T淋巴细胞介导的细胞免疫应答

1、第十二章 T淋巴细胞介导的细 胞免疫应答Chapter 12 T cell-mediated cellular immune responsesIntroduction一、免疫应答的有关概念细胞免疫（cellular immunity）或者细胞介导免疫cell-mediated immunity，CMI：是指T细胞识别特异抗原后，发生活化、增生、分化，并产生效应的全过程。免疫应答（immune response，IR)：是指机体免疫系统受抗原刺激后，淋巴细胞特异性识别抗原分子，发生活化、增生、分化，进而表现出一定生物学效应的全过程（正免疫应答）。或者失去活化潜能，出现无能、凋亡的现象。（负免疫

2、应答）免疫应答分类： 正免疫应答和负免疫应答 体液免疫和细胞免疫 初次应答和再次应答 生理性免疫应答和病理性免疫应答Introduction免疫应答分为三个阶段TD 抗原+ APC提呈静止Th0细胞活化Th细胞辅佐静止B细胞TI抗原辅佐前体CD8 CTL效应Th1淋巴因子CD8 CTL靶细胞细胞免疫浆细胞免疫球蛋白体液免疫感应阶段增生和活化阶段效应阶段 MHC限制性： TCR recognizes self-MHC molecule while TCR识别抗原肽具有同一MHC表型的免疫细胞才能有效地相互作用。 抗原识别：TCR与抗原肽-MHC分子的结合过程。 特点：双识别第一节 T细胞对抗原的

3、识别MHC分子限制免疫细胞相互作用APC, Ag肽-MHC, CD4+ Th 靶细胞、Ag肽-MHC、CD8+ CTL第一节 T细胞对抗原的识别一、APC向T细胞提呈抗原的过程：专职APC摄取、处理、提呈将抗原以抗原肽MHC II类分子复合物形式有效地提呈给CD4+Th细胞识别以抗原肽MHC I类分子复合物的形式表达于细胞表面，有效地提呈给CD8+Th细胞识别靶细胞加工处理及提呈外源性抗原内源性抗原二、APC和T细胞的相互作用（一）T细胞与APC的非特异结合 在淋巴结副皮质区： T细胞 APC LFA-1_ICAM-1, CD2 _LFA-3特点：可逆，无特异Ag肽则 解离。第一节 T细胞对抗

4、原的识别二、APC和T细胞的相互作用 （一）T细胞与APC的非特异性结合 （二）T细胞与APC的特异性结合 免疫突触形成 抗原肽-MHC分子复合物（peptide MHC, pMHC) 第一节 T细胞对抗原的识别免疫突触：T细胞在和APC识别结合的过程中，多种跨膜分子聚集在富含神经鞘磷脂和胆固醇的“筏”状结构上，并相互靠拢成簇，形成细胞间相互结合的部位。第一节 T细胞对抗原的识别Immunological synapse免疫突触形成的三个阶段免疫突触 中心：TCR-肽-MHC复合物 内层：B7-CD28； CD58-CD2 外围：ICAM-1-_LFA-11.增强TCR-pMHC的作用2.促进

5、信号分子相互作用第一节 T细胞对抗原的识别免疫突触的平面模式图第二节 T细胞的活化、增殖和分化一、T细胞活化涉及的分子 T细胞活化的第一信号 T细胞活化的第二信号 细胞因子促进T细胞充分活化T细胞活化的条件： Signal 1：TCR-peptide-MHC I/II complex CD8/CD4 （coreceptor）MHC I/ MHC II Signal 2:（costimulators）： T APC CD28 B7 CD2 LFA-3 LFA-1 ICAM-1，2 Cytokines：IL-1、IL-2、 IL-6、 IL-12第二节 T细胞的活化、增殖和分化T细胞的活化的双信号

6、T细胞的活化的反馈性调节Costimulators and Cytokines若缺乏协同刺激信号（CD28-B7），T 被诱导凋亡或为无能状态（anergy）。没有细胞因子的作用，T细胞不能充分活化。CD28参与IL-2转录，促进IL-2mRNA表达。第二节 T细胞的活化、增殖和分化Costimulators and CytokinesClinical application 增强免疫应答：肿瘤（转染B7、CD28 gene) 抑制免疫应答：器官移植/自身免疫性疾病/ 过敏性疾病(抗体阻断B7，CD28 ） 第二节 T细胞的活化、增殖和分化二、T细胞活化的信号转导途径 细胞外环境变化细胞膜受体

7、改变信号转导分子传递至细胞内转录因子活化转位至核内活化相关基因细胞内的生化事件细胞外信号一种信号形式另一种信号形式第二节 T细胞的活化、增殖和分化p59fyn参与T细胞活化的早期PTK(protein tyrosine kinase)p56LCKP59fynZAP70图12-5 TCR/CD3复合物及其辅助受体活化信号的胞内转导途径PLC-活化途径MAP 激酶活化途径了解内容三、T细胞活化信号涉及的靶基因（了解）四、抗原特异性T细胞克隆性增殖和分化TeTeTeTm活化T细胞分泌IL-2，表达IL-2R活化T细胞分化为效应T细胞和记忆T细胞CD4+Th0Th1,细胞免疫为主Th2,体液免疫、抗寄

