乙型肝炎病毒耐药及其管理共识

1、乙型肝炎病毒耐药及其管理共识第1页，共40页，2022年，5月20日，7点5分，星期日耐药的危害耐药的预防和管理是提高疗效、缩短疗程、改善预后和减少医疗成本的重要措施导致疾病进一步进展耐药发生肝功能失代偿和肝细胞癌 (HCC) 风险较高增加后续治疗的难度，提高长期医疗成本第2页，共40页，2022年，5月20日，7点5分，星期日背景我国、亚太、欧洲和美国肝病学会先后对慢性乙型肝炎诊治指南或共识进行了更新，对NAs耐药的预防和管理提出了新的认识和建议乙型肝炎病毒耐药专家委员会. 乙型肝炎病毒耐药专家共识 J. 中华实验和临床感染病杂志(电子版 )，2008, 2(1):90-98.乙型肝炎病毒耐

2、药专家委员会. 乙型肝炎病毒耐药专家共识: 2009年更新 J. 中华实验和临床感染病杂志 (电子版) , 2009, 3(1):72-79. 中国病毒病杂志中华传染病杂志肝脏临床肝胆病杂志中华肝脏病杂志中华实验和临床感染病杂志 (电子版)中国肝脏病杂志 (电子版)Infection International (electronic edition)实用内科杂志实用肝脏病杂志传染病信息中国预防医学杂志中国病原生物学杂志第3页，共40页，2022年，5月20日，7点5分，星期日共识的主要内容核苷 (酸) 类似物耐药现状及其危害1核苷 (酸) 类似物耐药的相关定义2核苷 (酸) 类似物耐药机制及

3、影响因素3耐药突变与S基因突变4耐药模式 (通路)5耐药的预防10耐药管理9耐药的评估8耐药的临床表现7多药耐药6第4页，共40页，2022年，5月20日，7点5分，星期日核苷 (酸) 类似物耐药现状及危害1第5页，共40页，2022年，5月20日，7点5分，星期日核苷 (酸) 类似物耐药现状及危害1第6页，共40页，2022年，5月20日，7点5分，星期日核苷 (酸) 类似物耐药现状及危害1第7页，共40页，2022年，5月20日，7点5分，星期日核苷 (酸) 类似物耐药现状及危害1第8页，共40页，2022年，5月20日，7点5分，星期日核苷 (酸) 类似物耐药现状及危害1第9页，共40页

4、，2022年，5月20日，7点5分，星期日核苷 (酸) 类似物耐药现状及危害1第10页，共40页，2022年，5月20日，7点5分，星期日核苷 (酸) 类似物耐药现状及危害1第11页，共40页，2022年，5月20日，7点5分，星期日核苷 (酸) 类似物耐药现状及危害1第12页，共40页，2022年，5月20日，7点5分，星期日核苷 (酸) 类似物耐药现状及危害1第13页，共40页，2022年，5月20日，7点5分，星期日核苷 (酸) 类似物耐药现状及危害1第14页，共40页，2022年，5月20日，7点5分，星期日核苷 (酸) 类似物耐药现状及危害1第15页，共40页，2022年，5月20日

5、，7点5分，星期日核苷 (酸) 类似物耐药现状及危害1第16页，共40页，2022年，5月20日，7点5分，星期日核苷 (酸) 类似物耐药现状及危害1第17页，共40页，2022年，5月20日，7点5分，星期日核苷 (酸) 类似物耐药现状及危害1第18页，共40页，2022年，5月20日，7点5分，星期日核苷 (酸) 类似物耐药现状及危害1第19页，共40页，2022年，5月20日，7点5分，星期日核苷 (酸) 类似物耐药现状及危害1第20页，共40页，2022年，5月20日，7点5分，星期日核苷 (酸) 类似物耐药现状及危害1第21页，共40页，2022年，5月20日，7点5分，星期日核苷

6、(酸) 类似物耐药现状及危害1第22页，共40页，2022年，5月20日，7点5分，星期日核苷 (酸) 类似物耐药的相关定义原发耐药突变 (primary drug resistance mutation)原发无应答 (primary non-response)病毒学突破 (virological breakthrough)继发耐药突变 (secondary drug resistance mutation) 或补偿性耐药突变 (compensatory drug resistance mutation)部分病毒学应答 (partial virological response)生化学突破 (

7、biochemical breakthrough)基因型耐药 (genotypic resistance)完全病毒学应答 (complete virological response)病毒学反弹 (virological rebound)表型耐药 (phenotypic resistance)生化学应答 (biochemical response)肝炎复燃 (hepatitis flare)交叉耐药 (cross resistance)原发无应答 (primary non-response)病毒学突破 (virological breakthrough)多药耐药 (multidrug resi

