假单胞菌与呼吸机相关性肺炎诊断及预防策略探讨-黎毅敏

1、假单胞菌与呼吸机相关性肺炎诊断及预防策略探讨广州医学院 第一临床学院广州呼吸疾病研究所英东广州危重症监护医学中心黎毅敏 医院获得性肺炎和呼吸机相关肺炎 (VAP)医院获得性肺炎指住院48小时以后发生的肺炎，呼吸机相关性肺炎(VAP)指接受机械通气(MV)48小时或以后发生的肺炎早发VAP：指机械通气后4天内发生 晚发VAP：认为5天或者更后发生VAP （Langer,1987；ATS,1995)接受机械通气的患者发生肺炎的风险增加621倍VAP发病机制机体呼吸道与全身防御机制受损机械通气时病原菌侵入和定植呼吸道的方式 口咽部定植菌的“误吸” 胃肠内细菌的逆行 吸入带菌气溶胶 气管导管和医疗操作

2、如吸痰 高强度致病菌医院获得性肺炎的发病机制假单胞呼吸机相关肺炎 (PAVAP)主要的危险因素:气管内插管患者的危重状态医院和ICU内细菌的定植独立的危险因素：年龄、基础疾病、免疫抑制、昏迷VAP常见的危险因素血浆白蛋白水平 年龄 60 yrsARDS, COPD, 昏迷烧伤, 创伤多器官衰竭/功能紊乱大量的胃内容返流误吸胃/气管细菌的定植Chastre J, Fagon J-Y AJRCCM 2002肌松剂、持续的镇静 4 单位的血液制品MV (? intubation) 2 d经常更换呼吸机管道重新插管鼻胃管仰卧位曾经+/- 抗生素宿主方面的因素干预因素ICU患者VAP的发生率与粗死亡率比

3、较作者 年份 病例数 发生率%诊断方法 死亡率%Salata 1987 51 41 临床活检 76Craven 1986 233 21 临床 55Langer 1989 724 23 临床 44Fagon 1989 567 9 保护毛刷 71Kerver 1987 39 67 临床 30Driks 1987 130 18 临床 56Torres 1990 322 24 临床保护毛刷 33Baker 1996 514 5 保护毛刷/灌洗 24Kollef 1993 277 16 临床 37Fagon 1996 1118 28 保护毛刷/灌洗 53Timsit 1996 387 15 保护毛刷/灌

4、洗 57Cook 1998 1014 18 临床-保护毛刷/灌洗 24Tejada 2001 103 22 保护毛刷 44 ICU患者的医院获得性肺炎医院获得性肺炎的发生率 10%3-21 x （如接受 MV）VAP 发生率 8-67%, 一般为 20-28%VAP ARDS 患者发生率死亡率： 2-3 x VAP than withoutG 杆菌的肺炎的预后比G+ 球菌感染更差因假单胞菌感染引起的VAP死亡率30%Chastre J, Fagon J-Y AJRCCM Garau J. Curr Opin Infect Dis 16:135143Etiology of VAP as docu

5、mented by bronchoscopic techniques in 24 studies for a total of 1689 episodes and 2490 pathogensPathogenFrequency%PseudomonasAcinetobacter spp.Stenotrophomonas maltophiliaEnterobacteriaceaeHaemophilus spp. Staphylococcus aureusStreptococcus pneumoniae CoagulaseNeisseria sppJean Chastre Am J Respir C

6、rit Care Med 165, 2002 2003年广州呼研所细菌监测结果革兰氏阴性杆菌 杆 菌 总株数 百分率 铜绿假单胞菌 334 39.3 嗜麦芽单胞菌 107 12.6 鲍曼不动菌 83 9.8 克雷伯菌属 65 6.8 产硷杆菌属 56 6.5 2003年广州呼研所细菌监测结果革兰氏阳性球菌 球 菌 总株数 百分率 金黄色葡球菌 96 23.2 凝阴葡球菌 86 20.7 他莫拉氏菌 83 20.0 草绿链球菌属 57 13.7 链球菌属 56 13.5 2003年英东-广州重症监护中心VAP患者监测（PSB/BAL) 细 菌 总株数 百分率铜绿假单胞 嗜麦芽单胞菌 金黄色葡球菌

