IgG4相关肥厚性硬脑膜炎

1、IgG4相关肥厚性硬脑膜炎(IgG4-related hypertrophic pachymeningitis, IgG4-RHP) IgG4相关疾病(IgG4-related disease，IgG4-RD)是一种自身免疫介导的炎性纤维化疾病，这一疾病可累及多个器官或系统，造成器官肿大、组织破坏甚至器官功能衰竭。在过去的十年里，IgG4-RD作为一种系统性疾病，逐步被人们认识并接受，它将过去许多认为毫不相关的单个脏器损害联系在了一起。 IgG4-RD损伤可见于多个器官，包括肺、纵隔、肝和胰腺。现在很多疾病被归为IgG4-RD，包括： 自身免疫性胰腺炎(AIP)、 Ridel甲状腺炎、 肾小管

2、间质性肾炎、 炎性假瘤、 腹膜后纤维化。流行病学 对原诊断为特发性肥厚性硬脑膜炎的患者，进行病理切片观察及IgG4染色，发现部分病例符合IgG4-RHP诊断，表明至少部分之前原因不明的肥厚性硬脑膜炎发病与IgG4相关，甚至有学者认为IgG4-RHP可能为特发性肥厚性硬脑膜炎最常见的原因。Ezzeldin M,Shawagfeh A,Sehnadig V,et a1.Hypertrophic spinal pachymeningitis:idiopathic vs.IgG4-relatedJ.J Neurol Sci,2014,347(1-2): 398-400 美国哈佛大学对25年内共计14例

3、肥厚性脑膜炎患者进行回顾性分析，发现6例患者为特发性肥厚性脑膜炎，其中4例可诊断为IgG4-RHP。Wallace ZS,Carruthers MN,Khosroshabi A,et a1.IgG4-related disease and hypertrophic pachymeningitisJ.Medicine(Baltimore),2013,92(4):206-216发病机制B淋巴细胞、T淋巴细胞、嗜酸性粒细胞及巨噬细胞的炎性浸润激活纤维化和胶原沉积，最终引起了组织增生及硬脑膜增厚。有学者认为幼稚B细胞参与CD4+T细胞相关的T细胞依赖反应与该疾病的发病有关。有学者认为该疾病是一种由抗原

4、驱动的炎性病变，最终可导致组织纤维化。Mattoo H,Mahajan VS,Della-Torre E,et a1.De novo oligoclonal expansions of circulating plasmablasts in active and relapsing IgG4.related diseaseJ.J Allergy Clin Immunol,2014,134(3):679-687.Della-Torre E,Lanzillotta M,Doglioni C.Immunology of IgG4.related diseaseJClin Exp lmmunol,20

5、15,181(2):191-206临床表现头痛及脑膜增厚压迫周围血管及脑神经的症状。症状比例（%）头痛67颅神经麻痹33视觉障碍（包括复视和视力减退）21无力15肢体麻木12听力下降9痫性发作6认知功能下降3Lu LX,Della-Torre E,Stone JH,et a1.IgC4-related hypertrophic pachymeningitis：clinical features,diagnostic criteria,and treatmentJ.JAMA Neurol,2014,71(6):785793影像学改变大部分病例可见硬脑膜线状或结节样异常强化，有时可见硬脊膜或软脑膜

6、异常强化。可同时存在脑实质受累，包括额叶近皮质病灶、靠近胼胝体和扣带回。第、颅神经及蝶窦的异常强化。可伴有颅骨增生、垂体异常以及脊髓受累。Lee YS,Lee HW,Park KS,et a1.Immunoglobulin IgG4-related hypertrophic paehymeningitis with skull involvementJ.BrainTumor Res Treat,2014.2(2):87-91Lin CK,Lai DM. IgG4-related intraeranial hypertrophic paehymeningitis with skull hyper

7、ostosis:a case repor J.BMC Surg,2013,13:37.脑脊液检查IgG4-RHP患者常规脑脊液检查结果并无特异性；IgG4-RHP患者的脑脊液IgG4中位浓度、脑脊液IgG4指数均显著高于其他两组，认为联合分析相应指标可以将IgG4-RHP与其他原因所致肥厚性脑膜炎进行区分；免疫抑制治疗后脑脊液IgG寡克隆区带消失，脑脊液IgG4浓度明显下降，可以通过此方法来监测疾病的活动程度。Della-Torre E,Galli L,Franciotta D,et a1.Diagnostic value of IgG4 Indices in IgG4-related hyp