8、stance)部分病毒学应答 (partial virological response)生化学突破 (biochemical breakthrough)核苷 (酸) 类似物耐药的相关定义2第23页，共40页，2022年，5月20日，7点5分，星期日耐药突变与S基因突变产生的影响庄辉， 翁心华. 核苷和核苷酸类药物治疗慢性乙型肝炎的耐药及其管理HBsAg结构改变HBsAg分泌异常潜在致癌性HBV DNA聚合酶基因-乙肝表面抗原基因重叠带来三方面影响preS2Pol(+)(-)DR1DR2POL 1621230983328503174157preS1SX PreCore2452181618381

9、3761903耐药突变与S基因突变4第24页，共40页，2022年，5月20日，7点5分，星期日S基因的截短变异具有潜在的致癌性Warner N，Lorcarnini S. The antiviral drug selected hepatitis B virus rtA181T/sW172* mutanbt has a dominant negative secretion defect and alters the typical profile of viral rebound J. Hepatology, 2008, 48(1):88-98.Lai MW, Yeh CT. The on

10、cogenic potential of hepatitis B virus rtA181T J. Antivir Ther, 2008, 13(7):875-87Lai MW, Huang SF, Hsu CW, et al. Identification of nonsense mutations in hepatitis B virus S gene in patients with hepatiocellullar carcinoma developed after lamivudine therapy J. Antivir Ther, 2009, 14(2):249-261.潜在致癌

11、性，可能加速HCC的发展耐药突变与S基因突变4第25页，共40页，2022年，5月20日，7点5分，星期日耐药模式及交叉耐药野生株LAMLdTETVADVTDFL-核苷类(LMV/LdT)无环磷酸盐类(ADV)共享模式(LMV, LdT, ADV)双重模式(ADV, TFV)环戊烷/烯类(ETV)rtM204I/VrtN236TrtA181T/VrtA181T/V+rtN236TrtL180M+rtM204V/I rtI169 rtT184 rtS202 rtM250敏感中度敏感耐药中度敏感/耐药耐药模式（通路）5第26页，共40页，2022年，5月20日，7点5分，星期日耐药的临床表现依从性

12、差和/或病毒耐药病毒学突破90%的患者发生生化学突破病毒学反弹，肝炎发作肝脏功能失代偿、急性肝衰竭、甚至死亡可检测到基因型耐药和表型耐药挽救治疗庄辉， 翁心华. 核苷和核苷酸类药物治疗慢性乙型肝炎的耐药及其管理耐药的临床表现7第27页，共40页，2022年，5月20日，7点5分，星期日耐药的监测和耐药基因的检测庄辉， 翁心华. 核苷和核苷酸类药物治疗慢性乙型肝炎的耐药及其管理HBV DNA监测和随访耐药基因相关检测方法基因检测方法特点PCR产物直接测序法灵敏度低，最低检测限为20% PCR产物克隆测序法其灵敏度较高，但操作相对较复杂，费用较高限制性片段长度多态性技术 (RFLP)灵敏度高，最低

13、检测限为5%线性探针反向杂交法 (INNO-LiPA)灵敏度高，最低检测限为5%耐药的评估8第28页，共40页，2022年，5月20日，7点5分，星期日原发无应答的耐药管理1. Lok AS, McMahon BJ. Chronic hepatitis B: update 2009 J. Hepatology, 2009, 50(3):661-6629依从性是首先要检查的原因HBV测序针对性早期更换更有效的药物确认依从性良好鉴定可能存在的耐药突变ADV初治患者原发无应答ETV、LAM、LdT 初治患者原发无应答优先推荐用ETV或TDF ，或加用LAM或LdT选择加用ADV，也可换用或加用TDF

14、针对性早期更换更有效的药物原发无应答 (primary non-response)在依从性良好的情况下，用NAs治疗3个月 (12周) 时，HBV DNA下降小于 1 log IU/ml1耐药管理9第29页，共40页，2022年，5月20日，7点5分，星期日低基因屏障药物部分应答的耐药管理1. Lok AS, McMahon BJ. Chronic hepatitis B: update 2009 J. Hepatology, 2009, 50(3):661-662.9部分病毒学应答(partial virological response)指在依从性良好的情况下，治疗至6个月 (24周) 时

