化学致癌作用及其评价

1、概 述 Introduction研 究 简 史 1713年 Ramazzini 修女乳腺癌-独身的生活方式1775年 Pott 烟囱工阴囊癌-烟囱作业接触(煤焦油、烟炱)1895年 Rehn 染料工人膀胱癌-接触芳香胺类化合物1918年 山极和市川 煤焦油抹兔耳-皮肤癌1934年 Kennawway 分离出焦油沥青中的苯并芘、二苯 蒽 、 二甲基苯蒽-可以引起动物肿瘤1953年 Case 通过流调 联苯胺、乙萘胺、甲萘胺致人 类肿瘤1、近代肿瘤发病率和死亡率不断增高，发 癌年龄年轻化；2、遗传因素和病毒因素虽与肿瘤有关，但 非致肿瘤发病大量增加的主要原因 ；3、流病调查和动物实验发现环境污染物

2、与 肿瘤发病有关。为什么致癌问题引起人们的广泛关注？ 据IACR的癌症发病资料，1990年全球每年新发癌症患者总数约为840万，其中发达国家约占46%，发展中国家占54。恶性肿瘤已成为人类死亡的第一位或第二位原因，每年全世界约有700万人死于癌症。我国恶性肿瘤(2000年)在各种死因中排在第二位，城市已排在首位。 从21世纪70-90年代，肿瘤死亡率呈明显上升趋势，由83.6510万上升到108.2610万，尤其是男性从96.31l0万上升到134.9110万，增长达38.60。WHO国际癌症登记协会Parkin博士估计，全世界新发癌症患者中，仅中国就占有15。肿瘤是我国劳动年龄人口尤其是最佳

3、劳动人口的首要死亡原因，在35-59岁年龄人口中，所有年龄组的第一位死因都是肿瘤，只有到了60岁以后脑血管或心血管疾病才上升为第一位死亡原因。 WHO：人类肿瘤的发生90%与 环境因素有关，其中主 要是化学因素。第一节 化学致癌物Chap.1 Chemical carcinogens化学致癌物分类根据化学物质致癌作用强度分根据化学致癌物质化学性质和作用机制分按照不同化合物在致癌过程中所表现的作用分按照致癌作用机制分 根据化学物质致癌作用强度分四类（IARC）： I 组：确证的人类致癌物（63种） II 组：动物致癌物 III组：可疑致癌物 IV 组：非致癌物根据化学致癌物质化学性质和作用机制分

4、： 1、烷化剂类：直接：芥子气、甲醛、氯甲醚等 间接：氯乙烯、苯、丁二烯等 2、多环芳烃类：BP、3-MC、煤焦油、二苯蒽等 3、芳香胺类：联苯胺、乙萘胺、硝基联苯等 4、金属和类金属：砷、镍、铬、铍、镉、硒等 5、霉菌和植物毒素类：AFB、微囊藻毒素 6、亚硝胺及亚硝酰胺类： 7、石棉及SiO2 8、嗜好品：卷烟、烟草、槟榔、酒类 9、药物：包括某些激素、己烯雌酚 10、其他：某些植物成分，如蕨菜中的未详物质按照不同化合物在致癌过程中所表现的作用来分: 1、引发物或启动物（initiator）：能启动正常细胞转变为肿瘤细胞的化合物。 2、促癌物（promotor）：能导致启动细胞或细胞群增殖

5、的化学物。如巴豆油、佛波纯酯 3、催展物（progressor）：能引起启动细胞或在促癌过程中的细胞转变为潜在演进细胞的化合物。 有些化学物只有单一作用，而有些则几种作用兼而有之。如砷化合物。 按照致癌作用机制来分1、遗传毒性致癌物： 以DNA为靶。 直接致癌物、前致癌物、无机致癌物2、非遗传毒性致癌物：作用于DNA以外的大分子 如:纺锤丝系统、DNA甲基化酶。 一些促癌剂、细胞毒物、激素、免疫抑制 剂、固态物、过氧化物酶体等致癌物的代谢活化与灭活体内致癌物靶部位活性致癌物致癌性下降、极性高的产物体外靶分子代谢灭活代谢灭活代谢活化致癌有效剂量B(a)P的代谢途径化学致癌物的代谢特点:1、代谢以