7、 凝阴葡球菌 36 6.9 鲍曼不动菌 41 7.9 2003年英东-广州重症监护中心G-杆菌监测结果2003年英东-广州重症监护中心G+球菌监测结果MRSA 89.8% (53/59)的诊断临床诊断的VAP常常只有50左右得到细菌学的证实Fagon Am Rev Respir Dis 139,1989Tejada Crit Care Med 28, 2000And 8 other studiesBacteriological confirmation of clinically suspected VAPAuthor Clinically BacteriologicalSuspected V

8、AP confirmation(n)(n)%Fagon842732Croce1364634Rodriguez1104541Luna1326549Bonten1387252Kollef1306046Sanchez513671Ruiz764255Fagon2049044Tejada1032322VAP的诊断的三个基本参考因素肺部感染的系统判断胸部影像学上新出现或原来的渗出病灶增加肺间质感染的细菌学证据 Andrews C P, Chest 1981;80 t 38,3 CWBC 12 X 109 /ml 脓性气管分泌物影像学异常表现敏感性69%，特异性75%（尸检病理）Torres A. Am J

9、 Respir Crit Care Med 1994;149临床诊断标准24个ARDS机械通气病人回顾性研究病理证实肺炎 : 14 病人临床诊断肺炎 :敏感性 : 64%特异性 : 80%Andrews et al. Chest 81临床诊断标准问题临床肺部感染评分Clinical Pulmonary Infection Score （CPIS）* temperature C 36.5 and 38.5 and 39 or 4,000 and 11,000 : 0 point 11,000 : 1 point + band forms 500 = + 1 point* tracheal sec

10、retionsabsence of tracheal secretions = 0 pointpresence of tracheal secretions = 1 point + purulent secretions = + 1 point* PaO2/FiO2, mmHg 240 or ARDS = 1 point 240 and no evidence of ARDS = 0 point* pulmonary radiographyno infiltrate = 0 pointdiffused (or patchy) infiltrate = 1 pointlocalized infi

11、ltrate = 2 points* culture of TA (semiquantitative : 0,1,2 or 3 +)pathogenic bacteria cultured 1 = 1 point + same bacteria on Gram stain 1 + = + 1 pointPugin et al. ARRD 91与肺泡灌洗（BAL）比较 : CPIS 6敏感性 : 93 %特异性 : 100 %Pugin et al. ARRD 91临床诊断标准Clinical Pulmonary Infection Score临床诊断标准Clinical Pulmonary I

12、nfection Score modifiedSingh et al. 后又增加了一个指标： 肺部X片阴影 如肺部X片阴影无进展或变化，则CPIS=0 如有异常（除去心功能不全和ARDS）， = 2第一天计算前5个指标：体温、白细胞、气管吸出物、氧和情况和X片，第三天计算全部7个指标，如CPIS大于6则提示VAPSingh N, Am J Respir Crit Care med 162, 2000改良CPIS评分系统Luna: Crit CPIS预测VAP患者预后的价值Luna CM et al. Crit Care Med 31(3):676-82 March 2003治疗反应差治疗反应好

13、病死率Luna Carlos：等对6个中心的患者进行评分 其中472例机械通气患者有VAP的临床证据 但仅63例经BAL或血培养得到证实. 结果:CPIS从VAP-3天升高 31例幸存者经治疗后下降 32例死亡者无降低 Luna Carlos,et al. Criti Care Med, 2003,31(3):676-682CIPS评分系统的作用Muriel Fartoukh等对79例疑诊肺炎患者进行CPIS评分, 并以BAL定量培养作参考对照 结果： 敏感性:60% 特异性:59% Fartoukh M, et al: Am J Respir Crit Care Med 2003;168:1

14、73-179Neus 等对25例疑诊肺炎的危重患者进行CPIS评分,并在 患者死亡后取肺组织作定量培养作参考标准 结果： 敏感性:77% 特异性:44% Neus et al. Thorax, 1999; 54:867-873 临床肺部感染评分（CPIS）对初期的筛选有用有助于指导临床治疗评分为1-10分判断标准:6分敏感性及特异性均不甚理想 PSBBAL ATCombCPIS seuil =103104 104 105 106 1036Torrs AJRCCM 9436/5050/45 - - - -Marquette AJRCCM 9558/8947/10067/7567/7553/87

