化学药物技术答疑汇编

1、化学药物技术答疑汇编1、标题：关于研制现场核查的相关问题咨询内容：，想咨询一下：申办方委托药学研究公司进行药学研究，向其赠送原料、辅料、包材用于研究，对于受托的药学研究公司，其是否需要留存原辅包的所有资质证明文件，包括合同、发票、批准证明文件等（复印件），还是有相应的赠送证明即可，研制现场核查时核查是如何要求的，望给予指导，谢谢！回复：，您提及的这些这些证明文件都应当保留，特别是证明关键批次样品试制所用的原辅料、直接接触药品的包装材料和容器等具有合法来源的（如供货协议、发票等），并与申报资料一致。研制现场核查时，企业应能提供以追溯。2、标题：环境监测表面取样必须有棉签擦拭取样吗？咨询内容：无菌

2、药品附录中提到，应当对微生物进行动态监测，监测方法包括：沉降菌法、定量空气浮游菌采样法、表面取样法（如棉签擦拭法和接触碟法）等，日常生产中对于C+A下，无菌隔离器的表面微生物的取样可不可以只用接触碟法、不用棉签擦拭法？回复：表面微生物的检测方法必须考虑取样的准确性和代表性，基本的监测方法有接触碟法、擦拭法以及表面冲洗法，取样的准确性受收集和处理样品的过程影响。各种取样方法均有优缺点，至于具体采用何种取样法，应根据企业的实际情况综合评估确定。3、标题：药品持续稳定性考察咨询内容：药品长期稳定性考察的测试时间点中国药典有规定，但药品持续稳定性考察的时间测试点没有规定，我们一个药品有效期为24个月，

3、是否可以设置为有效期的开始点（0个月）、中间点（12个月）和结束点（24个月）？或者还有其它更好的建议？谢谢！回复：药品生产质量管理规范第二百三十五条规定，考察批次和检验频次应当能够获得足够的数据，以供趋势分析。通常情况下，每种规格、每种内包装形式的药品，至少每年应当考察一个批次，除非当年没有生产。3个考察时间点是不能接受的，不满足趋势分析的需要。谢谢您对我中心的关注！4、标题：化学合成的原料药粗品 进入洁净区方式咨询内容：我司有个化学原料药，在粗品阶段是固体，且在各种溶剂中均不溶。一般原料药在最后一步精制过程中，是通过管道过滤进入洁净区，以去除异物和降低微生物负荷。像这种固体且不溶的物料怎么

4、进入洁净区？怎么操作符合GMP要求？若必须通过管道过滤进入，我司该该品种在粗品前一步是可溶性的，可以把这个步骤一起放入洁净区，但由于该步骤反应温度有60-70，而洁净区对温湿度有要求，这对洁净区也是个挑战。回复：由于对您咨询的品种的生产工艺、质量标准等未知，故不能给出确切的建议。一般情况下，物料、产品进入洁净区的方式为管道输送或传递窗、传递间等传递。对于在洁净区的生产工序有哪些，应根据产品特性、质量标准、设备设施等综合考虑。5、标题：大容量注射剂热穿透试验容器内部冷热点确认咨询内容：有两个问题咨询：（1）对于软袋包装的100ml、250ml和500ml大容量注射剂，采用顶部和侧面喷淋方式的水浴

5、灭菌柜灭菌，被灭菌的药物平放在灭菌车上，袋身整体高度不超过5cm，请问在做热穿透试验时，是否要对软袋内部不同位置冷热点进行确认？（2）对100ml规格的塑瓶和直立袋在做热穿透试验时，是否要对容器内部不同位置冷热点进行确认？回复：热穿透确认是证明预期的能量已经传递到材料（比如液体）或负荷内的元件的表面。热穿透温度探测器应位于液体容器的冷点位置或最难灭菌的多孔/硬元件的最慢加热位置。容器内的冷点是灭菌过程中灌封液体容器中最低F0的部位，在液体物品灭菌程序的开发时，采用冷点建立灭菌程序的方法是一个比较保守的方法。对于大容量注射剂而言，冷点位于产品的几何中心和纵轴的底部，此冷点需要确认。6、标题：做普

