缺血再灌注损伤

1、关于缺血再灌注损伤第一张，PPT共六十三页，创作于2022年6月教学目标1.掌握 缺血-再灌注损伤、自由基、活性氧、钙超载、无复流现象和呼吸爆发的概念；缺血-再灌注损伤的发生机制。2.熟悉 心肌顿抑、粘附分子的概念；各重要器官缺血-再灌注损伤的特点，预适应的特点和发生机制。3.了解 缺血-再灌注损伤发生的原因和条件；防治缺血-再灌注损伤的病理生理第二张，PPT共六十三页，创作于2022年6月讲授提纲 第一节 概述 第二节 原因和条件 第三节 发病机制（重点） 第四节 心脏缺血-再灌注损伤 第五节 防治原则第三张，PPT共六十三页，创作于2022年6月临床： 休克微循环再通 冠脉解痉、各种动脉搭

2、桥术 心脑血管栓塞再通（经皮腔内冠脉血 管成形术-PTCA)心肺手术体外循环后心肺复苏 断肢再植、器官移植血供恢复等第四张，PPT共六十三页，创作于2022年6月第五张，PPT共六十三页，创作于2022年6月 患者男，54岁，因胸闷、大汗1小时入急诊病房。患者于当日上午7时30分突然心慌、胸闷伴大汗，含服硝酸甘油不缓解，上午9时来诊。体检：血压65/40mmHg，意识淡漠，双肺无异常，心率37次/min，律齐。既往有高血压病史10年，否认冠心病史。心电图示度房室传导阻滞，诊断：急性下壁、右室心肌梗死合并心源性休克。给予阿托品、多巴胺、低分子葡聚糖等治疗。上午10时用尿激酶静脉溶栓。10时40分

3、出现阵性心室纤颤，立即除颤，至11时20分反复发生室性心动过速、室颤及阿-斯综合征，共除颤7次，同时给予利多卡因、小剂量异丙肾上腺素后心律转为窦性，血压平稳，意识清楚。11时30分症状消失，病人住院治疗22天康复出院。第六张，PPT共六十三页，创作于2022年6月 请分析：本例病人入院后为什么在溶栓后出现了严重的心律失常？其发病机制可能有哪些？第七张，PPT共六十三页，创作于2022年6月第一节 概 述第八张，PPT共六十三页，创作于2022年6月简 史认识就从这简单现象开始1年，Sewell结扎狗冠状动脉后，如突然解除结扎，恢复血流，动物室颤而死亡.第九张，PPT共六十三页，创作于2022年

4、6月 在心肌缺血恢复血流后，缺血心肌的损伤反而加重年，Jennings第一次提出心肌再灌注损伤的概念第十张，PPT共六十三页，创作于2022年6月6年，Bulkley 和Hutchins发现冠脉搭桥血管再通后的病人发生心肌细胞反常性坏死年，Greenberg等证实猫小肠缺血3小时后再灌注时，粘膜损伤更严重第十一张，PPT共六十三页，创作于2022年6月 缺血-再灌注损伤概念 ：缺血的组织、器官经恢复血液灌注后不但不能使其功能和结构恢复，反而加重其功能障碍和结构损伤的现象称为缺血-再灌注损伤(ischemia-reperfusion injury).从实践到理论地总结第十二张，PPT共六十三页，

5、创作于2022年6月第二节 原因和条件1、原因 先缺血，后再灌2、 影响因素 (1) 缺血、缺氧时间 (2) 需氧程度 (3) 侧支循环 (4) 再灌注条件(低温、低压、低PH、低钠、低钙）第十三张，PPT共六十三页，创作于2022年6月0102030405060708090100发生率（%）5min10min30min缺血时间（min)室性心律失常室性心动过速心室纤颤缺血时间对大鼠再灌注心律失常的影响第十四张，PPT共六十三页，创作于2022年6月活性氧的作用钙超载白细胞的作用第三节 发病机制第十五张，PPT共六十三页，创作于2022年6月（一）活性氧和自由基的概念和种类氧自由基 单线态氧(