8、生虫感染Th17,免疫早期炎症反应，受IFN-、 IL-4抑制调节Treg, 抑制Th1/Th2Tm,免疫记忆、再次免疫IL-12IL-4IL-6,TGF-, IL-23TGF-1. CD4+ effector T的增殖分化CD8+ T细胞的增殖分化两种方式Th依赖性: 靶细胞不表达或不表达协同刺激分子。 靶细胞内抗原释放后，被APC摄取加工提呈至表面，其中pMHC-II给Th（产生IL-2辅助pCTL活化）,而pMHC-I给CTL-P。Th非依赖性 靶细胞表面高表达共刺激分子时，CTL-P直接被靶细胞活化。Th依赖性CD8+T细胞活化 一、Th细胞的效应功能 （一）Th1细胞的生物学活性-抗

9、胞内病原体感染 1. Th1细胞对巨噬细胞的作用： 活化；诱生与募集 2. Th1细胞对淋巴细胞的作用 3. Th1细胞对中性粒细胞的作用第三节 T细胞的效应功能Th1细胞对巨噬细胞的作用 激活巨噬细胞：释放细胞因子(如IFN-)活化巨噬细胞；通过其表面的CD40L与巨噬细胞表面的CD40结合活化巨噬细胞，增强巨噬细胞的吞噬和杀菌能力；Th1细胞对巨噬细胞的作用诱生和趋化作用： 1. 产生IL-3及GM-CSF，它可刺激骨髓产生新的巨噬 细胞。 2. 感染部位的Th1细胞分泌TNF- 和TNF-(淋巴毒素)，它可使炎症部位的血管内皮细胞粘附分子表达增加，而使吞噬细胞粘附其表面。Th1细胞对巨噬

10、细胞的作用 M的活化受到严格的控制首先，只有提呈抗原给T细胞的M会最直接、最快速地被活化。在其周围的没有感染的M不能被活化。另外，由于IFN- mRNA的半寿期短，大大限制其有效活性时间，藉此限制效应T细胞对M的活化。 再者，M可分泌IL-10，它可抑制IFN-产生，从而抑制M活化。巨噬细胞活化后的效应增强抗原提呈和激活T细胞能力Th1对T淋巴细胞和中性粒细胞的作用产生IL-2等细胞因子，促进T淋巴细胞增殖而放大免疫效应产生TNF- 和TNF-活化中性粒细胞促进其杀伤作用Effector functions of Th1 cells一、 Th细胞的效应功能（一） Th1细胞的生物学活性（二）

11、Th2细胞的生物学活性辅助体液免疫应答参与超敏反应性炎症和抗寄生虫感染第三节 T细胞的效应功能二、CTL细胞的效应功能 特点：高效、特异、持续杀伤靶细胞 过程： 识别、结合靶细胞 CTL极化 致死性打击第三节 T细胞的效应功能效-靶细胞结合和CTL的极化效应T高表达粘附分子可有效结合表达相应受体的靶细胞，再识别特异性抗原后发生极化。CTL的极化：CTL内亚显微结构向效-靶细胞接触部位重新排列和分布，从而使效应分子有效作用于靶细胞。CTL细胞的效应功能二、CTL细胞的效应功能 CTL细胞杀伤机制： 穿孔素/颗粒酶途径 Fas/ FasL途径 第三节 T细胞的效应功能 穿孔素/颗粒酶途径：穿孔素（

12、perforin):类似MAC 颗粒酶(granzyme):丝氨酸蛋白酶CTL细胞杀伤机制 Fas/ FasL途径CTL细胞杀伤机制二、CTL细胞的效应功能 CTL杀伤靶细胞的特点： 特异性识别靶细胞 受MHC限制 连续杀伤作用，自身不受损伤第三节 T细胞的效应功能CTL杀伤具有高度的抗原特异性及严格的MHC限制性三、记忆性T细胞记忆性T细胞（Tm）：对特异性抗原有记忆能力、寿命较长的T淋巴细胞，再次遇到相同抗原后，可迅速活化、增殖、分化为效应细胞。第三节 T细胞的效应功能小 结T细胞活化过程中APC与T细胞的相互作用T细胞活化的条件巨噬细胞与CD4+ Th1细胞之间的相互作用CTLp是如何识

13、别抗原肽进而增殖、分化成效应CTL的？CTL杀伤靶细胞的机制和特点儿童常见症状的鉴别与处理发热 惊厥呕吐 腹痛头痛 腿痛儿童常见症状发热是最常见的症状，见于各种全身性和（或）局部性感染，以及许多非感染性疾病它是小儿很多疾病中的一种症状，是对疾病的反射性反应人在安静状态下，体温一般恒定，呈明显昼夜变化，清晨最低，晚上最高，但一日之差不超过1饮食、剧烈运动、哭闹、情绪激动等都可使体温暂时性升高，这不属于病理性发热发 热正常体温3637.4低热37.5 38中度发热38.1 39高热39.1 41超高热41发 热发热的观察精神状态；面色；呼吸；伴随症状如呕吐、头痛处理措施 通风散热，解开衣服多饮水、

