰期恒定，不随初浓度而改变。第5页，共48页，2022年，5月20日，6点24分，星期日一级动力学药-时曲线 药-时曲线 对数药-时曲线CTlogCT第6页，共48页，2022年，5月20日，6点24分，星期日1级消除动力学体内消除

4、与累积 n ( t1/2 )体内剩余量消除总量多次给药累积 150%50%50% 225%75%75% 312.5%87.5%87.5% 4 6.25%93.8%93.8% 53.125%96.9%96.9% 61.56%98.4%98.4% 70.78%99.2%99.2%第7页，共48页，2022年，5月20日，6点24分，星期日2、零级动力学过程（zero order kinetics） 药物的吸收、分布和消除都是以主动转运的方式跨膜转运的，此时药物的转运速率与生物膜两侧的浓度差无关；dC/dt-KCn C0=1其微分式为：-dC/dt=K积分得： Ct=C0-Kt , 药物消除半衰期

5、(half-life time, t1/2)。 t1/2=0.5C0/可见 ：按零级动力学消除的药物，血浆半衰期随C0 降低而缩短，不是固定值。 第8页，共48页，2022年，5月20日，6点24分，星期日 零级速率消除的特点单位时间内消除的药量是常数（与浓度的零次方成正比，即消除速率与药量或浓度无关）C2=C0-Kt2,C1=C0-Kt1C2-C1=-K(t2-t1)同样的时间间隔里消除同样量的药物。2.血药浓度与时间呈直线关系。3. 恒量消除4.半衰期不恒定，可随给药剂量或浓度而变化第9页，共48页，2022年，5月20日，6点24分，星期日零级动力学药-时曲线药-时曲线药-时半对数曲线C

6、TlogCT第10页，共48页，2022年，5月20日，6点24分，星期日3.Michaelis-Menten 动力学 dC VmC = dt KmC当 C Km时，Km 可忽略不计， dC/dt=Vmax dC/dt=K 例：酒当 KmC时，C 可忽略不计，dC VmC = dt KmdC/dt=KC第11页，共48页，2022年，5月20日，6点24分，星期日Michaelis-Menten动力学过程曲线的零级动力学部分曲线的一级动力学部分一级动力学logCT 低浓度高浓度第12页，共48页，2022年，5月20日，6点24分，星期日（二）血药浓度-时间曲线下面积(AUC) 以血浆药物浓度

7、(简称血药浓度)为纵坐标,时间为横坐标, 绘出的曲线称为血药浓度-时间曲线(药-时曲线)。 坐标轴和药-时曲线之间所围成的面积称为血药浓度-时间曲线下面积（ area under the curve) 代表被吸收入血的总药量 是药物生物利用度的主要决定因素 第13页，共48页，2022年，5月20日，6点24分，星期日计算AUC0-的梯形法 1.将AUC划分成若干个小梯形 2.计算和相加每一个梯形面积 3.再加上 Cn/Ke ，（Cn：最末一次检测的血浆药物浓度， Ke： 消除速率常数）。 计算公式：AUC=n（Ci-1Ci）（tit i-1）/2Cn/e 4. AUC0-t ：不加上Cn/K

8、e CTt1 t2 t3 t4 t5 t6 tnc1c2c3c4c5c6cn第14页，共48页，2022年，5月20日，6点24分，星期日计算AUC的其它方法：积分法求积仪称量法AUC=A/+B/ 程序法第15页，共48页，2022年，5月20日，6点24分，星期日三、房室模型(compartment model) 模拟分析药物在体内转运的动态规律的较常用模型将身体视为一个系统，系统内部按动力学特点分为若干室(compartment) 这些组成模型的基本单位是从实际数据中归纳出来的，代表着从动力学上把机体区分为几个药物“储存库”只要体内某些部位接受药物及消除药物的速率常数相似，不管其解剖位置与

9、生理功能如何，都可归纳为一个单位，即一个室 第16页，共48页，2022年，5月20日，6点24分，星期日室的划分* 按动力学特点分为若干室。* 只要体内某些部位接受药物及消除药物的速率常数相似，而不管这些部位的解剖位置与生理功能如何，都可归纳为一个单位，即一个室。* 与器官、组织的血流量，膜的通透性，药物与组织的亲和力等因素密切相关。 第17页，共48页，2022年，5月20日，6点24分，星期日封闭系统与开放系统封闭系统： 药物进入机体后，仅在各个室间运转，不再从机体排出和代谢转化者，称为“封闭系统”。 开放系统： 药物以不同速度，不同途径不可逆的从机体排泄或转化着，称为开放系统。第18页

10、，共48页，2022年，5月20日，6点24分，星期日1、一室模型 最简单的药物代谢动力学模型 假设静脉给药后，药物立即均匀地分布在可到达的体液与组织中机体组织内药量与血浆内药物分子瞬时取得平衡 实际上这种情况比较少 第19页，共48页，2022年，5月20日，6点24分，星期日DKaDDDDkel一房室模型示意图第20页，共48页，2022年，5月20日，6点24分，星期日一房室模型药时曲线（静脉给药） CTlogCT第21页，共48页，2022年，5月20日，6点24分，星期日一房室模型的药时曲线（血管外给药） logCT第22页，共48页，2022年，5月20日，6点24分，星期日2、二

11、室模型 静注时药时半对数曲线由二段不同的直线构成的。包括中央室和周边室中央室 : 药物首先进入的区域，如血液、组织液和血流丰富的 组织。 周边室 : 指一般血液供应较少，药物不易进入的组织 。第23页，共48页，2022年，5月20日，6点24分，星期日 二室模型中央室周边室DD1DKaKel或k10k12k21D2返回第24页，共48页，2022年，5月20日，6点24分，星期日二房室模型药时曲线静脉给药血管外给药 logCTlogCT第25页，共48页，2022年，5月20日，6点24分，星期日第26页，共48页，2022年，5月20日，6点24分，星期日V1V2V3KaK12K21K13