8、ertrophic paehymeningitisJ.J Neuroimmun01,2014,266(1-2):82-86血清IgG4检测IgG4-RHP患者可以仅表现为脑脊液IgG4浓度升高而外周血中的IgG4浓度正常，尤其在只累及脑膜而无脑膜外脏器受累的情况；IgG4-RHP患者血清IgG4浓度升高一般提示存在脑膜外病灶。Lu LX,Della-Torre E,Stone JH,et a1.IgC4-related hypertrophic pachymeningitis：clinical features,diagnostic criteria,and treatmentJ.JAMA N

9、eurol,2014,71(6):85793病理及免疫组织化学结果特征性病理特点包括以下3方面： 广泛致密的淋巴浆细胞浸润； 车辐状结构的纤维变性； 阻塞性血管炎。如果发现上皮样细胞肉芽肿或以嗜中性粒细胞浸润为主，则不支持诊断。Deshpande V,Zen Y,Chan JK,et a1.Consensus statement on the pathology of IgG4-related diseaseJ.Mod Pathol,2012,25(9):1181-1192免疫组织化学改变： IgG4阳性浆细胞数量增多，表现为IgG4阳性细胞数与总的IgG阳性细胞数的比值(IgG4IgG)40

10、，以及每个高倍视野IgG4阳性浆细胞数10个。诊断IgG4-RD诊断标准:受累器官出现团块,或弥漫性、局限性肿胀;血清IgG4135 mg/dl;病理学:大量的淋巴细胞浸润,组织纤维化、硬化;免疫组化IgG4 阳性浆细胞数与IgG 阳性浆细胞数比例40%,同时浸润的IgG4 阳性浆细胞数大于10个高倍镜视野。满足+为确诊,满足+为可能诊断;满足+为可疑诊断。诊断临床表现；影像学(尤其MRI增强扫描) 提示硬脑膜病变；脑脊液检查排除感染或肿瘤等继发因素；脑膜活检符合上述IgG4-RD 3项特征性病理表现中的1项或2项；同时IgG4IgG比值40，以及每个高倍视野下IgG4阳性浆细胞数10个。单纯

11、IgG4阳性细胞浸润对IgG4-RHP的诊断不具有特异性。Deshpande V,Zen Y,Chan JK,et a1.Consensus statement on the pathology of IgG4-related diseaseJ.Mod Pathol,2012,25(9):1181-1192治疗目前对其治疗的研究仅局限于少数个案报道，多数予静脉冲击或口服糖皮质激素治疗能够缓解症状，但在激素减量过程中容易出现复发。而且每个患者对各种药物的反应均不一致。有报道称IgG4-RHP患者单独使用甲氨蝶呤每周12.5 mg，治疗1年症状无复发，随后2年减量至每周10 mg仍无复发。Rege

12、v K,Nussbaum T,Cagnano E,et a1.Central nervous system manifestation of lgG4-related disease JJAMA Neurol,201 4,7l(6):767-770IgG4-RD管理和治疗的国际指南共识声明同意（%）证据级别/推荐级别对IgG4-RD 的最准确评价是基于全面临床病史、体格检查、相应的实验室以及适当的放射学检查。964/C强烈推荐进行组织活检以确认诊断并排除恶性病变和其他IgG4-RD 类似的疾病。945/D所有有症状、病情活动的IgG4-RD 患者都需要接受治疗, 一些患者需要紧急治疗。部分无症

13、状的IgG4-RD 患者也需要治疗。874/C对所有活动性、未治疗的IgG4-RD 患者而言,糖皮质激素是诱导缓解的一线药物,除非存在禁忌。942b/B声明同意（%）证据级别/推荐级别一些患者单用糖皮质激素治疗不能有效控制疾病,同时长期使用糖皮质激素的不良反应也会产生高风险,因此部分患者在起始治疗时需要联合使用糖皮质激素和免疫抑制药物,但非全部IgG4-RD 患者。464/C诱导缓解成功后,某些患者可以从维持治疗获益。942b/BIgG4-RD 患者诱导缓解后如停药复发可用糖皮质激素重新进行治疗,同时应考虑在复发患者缓解维持阶段联合使用免疫抑制剂814/CKhosroshahi A,Walla

14、ce ZS,Crowe JL,et al.International consensus guidance statement on the management and treatment of IgG4-related diseaseJ.Arthritis Rheumatol,2015,67(7):1688-1699.在低倍的苏木素-伊红染色（10 x）（左）和高（中）（40 x）显示丰富的巨噬细胞、淋巴细胞和浆细胞。免疫组化染色IgG4（右）演示多个浆细胞。在低倍苏木素-伊红染色（10）（左）和高（40）（中）功率。表现为混合性炎症浸润和纤维化。IgG4免疫组织化学染色（右）演示多个阳性

