2022医学课件前列腺癌化疗

1、前列腺癌化疗第一页，共四十四页。全球发病率数据Western Europe94.2Cen&East Europe28.5Russia26.1Japan22.7China4.3Australia105.0Northern Africa8.1Southern Africa53.9Southern America50.2Northern America85.7第二页，共四十四页。中国发病率数据来源：文献报道及预期/10万人57.7%41.1%* 以40%的增长率进行预期第三页，共四十四页。前列腺癌的治疗高分级 PIN转移性PC雄激素非依赖性PCN1, M1AIPCT2N0M0T3-4N0M0局部晚期

2、PC早期PC激素难治性PCHRPC观察&等待根治性手术根治性放疗观察&等待根治性手术根治性放疗放疗+内分泌根治性手术预期寿命临床条件患者意愿危险分层(PSA, G, T)低中高放疗+内分泌根治性手术内分泌化疗新疗法内分泌第四页，共四十四页。中、美前列腺癌现状差异对京、沪、穗三个中心525例前列腺癌患者的分析显示1：68.0%的患者确诊时已属于晚期前列腺癌，80.2%的患者以内分泌治疗为主要治疗手段晚期前列腺癌患者从一线内分泌治疗开展到激素抵抗性前列腺癌HRPC的中位时间为20个月673个月美国和欧洲2无病症前列腺癌占60.0%95.0%的患者在确诊时肿瘤局限马春光 等，中华外科杂志 2022,

3、 46(12): 921-5Murphy AM et al. J Urol 2004, 25: 95-9第五页，共四十四页。AIPC、HRPC与CRPC雄激素非依赖性前列腺癌AIPC阶段：激素非依赖发生的早期，有些患者对二线内分泌治疗仍有效定义：间隔2周连续23次血清PSA升高；血清睾酮保持去势水平治疗：二线内分泌治疗，化疗等激素难治性前列腺癌HRPC阶段：二线内分泌治疗无效或二线内分泌治疗后病变仍继续开展定义：应至少同时具备以下 血清睾酮达去势水平50 ng/dl； 间隔2周连续3次血清PSA升高； 抗雄激素撤退治疗4周以上； 二线内分泌治疗期间PSA进展； 骨或软组织转移病变有进展。治疗：

4、化疗等去势抵抗前列腺癌CRPC：一种更准确的提法定义：睾酮维持在去势水平，但疾病出现进展PSA升高，病灶增大，新病灶第六页，共四十四页。HRPC患者的生存期 单纯PSA升高 52周PSA升高，有小转移灶，无病症41-52周PSA升高，较大转移灶，无病症10-28周PSA升高，有小转移灶，有病症32-41周PSA升高，较大转移灶，有病症10-28周 Eur Urol 2001; 39:121-130第七页，共四十四页。第八页，共四十四页。mCRPC化疗的指南推荐指南机构推荐 NCCN 2011.1美国国家综合癌症网络mCRPC的化疗原则：一线化疗首选多西他赛联合强的松3周方案，其他可选方案包括多

5、西他赛联合雌二醇氮芥3周方案和米托蒽醌联合强的松3周方案，但仅多西他赛3周方案被证实有生存益处cabazitaxel联合强的松为多西他赛失败后的二线化疗 （推荐级别：均为1类#）EAU 2010欧洲泌尿外科学会mCRPC的化疗：多西他赛 75mg/m2 q3w 有生存益处，cabazitaxel是多西他赛失败后的有效二线治疗（推荐级别：A级*）CUA 2009中国泌尿外科学会HRPC的化疗：Docetaxel 75mg/m2 q3w+强的松10 mg/d，共10个周期 第九页，共四十四页。分层因素： 基线疼痛水平：中位PPI评分 2或平均镇痛评分AS10 vs. PPI 2或AS 2种9%68