6、通口服固体制剂中间产品和待包装产品的暂存期制定依据的稳定性考察咨询内容：请问：做普通口服固体制剂中间产品和待包装产品的暂存期制定依据的稳定性考察实验，是需要整批产品在暂存间（或中间站）进行存储条件下的稳定性考察？还是可以取本批产品的小样，放稳定性试验箱内进行暂存条件下的稳定性考察？问题核心为：中间产品和待包装产品的暂存期制定依据的稳定性考察对象是需要整批产品进行考察还是可以取小样进行考察？谢谢的回答，辛苦回复：中间产品和待包装产品（以下简称产品）进行稳定性考察时，产品应在相应的环境条件下储存（模拟最恶劣的贮存条件，可用恒温恒湿箱或真实的贮存条件）；产品数量足够且应具有代表性；产品的包装容器应与

7、商业化生产产品相同或相似。7、标题：液相 chemstation C版本工作站在现场核查时的合规性考虑。咨询内容：我们有一个化学原料药品种，工艺优化部分的HPLC图谱是在chemstation C版本的工作站分析的，我们的研发工作严格遵守真实性要求，请问由于该版本工作站系统本身的缺陷，现场核查的时候是否能接受？回复：在药品研发过程中，应当采取相应的措施确保数据可靠性。如果系统本身存在缺陷，应当立即评估并改正，以确保数据可靠性。8、标题：关于滴眼液内包材变更咨询内容：我司有一滴眼液产品拟进行内包材变更粒料。我司使用的是吹灌封工艺。请问变更粒料会引发原辅包关联审评现场检查吗？回复：根据总局关于调整

8、药品注册受理工作的公告（2017年第134号），根据药品技术审评中的需求开展现场核查 , 建议您咨询审评中心。9、标题：新药/仿制药在批准前BE批、稳定性批次、注册批可否销毁咨询内容：请问，新药/仿制药在批准前BE批、稳定性批次、注册批可否销毁？其他中试以上研究批次可否销毁？是否有文件规定了相关要求。回复：品种注册申报过程中的关键生产批次建议在品种审批结束前不要销毁，以免影响品种相关补充研究或者现场核查、抽样检验等。10、标题：实验记录、使用记录等操作者签字规范性问题咨询咨询内容：实验记录与使用记录，操作者使用名字首字母缩写进行签字（例如：李强，签字：LQ），但签名字迹已在质量部与人力资源部备

9、案，请问现场核查时是否可以接受？如不能，应采取何种补救措施？敬盼您的回复，谢谢！回复：签字应当能使相关的活动或数据归属至人，保证相关记录内容真实、可追溯。11、标题：肌肉松弛药品是否不能跟普通药品共线生产咨询内容：，我公司拟开发一化药品种，舒更葡糖钠注射液，属于肌肉松弛类药品。我们关注到同品种申报企业有按照特殊药品安排该品种样品的生产工艺验证，与普通药品生产线区分开来。GMP中未明确上述事项，特此提出，肌肉松弛药品是否不能跟普通药品共线生产？请抽出宝贵时间予以指导，十分感谢。回复：企业应当根据药品的特性、工艺和预定用途等因素进行综合评估，确定共用设施设备的可行性，并制定相应的控制措施及验证方式

10、。12、标题：是否需要专线生产咨询内容：请教，氟维司群注射液雌激素作用的有效和特异性抑制剂，是否需要专线生产？回复：企业应当根据药品的特性、工艺和预定用途等因素进行综合评估，确定共用设施设备的可行性，并制定相应的控制措施及验证方式。13、标题：关于注册申报时工艺验证批次的检验问题咨询内容：: 请问原料药注册申报的工艺验证期间，生产企业是否可以将中间体检验以及成品检验的所有项目均委托其他单位检测？工艺验证批次的稳定性研究也委托其他单位考察？现场检查是否会被接受？回复：申请人应当具有质量控制能力，质量控制实验室的人员、设施、设备应当与产品性质和生产规模相适应。企业通常不得进行委托检验，确需委托检验

11、的，应当按照药品GMP第十一章中委托检验部分的规定，委托外部实验室进行检验，但应当在检验报告中予以说明，并在申报资料中明确说明。14、标题：药品GMP认证咨询内容：新的药品管理法于今年12月1日实施，那么，在12月1日前（含11月30日）药品GMP证书到期的企业是否需要进行药品GMP再认证？请在百忙中给予回复为盼，谢谢！回复：新修订的药品管理法自2019年12月1日起施行，请关注相关法规、规章及国家局的规范性文件等内容，以正式发布的文件为准。15、标题：GMP认证咨询内容：新的药品管理法于今日上午表决通过，定在2019年12月1日实施，对于GMP认证这块，企业还需要申报GMP认证吗？例如我司现