6、氧化过程为主,终致癌物有亲电子性；2、代谢活化可在多种组织、器官中进行，虽 有器官特异性，但以肝脏为主；3、在种属、品系、家族和个体上的差异与遗 传因素决定的代谢酶的多态性有关。化学致癌物作用的靶子诱导生成DNA加合物前癌基因（C-myc,N-myc,L-myc,C-raf,B raf等）抑癌基因 ( P53 )作用于染色体纺锤丝系统作用于与DNA修复或基因表达调控有关的酶系统1、DNA靶子：2、非DNA靶子：第二节 化学致癌过程Chap.2 Chemical carcinogenesis一、化学致癌作用是一个多因素、多基因参与的多阶段过程1、致癌过程有多个与癌肿有关的基因参与2、细胞增殖（C

7、P）与致癌作用3、细胞程序性死亡与致癌过程4、DNA修复与致癌过程5、某些非遗传机制与致癌过程1、致癌过程有多个与癌肿有关的基因参与 前癌基因（ras家族） 肿瘤抑制基因(Rb-1; p53) 与程序性死亡有关的基因(bcl-2; myc) 肿瘤易感基因(BRCA1;BRCA2)2、不同器官来源、不同组织类型、临床阶段以至同一种肿瘤在不同地区所见的遗传变化是不同的 K-ras突变-胰腺癌、结肠癌 50%食道癌和15%乳腺癌-HST1、INT2基因扩增 肝癌P53突变类型不同-AFB1高度污染区 K-ras活化-日本胆管癌常见，泰国不见3、多种环境致癌物、致癌因子或条件可协同作用 环境中化学物质

8、复杂多样 机体内外致癌因素同时作用 促癌剂普遍存在 参与致癌物代谢的酶系的遗传多态性 多个因素的相互作用、相互制约4、个体的不同遗传背景对肿瘤的发生发展有重要影响致癌作用多阶段的模式图“启动细胞（initiated cell)”:在化学致癌的启动阶段，致癌物直接作用于正常靶细胞DNA的初级序列，引起基因突变，使单个细胞或少量细胞发生永久性的、不可逆性的遗传性改变，此种细胞称之为“启动细胞 ”CP在致癌过程的作用至少有四个方面:1、减少DNA修复可利用的时间,增加启动细胞出现机会;2、将修复的损伤通过CP扩展成不可修复的突变；3、致癌过程所必需的不同水平，不同形式的遗传机构损伤必须通过CP才能实

9、现；4、启动细胞要克隆扩增必须通过CP。细胞死亡方式有两种：1、细胞坏死（necrosis）2、程序性细胞死亡（programmed cell death, PCD）或细胞凋亡（apoptosis, APO）凋亡基因1、死亡基因（自杀基因，suicidal gene） 增殖抑制基因：P53; RB; WT-1 凋亡促进基因：Bax; ICE; C-rel2、抑制细胞凋亡的基因 （apoptosis-suppressing gene） 增殖促进基因：c-myc; c-abl; ras; src 凋亡抑制基因：bcl-2; EIB; C-kit; Bel-x遗传毒物终致突变物+DNA加合物DNA损

10、伤细胞死亡静止状态的细胞DNA复制损伤正在复制的DNA突 变加合物的碱基错配复制后修复易错修复修复解 毒细胞存活无错细胞存活免疫抑制剂石 棉激 素苯 巴 比 妥促 癌 剂直接刺激细胞分裂改变或抑制某些与增殖和分化有关的基因和细胞事件间接刺激细胞增殖细胞恶变癌变某些非遗传机制与致癌过程第三节 化学毒物致癌性的判别Chap.3 Identification of chemical carcinogens化学毒物致癌性的判别系统1、 短期试验2 、动物诱癌试验3、人类流行病学调查IARC短期试验系统（1986）第一类：DNA损伤试验，包括与DNA 共价结合、诱致DNA短裂或修复、诱导细菌的噬菌体等。

11、第二类：基因突变试验，测量表型和/或遗传型的可遗传改变。第三类：染色体效应试验，包括检出染色体数目和结构改变、SCE、微核、和显性致死突变。（一）哺乳动物长期致癌试验物种选择：大鼠-肝癌、小鼠-肺肿瘤、仓鼠 /地鼠-膀胱癌动物数量：一般每组最少50只剂量设计：高、中、低（相当或低于人类实际可能接触的剂量）染毒时间：长期或终生。 小鼠：1.5-2年；大鼠：2-2.5年（二）哺乳动物短期致癌试验1、小鼠肺肿瘤诱发试验2、雌性SD大鼠乳腺癌诱发试验3、大鼠肝转变灶试验4、小鼠皮肤肿瘤诱发试验动物肿瘤诱发试验描述性研究临床观察分析性流行病学调 查 研 究可疑人类致 癌 物人类致癌物人群肿瘤流行病学调查程序人类致癌物的最终判定依据1、流行病学调查结果能够重复；2