6、%23%8%72%21%6%69%25%KPS评分7013%12%14%Tannock IF, et al. N Engl J Med 2004; 351:150212第十一页，共四十四页。D3P组（n=335）D1P组（n=334）MP组（n=337）疼痛*45%45%46%血清PSA 中位值（ng/ml） 20 ng/ml11487%10884%12389%疾病范围 骨转移 内脏疾病 可测量病变90%22%40%91%24%39%92%22%40%入组时进展证据# 骨扫描 可测量病变增大 不可测量病变增大 PSA升高71%28%13%72%69%30%16%66%69%28%15%68%T

7、annock IF, et al. N Engl J Med 2004; 351:150212*疼痛定义为PPI评分 2或AS10 #患者可能存在一个以上的疾病进展指征第十二页，共四十四页。TAX 327：主要终点OS2022年D3P组 (n=335)D1P组(n=334)MP组(n=337)OS (月)19.217.816.3HR0.790.871.00P0.0040.0861.00.80.60.40.201234567时间年OS%D3P组D1P组MP组Berthold DR, et al. JCO 2022; 26:2425第十三页，共四十四页。TAX 327：次要终点疼痛和PSA缓解率T

8、annock IF, et al. N Engl J Med 2004; 351:150212D3P组D1P组MP组疼痛*评估人数缓解情况 缓解率 95%CI P值15335%27%43%0.0115431%24%39%0.0815722%16%29%血清PSA下降50%评估人数缓解情况 缓解率 95%CI P值29145%40%51% 0.00128248%42%54% 0.00130032%26%37%*疼痛缓解定义为PPI评分下降2分且AS无升高，或者AS下降50%且PPI无评分升高，且都持续3周第十四页，共四十四页。TAX 327 ：次要终点肿瘤缓解和QoL改善Tannock IF,

9、et al. N Engl J Med 2004; 351:150212D3P组D1P组MP组肿瘤缓解评估人数缓解情况 缓解率 95%CI P值14112%7%19%0.111348%4%14%0.591377%3%12%QoL评估人数缓解情况* 缓解率 95%CI P值27822%17%27%0.00927023%18%28%0.00526713%9%18%*QoL改善定义为至少相隔3周的2次评估显示FACT-P评分比基线时改善16点第十五页，共四十四页。TAX 327：结论与米托蒽醌联合强的松3周方案相比，多西他赛联合强的松3周方案所致总生存期更长，并有助于提高疼痛缓解率和，提高血清PSA

10、缓解率，以及改善患者的生活质量OS延长19.2 vs. 16.5个月，HR=0.79，P=0.004提高PSA缓解率45% vs. 32%，P0.001提高疼痛缓解率35% vs. 22%，P=0.01改善生活质量22% vs. 13%，P=0.009多西他赛3周方案的平安性和可耐受性与既往的报告一致Berthold DR, et al. JCO 2022;26:2425Tannock IF, et al. N Engl J Med 2004; 351:150212第十六页，共四十四页。分层因素： 进展类型：可测量或评估的转移性疾病 vs. 仅有PSA升高 疼痛分级：1级 vs. 2级 vs.

11、 3级 vs. 4级 SWOG PS评分：0-1 vs. 2 vs. 3SWOG 9916：研究设计Petrylak DP, et al. NEJM 2004; 351:1513-1520.R米托蒽醌 12 mg/m2, d1, q 3w强的松 10 mg/d3周方案MP组n=384多西他赛 60 mg/m2, d1, q 3w雌二醇氮芥 280 mg/d , d1-5, q 3w地塞米松 20 mg3, 多西他赛前使用3周方案n=386DED组*mAIPCn=770主要终点:OS 次要终点: PFS ORR PSA缓解率第十七页，共四十四页。SWOG 9916：患者基线特征DED组（n=38

12、6）MP组（n=384）年龄 (岁)70（47-88）70（43-87）种族或族裔 (%) 白人/黑人/西班牙/亚洲/未知86/12/7/1/182/15/6/1/1SWOG PS评分 (%) 0或1/ 2 或390/1088/12进展类型 (%) 可测量或可评估/仅PSA升高81/1982/18PSA (ng/ml) 中位/范围84/ 0.1-1082090/ 0.1-8378疾病位置 (%) 骨/软组织 (淋巴结/肝/肺)84 (24/8/10)88 (26/9/10)骨痛 (%) 2级/2级64/3664/36Petrylak DP, et al. NEJM 2004; 351:1513