15、-Chastre AJRCCM 9582/8991/78 - - - - -Papazian AJRCCM 9533/9550/9572/8056/9544/10067/8072/85临床诊断标准与病理结果相比较的研究敏感性/特异性VAP的诊断方法有创诊断和无创诊断方法的矛盾通过常规吸痰或盲目小灌洗对气管分泌物进行采样，尽管能够分离出致病菌，但同时也能够得到更多的污染细菌支气管肺泡灌洗(BAL)或保护性毛刷技术(PSB)能够提供更为准确的资料，帮助医生决定是否停用经验性抗生素，或将广谱抗生素改为窄谱VAP的微生物学病原学诊断无创方式 气道内吸痰：定量/半定量有创方式 保护性毛刷（PSB） 支气

16、管肺泡灌洗（BAL） 肺组织活检培养(可能金标准)开胸活检Papazian et al. Anesthesiology 98ARDS 病人4 年37 例活检床边: 25 病人手术室: 12 病人 活检前 活检后PaO2 /FiO2* 120 47 152 60PEEP cmH2010 3 10 3 VAP病原诊断方法临床诊断：症状 体征 CIPS无创方法： ETA 经气道吸引：定量/半定量培养 1067 cfu/ml有创的方法： PSB： 103 cfu/ml BAL/MiniBAL: 104 cfu/ml 开胸肺活检: “可能” 金标准有创检查vs.无创检查技术对VAP的影响 Ruiz M

17、。 AJRCCM Vol 162. pp 119125, 2000VAP患者（ATS，1995，2001）76 例患者 (Group 1, 无创技术经气管吸痰, n=39 Group 2, 有创检查, n= 37 PSB = 8 PSB/+BAL = 29).Non= tracheobronchial aspirates TBASInvasive= bronchoscopically retrieved protected specimen brush PSB and bronchoalveolar lavage BAL.GENERAL CHARACTERISTICS OF THE STUDY

18、 POPULATION AND OUTCOMEMORTALITY RATES IN BOTH GROUPS AND DIFFERENT SUBGROUPS OF BOTH GROUPS结 论 Current evidence supports noninvasive microbial investigation as the principal approach to microbial investigation in suspected VAP.有创检查技术在VAP诊疗中的价值 Andrew FS，et al. Crit Care Med 2005;33:46-53比较有创检查技术对用药

19、的影响： 19962003年 678项研究中 4项随机研究 n= 628 pts 5项描述性研究 n= 635 ptsTable 1. Characteristics of the randomized studies of diagnostic strategiesTable 2. Antibiotics and outcomes in randomized studies of diagnostic strategiesFigure 1. Invasive strategies for the diagnosis of ventilator-associated pneumonia and

20、 their impact on mortalityFigure 3. Impact of invasive strategies for the diagnosis of ventilator-associated pneumonia on alterations in antibiotic management.Figure 4. Changes in antibiotic prescribing based on invasive testing: observational studies.FOB有创检查与临床诊断VAP对预后的影响 结 论仍然缺乏系统和大规模的临床研究有创检查技术降低

21、VAP的死亡率 X影响VAP应用抗生素的选择 其他的实验室诊断方法炎症介质的测定：TNFa、IL1、6内毒素的测定(GNB)：NBL/BAL n=64 pts 59 BALs and 92 NBLs P G Flanagan J. Clin. Pathol 2001;54;107-110Type III secretory proteins：6 x n=108 pts 动物模型 Roy-Burman A J Infect Dis 2001; 183:17671774. 有关PA在ETVAP患者中的定植 Intensive Care Med (2004) 30:17681775脉冲凝胶电泳N=7

22、2 pts 1067 isolates来源：水源、胃、口咽部、声门下的分泌物、气管和 直肠结果：54.2%(n=39)的患者有定植气管：30.5%.10pts 插管时存在， 4pts VAP 4 2 days. 31pts 获得； 4 pts VAP 10 5 days62.4% 水的样本可分离到PA, PT1,PT28pts PA-VAP(BAL), 50% 外源性结论插管患者PA感染不应忽略外源性的定植有关影像学的诊断研究 Journal of Thoracic Imaging 17:5357 2002N=28 patients PAP (12 men, 16 women; mean ag

23、e, 57 yrs)PAVAP的治疗原则VAP治疗最为关键的阶段是前3天，此时尚无法得到致病菌或药敏的检查结果。Core organisms responsible for VAP and recommended antimicrobial therapy(1)Core OrganismsCore AntibioticsEarly-onset VAP, no risk factor Enteric gram- (nonpseudomonal)Cephalosporin Enterobacter spp. Second generation Escherichia coli Nonpseudom