12、在有一新药拿到了药品注册批件，准备近期申报GMP认证。时间刚好在2019年12月-2020年1月左右。我司现在是继续申请GMP认证，还是自行确认符合GMP要求直接生产？回复：新修订的药品管理法自2019年12月1日起施行，请关注相关法规、规章及国家局的规范性文件等内容，以正式发布的文件为准。16、标题：原辅包和制剂关联审评政策下，原料药的销售问题。咨询内容：请问，原辅包和制剂关联审评政策下，原料药企业新开发的原料药产品是否可销售给仿制药企业用于制剂研发？对于进口未获得批准文件的原料药用于制剂研发的操作，是有文件国家食品药品监督管理总局关于研制过程中所需研究用对照药品一次性进口有关事宜的公告（2

13、016年第120号）支持的。但对于国产未获批准文件的原料药用于制剂研发，有哪个文件支持呢？谢谢解答。回复：建议向药品注册管理部门咨询。17、标题：生物相容性检测咨询内容：请问需要灭菌的产品的生物相容性评价是使用未灭菌的产品还是灭菌的产品进行？还是都可以？回复：生物相容性评价为产品注册过程中开展，请咨询国家药监局医疗器械技术审 评中心。18、标题：参比制剂发票问题咨询咨询内容：我们选择的参比制剂在国外上市，用于药学质量对比研究的参比制剂没有进行一次性进口，是在国外直接采购的，发票为药店购物票（等同于上市国家的发票），这种情况，提供国外发票是否能证明参比制剂的来源是有效的。回复：根据总局关于发布仿

14、制药质量和疗效一致性评价研制现场核查指导原则等4个指导原则的通告(2017年第77号)附件1仿制药质量和疗效一致性评价研制现场核查指导原则，现场检查确认研究用参比制剂需要有明确的来源及来源证明，如购买发票、赠送证明等。申请人应将参比制剂的来源证明保存完整备查。19、标题：通过一致性评价的品种需进行原辅料供应商变更咨询内容：我想咨询一下：通过一致性评价的品种如果需进行原辅料供应商的变更，企业需采取哪些变更控制措施？目前有无相应的法规政策或指导原则指导企业开展相应的变更控制工作？盼复，谢谢！回复：药品GMP对变更控制有明确的要求，药品生产企业应当按照药品GMP执行。企业应当建立变更控制系统，对所有

15、影响产品质量的变更进行评估和管理。需要经药品监督管理部门批准的变更应当在得到批准后方可实施。另外，为规范和指导已上市化学药品的生产工艺变更研究，原食药监总局2017年发布了已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则，该原则中未涉及的变更事项，仍按照2008年已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）开展变更研究。20、标题：已通过一致性评价品，批量扩大问题咨询咨询内容：想咨询的问题如下：已通过一致性评价品，想要罗达批量，批件备注的是：必要时需要报补充申请，请问这个批量扩大的必要时怎么理解？若是上报补充申请，需要做哪些研究工作？谢谢，期待您的回复指导！回复：涉及的注册批件有关问题建议向药品注册管

16、理或药品审评部门咨询。21、标题：关于原料药变更的问题咨询内容：尊敬的审核查验中心：我想问一下原料药场地变更和工艺变更+场地变更申报时需准备的资料和申报时间有没有区别？回复：有关申报资料的问题，请向药品审评相关部门咨询。22、标题：药用辅料的微生物限度检验与否？咨询内容：中国药典2015版四部，通则0251药用辅料，规定药用辅料的微生物限度应符合所应用制剂的相应要求。通则1107的表三也规定了非无菌药用原料及辅料的微生物限度标准。如果在中国药典二部的各品种项下，无微生物标准的，是不是必须按照四部通则规定？回复：关于中国药典的执行标准问题建议向国家药典委员会咨询。23、标题：企业内控标准咨询内容

17、：尊敬的，我们依据药典标准制定企业内控标准，描述需要完全一致吗，比如药典用大写的M，企业内控标准用小写的m，今后在申报资料中也用小写的m，这是允许的吗？回复：尽管从您的提问中看不出字母M的具体含义，但原则上质量标准应当采用标准的文字表达，如果企业标准依据中国药典制定，通常其描述应当与中国药典保持一致。涉及申报资料的有关问题，建议向药品注册管理部门或审评部门咨询。24、标题：D级洁净区除尘问题咨询内容：我们是口服固体制剂车间，车间设计是各产尘间（粉碎过筛、制粒干燥、整粒总混和压片）均有直排，实际操作过程只有少量粉尘，是否可以用直排方式除尘，而不用加装单独的除尘设施？回复：药品生产质量管理规范第一