13、-1520.第十八页，共四十四页。SWOG 9916：主要终点OS100806040200012243648时间 (月)OS率(%)米托蒽醌+强的松(235例死亡；中位15.6个月)多西他赛+雌二醇氮芥 (217例死亡；中位17.5个月)P = 0.02Petrylak DP, et al. NEJM 2004; 351:1513-1520.第十九页，共四十四页。SWOG 9916：次要终点PFS100806040200012243648时间 (月)PFS率 (%)多西他赛+雌二醇氮芥(311例事件；中位6.3个月)米托蒽醌+强的松(312例事件；中位3.2个月)P 0.001Petrylak

14、 DP, et al. NEJM 2004; 351:1513-1520.第二十页，共四十四页。SWOG 9916：次要终点PSA缓解率*PSA缓解率 (%)P0.001* 血清PSA降低50%的患者比例Petrylak DP, et al. NEJM 2004; 351:1513-1520.第二十一页，共四十四页。SWOG 9916：研究结论与米托蒽醌联合强的松方案相比，多西他赛联合雌二醇氮芥使中位总生存期延长了近2个月，这就支持该方案在mAIPC患者中的使用OS延长17.5 vs. 15.6个月，HR=0.80，P=0.02提高PSA缓解率50% vs. 27%，P0.001多西他赛的平安

15、性和可耐受性与既往的报告一致Petrylak DP, et al. NEJM 2004; 351:1513-1520.第二十二页，共四十四页。更多临床问题HRPC患者开始化疗的时机、停药指征多西他赛在无病症HRPC患者中的应用间歇性化疗停药后再次使用多西他赛的更多用法二线化疗的选择第二十三页，共四十四页。何时开始化疗？只有以下未来进展危险较高的无病症患者才考虑给予化疗：二线内分泌治疗失败后出现疼痛和PSA迅速升高PSA动力学参数：高PSA-DT 和/或高基线PSA预测nomograms: TAX 327 nomogram 影像学表现: 骨扫描进展和/或内脏转移进展以下进展速度较慢者需等待有病症

16、出现时才考虑给予化疗: 低基线PSA和高PSA-DT者仅出现PSA进展 碱性磷酸酶正常或仅有轻度升高血红蛋白正常或仅有轻度升高Hamberg P, et al. Euro J of cancer 2022; 44:1193-97 第二十四页，共四十四页。TAX327接受10周期化疗，除非不可接受的毒副作用或疾病进展OS的替代指标：PSA、疼痛、PFS、QoL、ECST治疗周期第二十五页，共四十四页。PSA及其预后价值 在TAX 327SWOG9916研究中，在化疗开始后3个月之内PSA下降30% 是总生存的最佳答案替代指标Armstrong AJ, et al. J Clin Oncol 20

17、07； 25:3965-70 第二十六页，共四十四页。TAX 327：PSA正常化与总生存的关系Armstrong AJ, et al. J Clin Oncol 2007； 25:3965-70 第二十七页，共四十四页。PSA “flare现象的临床意义44例接受含多西他赛治疗者根据化疗后PSA变化分为3组Peter Jochen Olberta, et al. Anti-Cancer Drugs 2006; 17(8): 993-6.缓解组（n=24）进展组（n=12）Flare组 （n=8）PSA变化PSA较基线降低50或以上PSA持续不可逆升高或出现肿瘤转移化疗开始后PSA先较基线升高

18、，后回落*mOS（月）18P=0.0005719P=0.006化疗后早期的PSA反弹不代表治疗失败，在没有疾病进展的临床证据下不应过早停药*化疗第17周PSA升高至基线水平的107180%，第714周回落至基线水平的2167%第二十八页，共四十四页。Armstrong AJ, et al. JCO 2007；2518S: 5009TAX 327：短暂性PSA “flare之后的PSA下降第二十九页，共四十四页。新的前列腺癌临床试验工作组2PCWG2指南建议，在判断治疗效果之前，患者应持续治疗至少 12周4周期以确保充分的药物暴露Scher HI, et al. J Clin Oncol 202