6、1O2) 过氧化氢(H2O2) 1、活性氧(reactive oxygen species, ROS) 指化学性质活泼的含氧代谢物。脂氢过氧化物及其裂解产物一、活性氧的作用第十六张，PPT共六十三页，创作于2022年6月2、自由基 (free radical):指外层电子轨道上含有单个不配对电子的原子、原子团和分子的总称。化学性质活泼氧化性强半衰期短第十七张，PPT共六十三页，创作于2022年6月2、自由基 (free radical):指外层电子轨道上含有单个不配对电子的原子、原子团和分子的总称。种类：氧自由基 脂性自由基 氮中心自由基第十八张，PPT共六十三页，创作于2022年6月氧自由基

7、 (oxygen free radical)：以氧为 中心的自由基称为氧自由基。如：超氧 阴离子(O2 )、羟自由基(OH )O2第十九张，PPT共六十三页，创作于2022年6月SLOW O2 + H2O2 O2 + OH +OHHaber-Weiss反应 (without Fe 3 )第二十张，PPT共六十三页，创作于2022年6月FAST Fe 3 O2 + H2O2 O2 + OH +OHFenton 型Haber-Weiss反应第二十一张，PPT共六十三页，创作于2022年6月脂性自由基指氧自由基与多不饱和脂肪 酸作用后生成的中间代谢产物，包括 烷自由基（L）、烷氧自由基（LO）、 烷

8、过氧自由基（LOO）等。第二十二张，PPT共六十三页，创作于2022年6月 氮中心自由基: 包括一氧化氮（NO）、 过氧亚硝基阴离子（ONOO-）第二十三张，PPT共六十三页，创作于2022年6月一氧化氮的渊源 这位伟大的科学家就是阿尔弗雷德贝恩哈德诺贝尔。诺贝尔出生于瑞典斯德哥尔摩。1864年，诺贝尔以硝酸甘油为主要原料发明了安全炸药，被称为最伟大的科学家。他一生共获得技术发明专利355项，并在全世界20多个国家开设了约100家公司和工厂，积累了巨额财富。第二十四张，PPT共六十三页，创作于2022年6月 1998年RFurchgott等三位美国科学家因对NO信号转导机制的研究而获得诺贝尔生

9、理和医学奖。Robert F. Furchgott Louis J. Ignarro Ferid Murad 弗奇戈特、 伊格纳罗、 穆拉德第二十五张，PPT共六十三页，创作于2022年6月3、单线态氧 (single oxygen)：是一种激发态氧，其氧分子两个外层电子轨道中的电子发生反向自旋改变，使外层轨道两个电子自旋方向相反，氧分子的反应能力大大增加。这种氧分子在紫外光谱中呈现一条单线，故称单线态氧。第二十六张，PPT共六十三页，创作于2022年6月第二十七张，PPT共六十三页，创作于2022年6月第二十八张，PPT共六十三页，创作于2022年6月霍金与CuZn- SOD突变所致的脊髓侧

10、索硬化症第二十九张，PPT共六十三页，创作于2022年6月时间简史霍金预言时间表2050年 人类移民火星。2100年 人类进入外太空，新人种出现。2215年地球将面临毁灭。2600年 地球变成炽热的“火球”。第三十张，PPT共六十三页，创作于2022年6月第三十一张，PPT共六十三页，创作于2022年6月第三十二张，PPT共六十三页，创作于2022年6月1. 线粒体内单电子还原生成氧自由基增加 2. 血管内皮细胞内黄嘌呤氧化酶形成增加 3. 白细胞呼吸爆发产生大量活性氧 4. 儿茶酚胺的自身氧化5. 体内清除活性氧的能力下降 （三）缺血-再灌注时活性氧增多的机制第三十三张，PPT共六十三页，创

11、作于2022年6月 1、线粒体内单电子还原生成氧自由基增加第三十四张，PPT共六十三页，创作于2022年6月 黄嘌呤氧化酶(XO) 10% 黄嘌呤脱氢酶(XD) 90%Ca+2依赖性蛋白酶 2血管内皮细胞内黄嘌呤氧化酶形成增加 第三十五张，PPT共六十三页，创作于2022年6月第三十六张，PPT共六十三页，创作于2022年6月O2H2O2HOClNADPH oxidaseNADPHMPOMPONADP+neutrophilOHNOO2-OONO-OH白细胞吞噬时伴耗氧量显著增加的现象，称呼吸爆发(Respiratory Burst )。 3、白细胞呼吸爆发产生大量活性氧第三十七张，PPT共六十