15、浆细胞。 常用抢救药品应用知识 尼可刹米（可拉明0.375g/1.5ml）1、药理作用：选择性的兴奋延髓呼吸中枢，使呼吸加深加快。2、适应症：用于中枢性呼吸抑制及循环衰竭、及其他中枢抑制药的中毒。3、注意事项：如剂量过大导致惊厥时，可用短效巴比妥类，如硫喷妥钠控制。4、不良反应：常见面部刺激症、烦躁不安、抽搐、恶心、呕吐等。245、给药方法：皮下、肌肉、静注。6、护理观察：（1）作用短暂，仅维持数分钟；（2）大剂量引起血压升高，心悸、出汗、呕吐、震颤及肌强直洛贝林（山梗菜碱3mg/1ml）1、药理作用：本品刺激颈动脉和主动脉弓化学感受器，反射性兴奋呼吸中枢。 2、适应症：用于新生儿窒息，各种原

16、因引起的早期呼吸衰竭。3、注意事项：大剂量可兴奋迷走神经而导致心动过缓，传导阻滞，特大剂量可引起惊厥，呼吸麻痹，不良反应有恶心，呕吐，头痛，心悸。4、不良反应：恶心呕吐、呛咳、头痛、心悸等。5、给药方法：静注、肌注、皮下。6、护理观察：（1）恶心、呕吐、呛咳、心痛、心悸等（2）大剂量引起心动过速、传导阻滞、呼吸抑制甚至晕厥一般情况下可拉明和洛贝林联合应用，称之为呼吸兴奋剂。去甲肾上腺素（正肾2mg/1ml）1、药理作用：直接兴奋受体，对受体作用较弱使全身血管收缩而使血压升高。2、适应症：治疗各种休克。3、注意事项（1）药液外漏可引起局部组织坏死；（2）本品强烈的血管收缩足以使生命器官血流减少，

17、肾血流锐减后尿量减少，组织血供不足导致缺氧和酸中毒；持久或大量使用时，可使回心血流量减少，外周血管阻力增高，心排血量减少，后果严重。4、护理观察：（1）禁止肌注和皮下注射（2）注意血压监测（3）严重高血压、动脉硬化、无尿病人忌用（4）消化道止血：8mg去甲肾上腺组加入100ml生理盐水口服或胃管内注入肾上腺素（付肾1mg/1ml）1、药理作用：可兴奋心脏，收缩血管，能解除支气管平滑肌痉挛，减轻支气管粘膜充血水肿。2、适应症：过敏性休克，支气管哮喘，心跳骤停的抢救。3、注意事项：不良反应有面色苍白，心慌，头痛，心律失常，停药后消失，剂量过大注射入血管使血压骤升，反复局部注射易引起局部坏死。4、禁

18、用于高血压，心脏病，糖尿病，甲亢，洋地黄中毒，心源性哮喘，出血性休克等患者间羟胺（10mg/1ml）1、药理作用：本品主要直接激动a肾上腺素受体而其作用。2、适应症：用于治疗低血压3、不良反应：心律失常4、给药方法：静注、皮下、肌内5、注意事项：甲亢、高血压、糖尿病、冠心病患者慎用。静注时药液外溢，可引起局部血管严重收缩，导致组织坏死腐烂或红肿硬结形成脓肿多巴胺（20mg/2ml）1、药理作用：兴奋1受体，大剂量可兴奋受体，中剂量增强心肌收缩力，小剂量兴奋肾，脑，肠系膜血管及冠状动脉。 2、适应症：各种类型的休克，肾功能不全，心力衰竭，难治性心力衰竭。 3、注意事项：本品应强调按个体差异用药，

19、用药前要注意补足血容量。不能与碱性药物合用。静注不应漏出血管。心动过速者禁用。 4、不良反应：胸痛、呼吸困难、心律失常。5、给药方法：静注应用。6、护理要点：（1）该药需要遮光密闭保存（2）大剂量可使呼吸加速、心律失常、过量可致快速性心律失常，可密切观察（3）使用前应补充血容量及纠正酸中毒（4）静脉滴注，应观察血压、心率、尿量和一般状况（5）对有周围血管病史者应用本品时，需要密切观察肢体色泽、温度变化，以防肢体严重缺血坏死去乙酰毛花苷（西地兰0.4mg/2ml）1、药理作用：强心药，加强心肌收缩力，减慢心率与传导。2、适应症：急性心力衰竭，心房颤动，室上性心动过速。3、注意事项：不良反应有胃肠