24、ona 3rd or Klebsiella spp. B-lactam-B-lactamaseProteus spp. Inhibitor combination Serratia marcescens Haemophilus influenzaeIf allergic to penicillin: MSSA Fluoroquinolone or Streptococcus pneumoniae Clindamycin +aztreonamAdapted from the American Thoracic Society. Am J Respir Crit Care Med 153,1996

25、Core organisms responsible for VAP and recommended antimicrobial therapy(2)Core OrganismsCore Antibioticslate-onset VAP Core organisms plusAminoglycoside orciprofloxacin plus PseudomonasAntipseudo penicillin Acinetobacter baumanniB-Lactam-B-lactamase inhibitorCeftazidime ImipenemAztreonam Consider M

26、RSA+Vancomycin Adapted from the American Thoracic Society. Am J Respir Crit Care Med 153,1996针对VAP错误的经验性抗生素治疗能够增加病死率参考文献病例数病死率 （正确)病死率不正确)p-值Luna5037.5%*91.2%*p0.001Lerma43016.2%#24.7%#p=0.039Rello11315.6%#37%#p0.05*总病死率, #归因病死率Luna CM et al Chest 111:676-85, 1997Alvarez-Lerma F Intensive Care Med 2

27、2:387-94, 1996Rello J et al Am J Resp Crit Care Med 156:196-200, 1997VAP致病菌与经验性抗生素治疗错误的比例铜绿假单胞菌MRSA不动杆菌属Kollef MH Clinical Inf Diseases 31 Suppl 4:131-8, Sept 2000机械通气时间与既往抗生素治疗是多重耐药致病菌VAP的独立危险因素多重耐药致病菌N=22MV 7天抗生素：否N=12MV 7天抗生素：是N=17MV 7天抗生素：否N=84MV 7天抗生素：是铜绿假单胞菌04(20%)2(6.3%)33(21.7%)鲍曼不动杆菌01(5.0%

28、)1(3.1%)20(13.2%)嗜麦芽窄食单胞菌0006(3.9%)MRSA01(5.0%)1(3.1%)30(19.7%)Trouillet JL et al.Am J Respir Crit Care Med 157:531-39, 1998抗生素治疗作用 = 在感染部位细菌种植数量，依靠机体自身抗感染能力清除消灭病原体哪些细菌 ?呼吸道感染P. aeruginosa (30-35%)S. aureus (30-35%)Enterobacter (5-10%)Acinetobacter (5-10%)K. pneumoniae (3-5%)E. coli (3-5%)经验性抗生素治疗原则

29、取决于什么病房 (环境)什么病人是否免疫抑制是否有感染性休克是否前面用过抗生素肾功能情况经济情况Mortality rates according to initial empiric antibiotic therapyAuthorCrude Mortality Rates of patients Receiving Inadequate AdequateP valueAlvarez34.9%(n=146)32.5%(n=284)NSRelloKollefSanchez42.9%(n=14)25.0%(n=24)NSRuiz50.0%(n=18)39.3%(n=28)NSDupont60.7

30、%(n=56)47.3%(n=55)NS Jean Chastre AJRCCM ；165, 2002单药治疗或联合治疗 确诊呼吸道感染P. aeruginosa, Acinetobacter, Enterobacter, Klebsiella : 联合治疗-lactamine + aminosideE. coli, SAOS, H. influenzae : 单药治疗 如无感染性休克 -lactamine晚期VAP= 联合治疗 = B-lactamine + aminoside 猛击策略 = 快, 狠, 短一次注射, 高峰浓度, 3-5 天喹喏酮喹喏酮耐药与 B-lactamines交叉耐药

31、抗生素治疗：动物实验 经 Cipro处理的鼠炎症反应imipenem or cephalosporins Chemotherapy 2001;47:421429.14员环的大环内酯类：减少生物膜的形成 慢性感染，CF？ J Antimicrob Chemother 2002;49:867870imipenem, cefepime, ceftazidime, piperacillin/tazobactam, and aztreonam可显著降低细菌在肺内的滴度 Antimicrob Agents Chemother 2002; 46:20322034 临床的建议：缺乏EBM的证据头孢类：CTZ，

32、CEP碳氰霉烯类：Imipenem vs. Meropenemlac+ inh: Piperacillin/tazobactam -lactam + antipseudomonal fluoroquinolone+AminoglycosideVAP的经验治疗VAP的预防预防VAP的策略(2) Marin H. Kollef Crit Care Med 2004; 32:1396 1405Recommendations for Strategies To Prevent VAP Ann Intern Med. 2003;138:494-501VAP的预防策略（3）Evidence-Based Clinical Practic