12、三页，创作于2022年6月缺氧交感-肾上腺髓质系统兴奋儿茶酚胺分泌增多代偿调节作用氧化产生氧自由基4、儿茶酚胺的自身氧化第三十八张，PPT共六十三页，创作于2022年6月第三十九张，PPT共六十三页，创作于2022年6月（四）活性氧的损伤作用第四十张，PPT共六十三页，创作于2022年6月1. 膜脂质过氧化（ lipid peroxidation） 第四十一张，PPT共六十三页，创作于2022年6月-S-S-CH3-S-脂质脂质交联OOHHO脂肪酸氧化OHHO从氧化的脂肪酸释出的 丙二醛MDA 细胞膜结构破坏 第四十二张，PPT共六十三页，创作于2022年6月 细胞器膜结构破坏 溶酶体破裂释放

13、溶酶体酶，破坏细胞 线粒体肿胀、功能障碍，产能减少 肌浆网Ca 2+ -ATP酶活性降低使摄取的 Ca 2+ 减少，导致细胞内钙超负荷 第四十三张，PPT共六十三页，创作于2022年6月脂质信号分子生成异常第四十四张，PPT共六十三页，创作于2022年6月蛋白质断裂蛋白质-蛋白质交联-S-S-CH3-S-脂质-脂质交联O二硫交联脂质-蛋白 质交联氨基酸 氧化OHHO脂肪酸氧化OHHO2. 蛋白质失活 第四十五张，PPT共六十三页，创作于2022年6月3. DNA损伤第四十六张，PPT共六十三页，创作于2022年6月活性氧的作用钙超载白细胞的作用第四十七张，PPT共六十三页，创作于2022年6月

14、(一)细胞内Ca 2+的稳态调节Na + -Ca 2+载体Ca2+ B Pr线粒体肌浆网Ca 2+ Ca 2+ Ca2+泵Ca2+Ca2+Ca2+e：10-3MCa2+i：10-7MVOCROC二、钙超载( calcium overload)第四十八张，PPT共六十三页，创作于2022年6月（二）细胞内钙超载的产生机制 各种原因引起的细胞内钙含量异常增多并导致细胞结构损伤和功能代谢障碍的现象，称为钙超载（calcium overload） 第四十九张，PPT共六十三页，创作于2022年6月缺血再灌注引起钙超载的机制第五十张，PPT共六十三页，创作于2022年6月 （三） 钙超载引起缺血再灌注损

15、伤的机制1. 线粒体功能障碍2. 激活钙依赖性降解酶 3. 促进活性氧生成 4. 破坏细胞骨架 第五十一张，PPT共六十三页，创作于2022年6月活性氧的作用钙超载白细胞的作用第五十二张，PPT共六十三页，创作于2022年6月（一）白细胞聚集的机制SELECTINSProgressive ActivationINTEGRINSCaptureSlow RollingFirm AdhesionTransmigrationRolling趋化因子粘附分子（adhesion molecule)三、白细胞的作用第五十三张，PPT共六十三页，创作于2022年6月 粘附分子（adhesion molecule

16、)指细胞合成的、可促进细胞与细胞之间、细胞与细胞外基质之间粘附的一类大分子的总称，如整合素、选择素、细胞间粘附分子、血管细胞粘附分子及血小板内皮细胞粘附分子等。功能：维持细胞结构完整，细胞信号转导第五十四张，PPT共六十三页，创作于2022年6月无复流现象(no-reflow phenomenon ) 恢复血液灌注后，缺血区依然得不到充分血流灌注的现象称无复流现象 . （二）白细胞聚集在缺血-再灌注损伤中的作用1. 阻塞微循环 第五十五张，PPT共六十三页，创作于2022年6月2. 释放活性氧 3. 释放各种颗粒成分4. 产生各种细胞因子 第五十六张，PPT共六十三页，创作于2022年6月ROS钙超载血管内皮-白细胞代谢、能量改变IRI机制小结第五十七张，PPT共六十三页，创作于2022年6月O2-H2O2HOClOHgutheart & vesselsairwaysbrain &nerves第四节 机体主要器官的缺血-再灌注损伤第五十八张，PPT共六十三页，创作于2022年6月一、心脏缺血-再灌注损伤心肌顿抑（myocardial stunning):指心肌经短暂缺血并恢复供血后，在一段较长时间内处于“低功能状态”，常需数小时或数天才可恢复正常功能的现象。 1. 缺血-再灌注性心律失常2. 心肌舒缩功能下降3. 心肌结构的变化自由基和钙超载造成的心肌损伤及再灌注后细胞内外