20、道反应，心脏毒性，神经系统症状。本品禁与钙合用，必要时间隔4小时。静脉注射要慢，应注意心率，心律的变化。 4、不良反应：洋地黄中毒。5、给药方法：肌注、静射。6、护理要点：（1）观察血压、心律及心率（2）心电图（3）心功能检测（4）肾功能（5）电解质过量时，由于积蓄性小，一般于停药后1-2天中毒表现可消退（6）遮光、密闭保存利多卡因（100mg/5ml）1、药理作用：局麻药，抗心律失常药，能降低心室肌应激性，提高心室致颤阈。2、适应症：治疗室性心动过速，室性早搏，心室颤动，表面麻醉3、注意事项：对局部麻醉过敏者禁用。 4、不良反应：嗜睡，头痛，听力减退，视力模糊，定向障碍，大剂量可引起肌肉抽搐

21、，惊厥，心动过缓，心律失常，低血压，传导阻滞。5、给药方法：静射、皮下。6、护理要点：（1）用于局麻时应防止误入血管（2）用药期间应监测血压、检测心电图、并备有抢救设备（3）出现心律失常或原有心律失常加重者应立即停药（4）与苯巴比妥、硝普钠、甘露醇、氨下西林配伍禁忌（5）密闭保存阿托品（1mg/2ml）1、药理作用：抗胆碱药，能解除迷走神经对心脏的抑制作用，加快心率，消除心脏传导阻滞，可解除痉挛抑制腺体分泌，散大瞳孔。2、适应症：用于窦性心动过缓，房室传导阻滞，阿斯综合症，胃肠道，胆绞痛，散瞳，有机磷农药中毒。 3、注意事项：前列腺肥大，青光眼者禁用。 4、不良反应：口感、晕眩、瞳孔散大、兴奋

22、。5、给药方法：静注、肌射。6、护理要点：（1）口感、晕眩、瞳孔散大、兴奋、烦躁等，过量用新期的明拮抗（2）冠心病、甲亢慎用（3）青光眼及前列腺肥大者禁用氟美松（5mg/1ml）1、药理作用：用于抗炎，抗过敏，抗毒，抗休克作用，肾上腺素皮质激素类药物，有影响糖类代谢，抗炎，抗过敏，抗毒，抗休克作用。2、适应症：严重的细菌性感染，严重的过敏性疾病，结缔组织病，肾病综合症，严重支气管哮喘，血小板减少性紫癜3、不良反应：长期使用可导致体重增加，下肢浮肿、骨质疏松、肌无力、出现精神症状等4、给药方法：静注、肌注、皮下5、注意事项：大剂量可出现糖尿和库欣综合症，长期服用可导致精神症状苯海拉明（20mg/

23、1ml）1、药理作用：抗组胺药。具有看组织胺H1受体的作用，对中枢神经有较强的抑制作用，还有阿托品样作用。2、适应症：皮肤黏膜的过敏性疾病，如荨麻疹、枯草热，过敏性鼻炎等，还可用于预防晕船、晕车、晕飞机等晕动病。3、不良反应：思睡、口干呋塞米（速尿20mg/2ml）1、药理作用：抑制肾小管对钠，氯离子的再吸收。本品能增加肾血流。2、适应症：用于各种原因的水肿，也用于肺水肿，脑水肿，药物中毒时在输液同时促进毒物排泄以及急性肾功能衰竭及高血压的辅助治疗。 3、注意事项：定期检查电解质，可引起脱水症，低血压，低血钙，等等，有胃肠道反应，偶有白细胞和血小板减少。 肾病综合症者禁用，红斑狼疮禁用。地西泮

24、（安定10mg/2ml）1、药理作用：本品为苯二氮卓类抗焦虑药，具有抗焦虑、镇静、催眠、抗惊厥、抗癫痫及中枢性肌肉松弛作用。2、注意事项：孕妇，妊娠期妇女、新生儿禁用或慎用。 3、不良反应：嗜睡、头昏、乏力等，长期使用可致依赖性和成瘾性。4、给药方法：肌内、静脉5、护理要点：（1）常见嗜睡、头晕、乏力（2）偶见躁动、谵妄等反常兴奋现象（3）血栓性静脉炎（4）偶见低血压、呼吸抑制（5）过量可用氟马西尼拮抗硝酸甘油（5mg/1ml）1、药理作用：扩张冠状动脉及全身静脉血管，直接松弛血管平滑肌，外周阻力减少，降低心肌耗氧量，因而心绞痛得到缓解。2、适应症：冠心病心绞痛的预防及治疗、降低血压或治疗红血性心力衰竭。3、注意事项：给药剂量及速度。 4、不良反应：头痛、低血压。5、同类药物：消心痛等6、给药方法：静注。7、护理要点：（1）小剂量可发生严重低血压，尤其在直立位时，发生低血压可合并心动过缓，加重心绞痛（2）易出现药物耐受性（3）如果出现视力模糊或口干，应停药（4）剂量过大可引起剧烈头痛（5）静脉滴