18、百九十七条规定“生产过程中应当尽可能采取措施，防止污染和交叉污染”，第一百九十八条规定“应当定期检查防止污染和交叉污染的措施并评估其适用性和有效性”。企业应当根据具体生产操作、设备设施等情况，采取适当的措施控制交叉污染的风险，并评估其适用性和有效性。25、标题：不同规格药品批量划分咨询内容：背景：有一口服速释片剂，大规格和小规格为等比制剂。问题1：验证批及商业批是否可按照大规格和小规格一起湿法制粒、总混后，再根据各自的片重、片型进行压片。问题2：如果商业批可这样操作，请问今后是否必须以这样的形式进行生产，是否可更改为单个规格？需要进行其他补充验证吗？回复：首先，应当按照批准的生产工艺组织生产。

19、关于验证，药品GMP确认与验证附录第二十一条规定，采用新的生产处方或生产工艺进行首次工艺验证应涵盖该产品的所有规格。第二十二条规定，工艺验证批的批量应当与预定的商业批的批量一致。企业首次工艺验证应当根据产品上市批量对所有规格产品进行验证。26、标题：有关原料药生产设备的清场的咨询咨询内容：GMP194条：每次生产结束后应当进行清场，确保设备和工作场所没有遗留与本次生产有关的物料。197条：生产开始前应当进行检查，确保设备和工作场所没有上批遗留的产品、文件或与本批产品生产无关的物料.。原料药附录33条：同一中间产品或原料药的残留物带入后续数个批次中的，应当严格控制。带入的残留物不得引入降解物或微

20、生物污染，也不得对原料药的杂质分布产生不得影响。问题1：为了控制粉尘扩散和降低劳动强度，原料药生产洁净区使用的设备在操作过程是全封闭操作，出料时设备内部的产品难以出干净，有约13的产品残留在设备内部。请问在同一产品联系生产上下批之间是否允许有上批产品残留（与194和197条有冲突），批间只对设备外部和周围进行小清场？当然前提是按原料药附录33条的要求进行评估。问题2：假如不可以有产品残留的话，如何理解原料药附录33条？回复：企业可根据产品及工艺特点设计清洁方式、清洁频率，因原料药的特殊性质，同一中间产品或原料药可以残留到后续批次中，但应按规范要求进行充分研究和控制，确保不对后续产品造成不良影响

21、，并提供相关证据。27、标题：关于原料药批量放大咨询内容：请问原料药（已批准上市）批量放大（如：5kg/批放大为10kg/批）是否需要报补充申请，原生产工艺路线、工艺参数，投料比等均未发生变更，但会涉及设备大小变更（设备材质、设备原理不变）。回复：产品批量放大首先应根据相关变更技术指导原则开展研究工作，按照药品注册相关法规和要求申报。涉及补充申请等事项，建议向药品注册管理部门咨询。28、标题：无菌制剂无菌检测的环境要求咨询内容：无菌制剂做无菌检验项目时：2010版药典要求环境是C+A;2015版药典要求环境是B+A;2020版药典快实施了，不知是否有改变！个人认为环境C+A更能检测产品的无菌性

22、，接近医院使用的环境，这样理解是否正确！回复：药典标准的问题，建议向国家药典委员会咨询。29、标题：新药片剂工艺中使用到并最终去除的溶剂要求咨询内容：尊敬的审核查验中心：我司有1个化药一类片剂品种，在包衣混悬液中选用乙醇作为溶剂，且在工艺中将最终被除去。我们认为这种情况下乙醇不是制剂的最终成分，仅为工艺需要，可以视为非药用辅料，即不需要符合中国药典中关于辅料乙醇的要求（即非药用级别），也无需选择在CDE辅料平台备案的厂家。此外，乙醇在产品中的残留量应以中国药典0861或ICHQ3C作为限度要求。请问这种理解是否正确？是否可以采用食品级乙醇？乙醇的资质需要提供哪些？请给些建议。回复：药用辅料应当

23、符合相关的标准要求，以保证产品质量。具体建议向药品审评部门咨询。30、标题：参比制剂合法来源问题咨询咨询内容：我公司有一个化学仿制药一致性评价品种，属于二类精神药品，自行从国外购买的参比制剂，没有办理进出口许可证，但有合同协议、发票、包装标签、说明书、实物等。请问，在现场核查过程中是否存在不合法的问题，谢谢！回复：根据总局关于发布仿制药质量和疗效一致性评价研制现场核查指导原则等4个指导原则的通告(2017年第77号)附件1仿制药质量和疗效一致性评价研制现场核查指导原则，现场检查确认研究用参比制剂需要有明确的来源及来源证明，如购买发票、赠送证明等。申请人应将参比制剂的来源证明保存完整备查。31、