19、2; 26: 1148-59PCWG2指南：如何评估治疗反响第三十页，共四十四页。ASCENT研究：转移性AIPC患者的间歇性化疗较大规模II期抚慰剂对照RCT的亚研究 在ASCENT研究中，某些经过选择的患者接受了间歇性多西他赛为主化疗18%的患者n=45接受了间歇性化疗第一次化疗后的中位“holiday为18周在化疗继续后，45.5%的患者PSA下降 50%，且PSA稳定至少12周，9.1%的患者发生了疾病进展* 备注：ASCENT研究因为平安性问题已于2007年年中中止Beer TM, et al. Cancer 2022; 112 (2): 326-30第三十一页，共四十四页。接受间歇

20、性多西他赛为主化疗的mCRPC患者的PSA变化时间（天）PSA (ng/ml)2 114226314 42851357668820468101214化疗暂停化疗继续Beer TM, et al. Cancer 2022; 112 (2): 326-30第三十二页，共四十四页。结论研究因骨化三醇/多西他赛组与多西他赛组相比，死亡率增加而提前中止 该研究显示，间歇性化疗用于HRPC是可行的，但其作用仍需进一步确定间歇性化疗对生存时间和生活质量的整体影响还需要进一步确定通过对连续性化疗和间歇性化疗的直接比照需要更多的研究来确定最适宜接受间歇性化疗的患者以及最佳答案方案ASCENT研究：转移性AIPC

21、患者的间歇性化疗Beer TM, et al. Cancer 2022; 112 (2): 326-30第三十三页，共四十四页。TAX327试验显示D1P与MP相比无生存优势，一线治疗仅用于骨髓功能差的患者，可作为MP方案化疗进展后的二线治疗。一系列II期临床试验探讨DOC周疗的可能性。多西他赛的周疗方案第三十四页，共四十四页。未来方向：多西他赛新辅助/辅助化疗研究名称 入选人群主要终点试验设计1.TAX3503 NCT00514917n=412临床无症状仅PSA进展局部PCbPFS术前新辅助ADT多西他赛2.GALCB90203 NCT00430183n=750高危局部PC3Y-bPFS术前

22、新辅助ET+多西他赛 vs 单纯手术3.RTOG0521 NCT00288080n=600高危局部PC4Y-OS术后辅助HT/RT ( 多西他赛+强的松)4.TAX3501n=1696非mPC其PSA-DT225 mg/m多西他赛为主方案治疗期间或治疗后进展的mCRPC n=755de Bono J S et al. ASCO 2022. Abstract 4508主要终点: OS次要终点: PFS RR 毒性第三十六页，共四十四页。TROPIC：主要终点OS截至2022年3月10日 MP37729919594319 CBZP3783212411376019MP组CBZP组中位OS（月）12.

23、715.1HR0.7295% CI0.610.84P值0.0001OS (%)80604020010006 12 18 24 30中位随访时间：13.7个月死亡危险降低28%月N at riskde Bono J S et al. ASCO 2022. Abstract 4508第三十七页，共四十四页。TROPIC：研究结论对于多西他赛为主方案治疗期间或治疗后进展的mCRPC患者，cabazitaxel组的OS显著优于米托蒽醌组15.1个月 vs. 12.7个月死亡危险降低28% (HR=0.72, P 0.0001)OS获益在各亚组是一致的次要终点PFS、RR和TTP也有显著获益平安性可控推

24、荐积极处理不良反响中性粒细胞减少和腹泻对于多西他赛为主方案治疗失败后的mCRPC患者，cabazitaxel是第一个显示有生存获益的治疗方法de Bono J S et al. ASCO 2022. Abstract 4508第三十八页，共四十四页。第三十九页，共四十四页。第四十页，共四十四页。Agents used off-label in the second-line setting include mitotic spindle agents (vinorelbine,estramustine, others), etoposide, cyclophosphamide,mitoxantrone, an