双嘧达莫缓释片处方工艺及其对释放度影响的研究

1、双嘧达莫缓释片处方工艺及其对释放度影响的研究【摘要】目的研制双嘧达莫缓释片并考察处方工艺对释放度的影响。方法采用单因素方法考察不同辅料对双嘧达莫缓释片释放度的影响，并通过正交实验设计，优化处方工艺。结果优选工艺为：以羟丙基甲基纤维素用量为15%、聚乙烯吡咯烷酮用量为10%为缓释骨架材料，采用酒石酸用量为25%为酸化剂，乳糖为填充剂。释放度研究结果说明，双嘧达莫缓释片释放度指标符合规定。结论处方工艺简便可行，易于操作，合适于工业化消费。【关键词】双嘧达莫缓释片处方工艺释放度双嘧达莫又名潘生丁，是临床上常用的一种冠状动脉扩张及抗血小板聚集药，主要用于血栓性疾病的预防和治疗。该药可抑制血小板的第一相

2、聚集和第二相聚集，高浓度时可抑制血小板的释放，其治疗的关键是通过阻断基因表达而抑制血小板附着于受损血管外表，防止血栓形成。此外，该药还可以增加冠脉血流量，具有抗心绞痛的作用，长期应用对冠心病患者有益，大剂量连续服用对心绞痛有效1,2。近年降临床上该药还用于治疗病毒性呼吸道感染、病毒性肠炎、水痘、出血性结膜炎、流行性腮腺炎等疾病，获得了良好的疗效3。国家药品食品监视管理局曾批准双嘧达莫缓释胶囊消费4，未见双嘧达莫缓释片的文献报道，本试验将其制成12h缓释片规格50g/片，可以维持稳态血药浓度，延长药物作用时间及效果，减少服药次数，方便患者服用。1药品与仪器1.1药品与试剂双嘧达莫批号：20220

3、723,质量分数：99.12%,山西亚宝药业集团；羟丙基甲基纤维素系列HP,上海卡乐康；聚乙烯吡咯烷酮(PVP,天津光复精细化工厂；酒石酸天津市化学试剂；乳糖天津市科密欧化学试剂开发中心；硬脂酸镁天津博迪科技；甲醇为色谱纯；磷酸、二乙胺为分析纯。2方法与结果2.2处方中各辅料对释放度的影响2.2.1HP的类型选择K4、K15、K1003个黏度HP用量占片重的10%，分别考察其对释放度的影响，结果见表1。由表1可见:不同黏度的HP对释放有一定的影响，黏度越高释放越慢；K100释放缓慢，不符合要求；前两者均能到达阻止药物释放的目的，其中K4释放效果更好，所以选用HPK4作为缓释骨架材料。2.2.2

4、HP用量的选择分别考察HP用量分别为10%、15%、20%时对释放度的影响，结果见表2。由表2可见：HP比例在10%15%范围内根本符合缓释要求，但1h的释放量超出了标准范围，即HP单独使用时效果不理想。考虑参加PVP配合使用，使其与HP一起形成骨架，与核中组分结合，防止过早崩解。表1骨架材料的选择略Table1Theseletinftheatrixaterials表2HP用量的选择略Table2ThequantityseletinfHP2.2.3PVP用量的选择固定HP用量占片重10%，分别参加不同量的PVP考察对释放度的影响，PVP占片重的比例分别为5%、10%、15%，结果见表3。从表3

5、可见，PVP用量在10%15%范围内符合要求。表3PVP用量的选择略Table3ThequantityseletinfPVP2.2.4酒石酸的用量双嘧达莫为弱碱性药物，不溶于水，易溶于稀酸，考虑在处方中参加酒石酸，以促进双嘧达莫在肠道碱性条件下溶解。固定HP与PVP用量均为片重的10%，分别考察参加不同比例的酒石酸对释放度的影响，酒石酸占片重的比例分别为：5%、10%、20%、40%，结果见表4。表4结果说明，酒石酸的比例在10%40%范围内释放较好。2.2.5黏合剂的选择分别选择5%PVP乙醇溶液、1%HP乙醇溶液、水、95%乙醇为黏合剂，结果说明前两者制成的湿颗粒黏性较差、较松散，水作为黏

6、合剂制成的软材易成团且不易烘干，采用95%乙醇为黏合剂效果较好。表4酒石酸用量的选择略Table4Thequantityseletinftartariaid2.2.6稀释剂的选择选择乳糖和淀粉为稀释剂，结果说明乳糖做为稀释剂成形性较好，而淀粉作为稀释剂制软材不易成粒，可压性差且容易顶裂。转贴于论文联盟.ll.2.3缓释片的处方优化在单因素实验根底上，选用HPK4的用量A、PVPK30用量B、酒石酸用量3个因素，以四因素三程度的正交设计L9(34)进展试验，以累积释放度为考察指标，参照中国药典2022版二部附录XIXD缓控释制剂指导原那么的规定6，采用综合评分法，先对不同处方1h、3h、7h3个

7、时间点的释放度进展评分，将评分结果进展加权相加后得出总分，最后对正交实验结果进展分析7。综合评分方法如下：1h的累积释药P1h以30%为标准，计算公式为P1h-30%；3h的累积释药P3h以50%为标准，计算公式为P3h-50%；7h的累积释药P7h以80%为标准，计算公式为P7h-80%；总分计算公式为Yi=P1h-30%+P3h-50%+P7h-80%总分最低者说明释放量与所定标准量最接近。因素和程度见表5，正交实验结果见表6。表5正交实验因素程度表略表6正交实验结果略Table6Theresultsftherthgnaldesignexperient由表6可知，各因素对指标影响的大小次序

8、为：AB，各因素的最正确程度分别为A：321，B：123，：231。所以最正确组合为A3B12，即:HP用量为15%，PVP用量为10%，酒石酸用量为25%。表7包衣对释放度的影响略Table7Theinfluenefatingnreleasing2.5双嘧达莫缓释片的制备双嘧达莫原料药及各辅料均过筛备用，称处方量原料药和辅料，混合均匀，用体积分数95%乙醇溶液制软材，过16目筛制湿颗粒，于60真空烘干，用18目筛整粒，参加硬脂酸镁适量混合均匀，再用8冲模压制成片，包衣。制备3批样品并测定释放度，结果见表8。结果说明，3批样品的释放度均符合规定。表83批样品释放度试验结果略Table8Thedisslutinsfthreebathesfsaples3讨论双嘧达莫缓释胶囊质量标准中药物释放度试验采用pH1.0盐酸溶液为释药介质4，为了更好模拟体内胃肠环境，采用转换溶媒方法1h前采用pH1.0盐酸溶液，1h后采用pH5.5磷酸盐缓冲液。由于双嘧达莫为弱碱性药物，不溶于水，易溶于稀酸，所以在处方中参加酒石酸，以促进双嘧达莫在肠道碱性条件