24、标题：一致性评价时，以中试批做注册批，中试物料的检验需要在GMP体系中进行吗？研发单位能否进行检测？咨询内容：一致性评价时，以中试批做注册批，中试物料的检验需要在GMP体系中进行吗？研发单位能否进行检测？回复：注册批物料的生产、检验等过程等均应符合药品GMP的要求。32、标题：甘露醇药用辅料标准咨询咨询内容：，我们的药品有使用甘露醇作为辅料，但在中国药典四部辅料中未收载，而是收载在二部中，类别未脱水药。请问我们是否必须遵循二部甘露醇的标准进行检验？该品种在初始申请的时候报的辅料为参考USP标准制定。还是我们要继续采用USP标准？谢谢回复：有关质量标准、注册申报要求的问题，建议向标准管理部门和审

25、评部门咨询。感谢您对我中心的关注。33、标题：冻干制剂无菌工艺模拟试验的培养基选择咨询内容：中心冻干制剂冻干结束时基本为真空状态下压塞后轧盖，请问在无菌工艺模拟试验时是选择需氧胰酪大豆胨液体培养基（TSB），还是选择厌氧硫乙醇酸盐液体培养基（FTM）呢？谢谢回复！回复：1、冻干过程的进箱、冻干、出箱操作是冻干制剂无菌工艺一部分，因此应在无菌工艺模拟试验中模拟产品的冻干操作过程。冷冻可能使培养基捕获的微生物受损，影响其生长，因此方案设计时应给予考虑和评估。如影响明显，则不推荐模拟冷冻过程。模拟冻干时，必须考虑真空度、维持时间及温度。一定温度下的真空度会使培养基沸腾，应避免这种情况的发生。2、模拟

26、冻干操作过程有以下两种模式，企业应基于风险评估设计模拟的方式。一是缩短维持时间模式。即培养基灌装到容器中，半压塞，将容器转移至冻干机内,在冻干机箱体内部分抽真空，维持真空状态的时间短于实际冻干周期，然后箱体破空（可依据产品特性设计破空次数），在冻干机内完全压塞。应当有预防性措施确保培养基保持在有氧状态以免阻碍微生物生长的情况发生。此模式关注了风险最大的装载和压塞操作，但模拟冻干的时间较短，可能导致污染风险低于正常生产。二是全程维持时间模式。即培养基灌装到容器中，半压塞，将容器转移至冻干机内,模拟正常的生产的冻干时间，在冻干机箱体内全部或部分抽真空，箱体破空，在冻干机内完全压塞，转移至下道工序密

27、封。此种模式为全程模拟，和实际生产一致。但应关注长时间真空可能导致培养基水分挥发过度，可能降低微生物回收率，且较为费时。因此，按照产品是否在严格的厌氧条件下操作来选择培养基，无菌操作在严格的厌氧环境中进行时 (即氧气浓度低于0.1%)，应考虑采用厌氧培养基，如硫乙醇酸盐液体培养基 (FTM)，其余可正常选用TSB培养基进行。冻干产品可在冻干模拟中部分抽真空，然后破空完全压塞。34、标题：药用辅料企业内控标准制定咨询内容：公司需要检验一批用于生产口服固体制剂的微晶纤维素，最终的固体制剂会在中国和美国同时申报注册，那这批微晶纤维素内控的微生物限度标准，是不是需要同时符合中国药典四部药用辅料中微晶纤

28、维素的要求以及USP Monograph 中微晶纤维素的要求呢？现在USP和中国药典对口服固体制剂的微生物限度的检测项目相同，都是需氧菌总数、霉菌和酵母菌总数，大肠埃希菌，中国药典四部药用辅料中微晶纤维素的检测项目也是需氧菌总数、霉菌和酵母菌总数，大肠埃希菌，但是USP中除了这三个检测项目外，还有金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、沙门菌。因为我一般认为药用辅料的微生物限度标准参考制剂的标准就可以了，想咨询一下使用微晶纤维素生产的制剂只检测三个项目，那微晶纤维素还需要检测金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、沙门菌吗？回复：用于国内制剂申报的微晶纤维素微生物限度应符合中国药典要求，用于国外制剂申报的微晶纤维素质量标准请咨询申报国。35、标题：工艺变更的一致性评价问题咨询内容：，请问如果原料药工艺变更的话，后续制剂的一致性评价还需再做一遍吗？或者是有没有需要再做一致性评价的明确标准？谢谢回复：请咨询药品审评部门。36、标题：注射剂现场核查要求（20号公告）咨询内