15、，仍能检测到HBV DNA，但下降大于1 log IU/ml1LAM、LdT治疗24周部分应答者ADV治疗48周部分应答者检查患者依从性加用ADV，或换用TDF换用更强效的药物 (优先选择无交叉耐药者) 或加用另外1个无交叉耐药的NAs联合治疗后，如不能迅速使HBV DNA降到不可测水平以下，发生耐药的风险仍然较大低基因屏障药物耐药管理9第30页，共40页，2022年，5月20日，7点5分，星期日高基因屏障药物部分应答的耐药管理Zoutendijk R, Reijnders JG, Brown A, et al. Entecavir treatment for chronic hepatiti

16、s B: adaptation is not needed for the majority of nave patients with a partial virological response. Hepatology. 2011 Aug;54(2):443-51. 9累计病毒学应答率 (%)024487296120144020406080100周HBeAg(+)HBeAg()P0.001HBeAg(+)HBeAg()8615770632881731118040无应答患者:随访患者数:2432261751421067849在48周时获得部分应答的患者中有81%在后续治疗中达到病毒学应答99

17、%90%89%53%一项针对ETV治疗慢性乙型肝炎长期疗效的研究显示，无论48周应答如何，绝大多数接受ETV治疗的患者都在后续治疗中达到病毒学应答耐药管理9第31页，共40页，2022年，5月20日，7点5分，星期日高基因屏障药物部分应答的耐药管理庄辉， 翁心华. 核苷和核苷酸类药物治疗慢性乙型肝炎的耐药及其管理9ETV治疗48周时出现部分病毒学应答的处理尚存在争议，可根据患者的基线HBV DNA水平、治疗48周的HBV DNA水平和治疗期间的HBV DNA动态变化综合考虑对于少数依从性良好，但病毒载量达到平台期的患者，优先考虑加用另外一种药物 (ADV或TDF)治疗时间（周）对于大多数HBV

18、 DNA持续下降者，可继续使用原药，随治疗时间延长，仍能获得病毒学应答，且耐药率很低耐药管理9第32页，共40页，2022年，5月20日，7点5分，星期日抗病毒耐药的挽救治疗庄辉， 翁心华. 核苷和核苷酸类药物治疗慢性乙型肝炎的耐药及其管理耐药导致病毒学突破的挽救治疗耐药类型有条件者，优选也可选择LAM或LdT加或换用TDF加用ADV换用ETV（不优选）ADV加或换用ETV换用TDF+恩曲他滨加用LAM，或LdT(如LAM经治，不优选)换用TDF(因有部分交叉耐药，不优选)ETV加或换用TDF加用ADVTDF加或换用ETV加或换用LAM或LdT(如未用过LAM)虽然挽救治疗可较好抑制耐药株的复

19、制，但也有增加多药耐药的风险。在初始治疗药物选择时，应尽量选择高效、低耐药的NAs耐药管理9第33页，共40页，2022年，5月20日，7点5分，星期日多药耐药的管理 Locarnini S. Primary resistance, multidrug resistance and cross- resistance pathways in HBV as a consequence of treatment failure J. Hepatol Int, 2008, 2(2):147-151.一旦发生多药耐药，治疗将十分棘手 因此，耐药管理的关键在于预防 初始治疗选择高效、低耐药的NAs对预防

20、耐药至关重要 联合使用NAs治疗，优先选择ETV联合TDF（中国尚未上市）多药耐药的治疗多药耐药 (multidrug resistance)不同的耐药突变共存于同一病毒株，使该毒株至少对2种无交叉耐药谱且是不同类别的NAs耐药 1耐药管理9第34页，共40页，2022年，5月20日，7点5分，星期日预防耐药 熟悉患者既往治疗史，加强患者依从性庄辉， 翁心华. 核苷和核苷酸类药物治疗慢性乙型肝炎的耐药及其管理仔细了解患者既往治疗史加强患者对疾病的认识和依从性教育重视对依从性差并具有耐药高风险患者的治疗和管理策略耐药的预防10第35页，共40页，2022年，5月20日，7点5分，星期日预防耐药 强调初始治疗的选择庄辉， 翁心华. 核苷和核苷酸类药物治疗慢性乙型肝炎的耐药及其管理初始选用强效、低耐药药物单药长期治疗中国0慢性乙型肝炎防治指南如条件允许，初始治疗时宜选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物 不推荐初始联合治疗作为一线治疗目前对于中、低效NAs初始联合治疗是否优于单个高效低耐药物治疗，尚无充分的循证医学证据证实目前初始联合治疗在欧洲和美国肝病学会制订的慢性乙型肝炎诊治指南中，不推荐作为一