学术报告-糖尿病与细胞自噬的研究进展

1、Diabetes&Autophagy一、二型糖尿病（Type 2 Diabetes）糖尿病是一种以高血糖为主要特征的代谢系统疾病。并可引发多种并发症，严重影响人体健康。目前，糖尿病已逐渐成为危害人类健康的三大疾病之一。糖尿病根据其发病原因，可分为1型和2型糖尿病两种类型。其中2型糖尿病患者约占患病人群的90%，多因后期饮食等因素，导致细胞的功能衰退，形成胰岛素分泌的相对不足。二、自噬（Autophagy）自噬：是一种溶酶体依赖性降解途径，主要涉及细胞内长寿蛋白和受损伤细胞器的降解，其既是细胞保守的自我防御机制，又是一种程序性细胞死亡机制，与机体的多种疾病有着密切关系。 降解细胞中物质的途径 形

2、成自噬体：大多数长寿命蛋白质和细胞器蛋白酶体消化：短寿命蛋白1.自噬的发生过程1.1、诱导自噬发生富营养条件抑制自噬的发生饥饿诱导自噬的发生 3-磷酸磷脂肌醇激酶（PI3K）/Tor参与调控自噬的发生Klionsky D J, Emr S D. Autophagy as a Regulated Pathway of Cellular DegradationJ. Science, 2000, 290(5497):1717-21.1.2.形成自噬体自噬被诱导后，两层膜的自噬体就在胞浆中形成，将要被降解的胞浆成分隔离开来，形成双层膜自噬体。1.3.与溶酶体融合哺乳动物细胞中，自噬体在溶酶体上定植，以

3、及与溶酶体融合。1.4.自噬体的崩解自噬体到达溶酶体后，两层膜与溶酶体膜很快融合。Klionsky D J, Emr S D. Autophagy as a Regulated Pathway of Cellular DegradationJ. Science, 2000, 290(5497):1717-21.2.自噬的作用“双刃剑”一方面，自噬参与降解异常蛋白质，有助于防止细胞内异常蛋白质的蓄积，对生物体正常发育、面对环境胁迫的响应极为重要，对防止某些疾病，如心肌病，肿瘤、神经退行性疾病病变、病原微生物侵染以及对防止老化、延长寿命有积极作用；另一方面，自噬过度活跃又会损伤细胞器，如造成线粒体

4、功能障碍，从而对细胞有害。过度激活的自噬体行为可能参与神经退行性疾病的致病过程。三.糖尿病与自噬自噬通过参与内质网应激、线粒体功能障碍以及炎症反应等过程，维持胰岛细胞内环境的稳态，影响糖尿病的发生发展。3.1 细胞自噬与内质网应激内质网应激与细胞凋亡：当内质网腔内错误折叠的蛋白质、未折叠的蛋白质，持续地在内质网管腔中聚集，可引发未折叠蛋白反应（Unfold protein response，URP），最终导致细胞凋亡。胰岛细胞中内质网高度发达，蛋白质合成与分泌旺盛，极易发生内质网应激。糖尿病患者的不良习惯及遗传等因素破坏胰岛素原的折叠效应胰岛细胞内质网应激和细胞凋亡加重糖尿病病情细胞自噬细胞自

5、噬可以帮助清除错误的折叠蛋白和受损细胞器，帮助细胞渡过难关。3.2 细胞自噬与线粒体功能障碍线粒体“动力工厂”，在氧化磷酸化过程中产生的超氧化物等活性氧（ROS）可引起氧化应激反应，导致线粒体功能衰退。糖尿病患者体内，抗氧化能力失调，导致由氧化应激介导的细胞损伤加重，线粒体功能失调。ROS水平增高，激活自噬后通过清除损伤的细胞器或蛋白质，降低ROS对细胞的毒害作用；相反，这些降解和清除行为会使ROS进一步聚集，促使胰岛素抵抗的法伤，导致心血管疾病、肾病和神经系统的损伤。能量线粒体ROS氧化应激反应线粒体功能衰退3.3 细胞自噬与炎症反应有研究发现，慢性组织炎症是糖尿病的一个重要危险因素。高血糖，能够刺激胰岛细胞，激活NOD-样受体家族成员炎症因子NLRP3，进一步活化Caspase1、白细胞白介素IL-1和IL-18等细胞因子，引发炎症。高血糖刺激胰岛细胞激活NOD-样受体家族成员炎症因子NLRP3，Caspase1，IL-1和IL-18引发炎症自噬炎症过