14、吃清淡易消化的食物 物理降温：冷毛巾湿敷、洗温水浴 体温超过39时给退热剂或洗温水澡发 热惊厥是常见的一类不随意运动，表现为全身或局部肌群突然发生不自主收缩现象，常伴有意识障碍症状惊厥下列临床征象的任何一项应警惕惊厥的发作极度烦躁或不时“惊跳”，精神紧张神情惊恐，四肢肌张力突然增加呼吸突然急促，暂停或不规律体温骤升，面色剧变惊厥惊厥先兆多数为骤然发作，典型者为突然意识丧失或跌倒，两眼上翻或凝视、斜视，头向后仰或转向一侧，口吐白沫，牙关禁闭，面部、四肢呈强直性或阵挛性抽搐，伴有呼吸屏气，面色紫绀，大小便失禁，经数秒、数分或数十分钟后惊厥停止，进入昏睡状态。发作停止后不久意识恢复惊厥临床症状惊 厥

15、高热引起的惊厥发生率很高，占儿童期的30%特点多发年龄为6个月至3岁上感引起者占60%全身性抽搐并伴有意识障碍症状，停止后，意识很快恢复一次发热性疾病中，一般只发作1次，很少发作2次以上抽搐时间短暂可追寻到高热惊厥史和家族遗传史预后良好，少数可转变为癫痫（1%3%）处理措施保持呼吸道通畅，防止窒息：平卧；清除口、鼻、喉内的分泌物或呕吐物；人工呼吸惊厥发作时，应进行紧急止惊，观察抽搐情况防止意外损伤控制惊厥：首选药物安定或用水化氢醛灌肠法止惊针刺取穴人中、合谷穴或用拇指指压人中、印堂、合谷等穴位惊厥护理专人守护，防止意外损伤注意监护，详细记录呼吸、脉搏、血压、体温、精神、神志以及瞳孔变化和惊厥发

16、作情况高热者应及时松解衣裤以利散热，并采用物理法降温供给充足的热量与水分，观察排泄物性状，注意留取标本，并及时送检惊厥呕吐呕吐是小儿常见症状之一，多由消化系统疾病引起，也可由全身各系统和器官的多种疾病引起神经性呕吐咽食过急过快，条件发射；心理障碍，厌食消化系统疾病动力性、感染性、消化道畸形消化道外疾病颅内疾病：各种脑膜炎、脑炎、脑外伤等呼吸道消化道疾病：上感、支气管炎、肺炎等其他：喂养不当、各种食物或药物中毒 呕吐病因呕吐处 理一般处理：呕吐后饮适量开水、避免剧烈运动频繁呕吐：及时给予口服补盐液或送医院给予输液长期呕吐：及时送医院进行检查，针对病因进行治疗。尽量减少引起呕吐的不良刺激，同时少食

17、多餐，增加热量，保证营养补充呕吐鉴别诊断年龄：不同的年龄有不同的呕吐原因呕吐方式一般呕吐：常伴有恶心，呕吐物量多少不定 喷射状呕吐：大量呕吐物从口鼻喷涌而出 伴随症状呕吐伴头痛、发热、神经系统体征阳性常提示颅内感染呕吐伴发热、恶心、上腹部不适须注意病毒性肝炎呕吐伴发热、腹痛、腹泻者要想到可能是消化道感染呕吐腹痛是小儿时期最常见的症状之一，可以是腹内脏器病变，也可以是腹外病变；可以是器质性的，也可以是功能性的临床表现：小儿腹痛随幼儿年龄大小而有不同的表现腹痛腹痛病 因儿内科疾病：急性胃炎、胃肠炎、胃及十二指肠溃疡、病毒性肝炎儿外科疾病：急性阑尾炎、机械性肠梗阻、肠套叠等处 理病因诊断未明确前，禁止服用止痛药，以免耽误病情患功能性肠痉挛发作时应卧床休息，保暖，注意饮食，喝一点热盐开水，必要时服用解痉药物疑似患有急性腹痛时，应立即送医院进行诊治是指头部的痛觉感受器受到物理因素和生物因素的刺激引起的一种症状，通常指头颅上半部的疼痛，不包括面部、咽喉及耳内的疼痛头痛病 因全身性疾病发热、慢性消耗性疾病或其他原因所致、高血压、代谢失调的疾病、各种中毒、神经官能性头痛颅脑外局部因素眼部疾病、鼻窦炎、鼻咽部疾病、中耳炎、颈部疾病颅脑内感染中枢神经系统感染性疾病、颅脑损伤、颅内占位性病变、脑血管病变头痛诊断要点病史头痛发生的缓急头痛的部位头痛发生的时间及持续时间性质程