12、K31K10第27页，共48页，2022年，5月20日，6点24分，星期日三室模型V1V2V3K21K12K13K31K10Ka第28页，共48页，2022年，5月20日，6点24分，星期日非房室摸型AUCCmaxTmaxT1/2第29页，共48页，2022年，5月20日，6点24分，星期日四、表观分布容积(apparent volume of distribution,Vd) 药物进入机体后，以不同浓度分布于各组织 进行药代动力学计算时，可设想药物是均匀分布各组织和体液，且其浓度与血液中浓度相同在这种假想条件下药物分布所需要的容积称为表观分布容积（Vd）代表给药剂量或体内药物总量与血浆药物浓

13、度相互间的一个比例常数 Vd=Dt/Ct (单位: L/kg) 第30页，共48页，2022年，5月20日，6点24分，星期日Vd的生理意义及应用 估算血容量及体液量 反映药物分布的广泛性与组织结合的程度 根据药物分布容积调整剂量 第31页，共48页，2022年，5月20日，6点24分，星期日Vd的生理意义及应用 估算血容量及体液量： 例如 ：依文氏蓝算得总的血容量。 安替比林其分布容积应是体重的60/100。 反映药物分布的广泛性与组织结合的程度 酸性药物,如青霉素、磺胺等,或因脂溶性小,或因与血浆蛋白结合力高,不易进入组织,其Vd值常较小, 约为0.150.3L/kg; 碱性药物如苯丙胺、

14、山茛菪碱等易被组织所摄取,血中浓度较低,Vd值常超过体液总量(0.6L/kg) 。 地高辛的Vd达600L(10L/kg)，在“深部”组织大量储存。 药物具有大的分布容积,排出就慢,其毒性比Vd小的药物大。 根据药物分布容积调整剂量 同一剂量分布容积不同而有不同的血药浓度,分布容积与体表面积成正比,故用体表面积计算剂量最为合理,对小儿用药和某些药物(如抗癌药物)尤为必要。第32页，共48页，2022年，5月20日，6点24分，星期日五、半衰期 (half-life time, t1/2 , t0.5 , t50%) 生物半衰期(biologic half-life) :药物效应下降一半所需的时

15、间 血浆半衰期(plasma half-life) : 药物的血浆浓度下降一半所需的时间药代动力学的计算,一般是指血浆半衰期 第33页，共48页，2022年，5月20日，6点24分，星期日 消除半衰期 : 消除相血浆药物浓度降低一半的时间, 可以表示药物在体内消除(包括尿排出、代谢或其他途径的消除) 消除半衰期的计算： t1/2=0.693/Kel Kel 为一室模型的消除速率常数 t1/2=0.693/ 为二室模型的消除速率常数第34页，共48页，2022年，5月20日，6点24分，星期日六、总清除率(clearance,CL) 单位时间内药物被从中清除的体液的容积 一室模型 : CL= D

16、/AUC CL= KVd二室模型 : CL=K10V1 肾清除率: CLr=UV/C 尿内药物浓度尿量血药浓度 肾排出率=尿内药物浓度尿量第35页，共48页，2022年，5月20日，6点24分，星期日清除率和被清除药量图解 时间(min)清除率(min-1)单位时间内被清除药量(mg)0110ml10C=1mg/ml100ml90mg1210ml9C=0.9mg/ml2310ml8.1100ml72.9mgC=0.81mg/ml3410ml7.29C=0.729mg/ml100ml100mg100ml81mg第36页，共48页，2022年，5月20日，6点24分，星期日七、稳态血浆浓度(ste

17、ady state plasma concentration Css) 给药间隔为一个半衰期经过4个半衰期后，血药浓度水平基本达到稳态水平的93.75%6个半衰期后,达到稳态水平的98.4%,可认为基本达到稳态水平(steady state)。 第37页，共48页，2022年，5月20日，6点24分，星期日口服药物的稳态浓度血浆浓度时间T1/212345612DDDDDD注：D=110.51.50.751.750.8751.8750.9381.9380.9691.9690.985第38页，共48页，2022年，5月20日，6点24分，星期日八、 累积系数Rc药物达稳态的平均血药浓度（C ）与一

18、次给药后的平均血药浓度（C1）之比值称为积累系数 RC= C /C1=1/(1-e-k) 第39页，共48页，2022年，5月20日，6点24分，星期日累积系数Rc Rc= Cssmax /C1max=1/(1- e-ke)= 小，Rc大；t1/2长，Rc大 可见:小（频繁给药）或t1/2长， 易累积中毒 /t1/22，Rc小（累积不明显） 1 1-0.5/t1/2 /t1/2 Rc 100 50 10 5 1 .01 .02 .05 .1 .2 .5 1 2 5 第40页，共48页，2022年，5月20日，6点24分，星期日 九、负荷剂量(loading dose) 凡使首次给药达到稳态水平的剂量称为负荷量 负荷量X*=X0（1/1-e-K) =维持量积累系数第41页，共48页，2022年，5月20日，6点24分，星期日 给药方案(= t1/2)：首剂1有效量，用半有效量维持第42页，共48页，2022年，5月20日，6点24分，星期日十、 生物利用度(biovailability) 指药物吸收进血液循环的相对量或吸收程度是生物药剂学(biopharmaceutics)的一项重要参数是评价药物制剂质量的重要指标是选择给药途径重要依据之一 绝对生物利用度(F) =口服