药监系统官方培训 药品生产过程管理及与风险控制(SFDA高研院)

1、药品生产控制与风险管理王彦次课题内容药品的生产管理风险控制生产过程防止污染和交叉污染技术生产过程中防止混淆技术药品生产关键工艺控制技术药品包装工艺控制技术国家食品药品监督管理总局高级研修学院一、药品的生产管理国家食品药品监督管理总局高级研修学院生产管理 药品的种类涉及 无菌药品 中药制剂 生物制品 血液制品 原料药 医用氧 中药饮片国家食品药品监督管理总局高级研修学院药品的生产管理法规要求第一节原 则所有药品的生产和包装均应当按照批准的工艺规程和操作规程进行操作并有相关记录，以确保药品达到规定的质量标准，并符合药品生产许可和注册批准的要求。国家食品药品监督管理总局高级

2、研修学院药品的生产管理 药品生产管理总纲：依法生产报批批准工艺工艺规程工艺流程产品处方/配方关键参数过程可追溯工艺验证质量控制点岗位SOP操作过程与工艺要求的符合性批生产记录生产过程管理的符合性国家食品药品监督管理总局高级研修学院药品的生产管理 注册变更指导 已上市生物制品指导原则 已上市化学药品指导原则 已上市中药制剂指导原则 执行 备案、审批、重新申报等国家食品药品监督管理总局高级研修学院药品的生产管理 批号管理：第一百八十五条 应当建立划分产品生产批次的操作规程，生产批次的划分应当能够确保同一批次产。第一百八十六条 应当建立编制药品批号和确定生产日期的操作规程。每批药品均应当编制唯一的批

3、号。除另有法定要求外，生产日期不得迟于产品成型或灌装（封）前经最后混合的操作开始日期，不得以产品包装日期作为生产日期。国家食品药品监督管理总局高级研修学院药品的生产管理 无菌药品批号管理 第六十条 除另有规定外，无菌药品批次划分的原则 （一）大（小）容量注射剂以同一配液罐最终一次配制的药液所生产的均质产品为一批；同一批产品如用不同的灭一 （二）粉针剂以一批无菌原料药在同一连续生产周期内生产的均 质产品为一批； （三）冻干产品以同一批配制的药液使用同一台冻干设备在同一生产周期内生产的均质产品为一批； （四）眼用制剂、软膏剂、乳剂和混悬剂等以同一配制罐最终一次配制所生产的均质产品为一批。国家食品药

4、品监督管理总局高级研修学院 生物制品分批管理（药典三部） 成品批号应在半成品配制之后确定，非同日或同次配制、混合、稀释、过滤、灌装的半成品不得作为一批； 单一批号的亚批编制应仅限于以下允许制定亚批的一种情况： 半成品配制后，在分装至终容器之前，如须分装至中间容器，应该中间容器划分为不同批或者亚批 半成品配制后，如采用不同过滤器过滤，应按不同批或者亚批； 半成品配制后直接分装至终容器时，如采用不同分装机进行分装，应该按分装机划分不同批或者亚批； 半成品配制后经同一台分装机分装至终容器，采用不同冻干机进行冻干，应该冻干机分为不同亚批；国家食品药品监督管理总局高级研修学院 原料药批号管理原料药生产批

5、次的划分原则：（一）连续生产的原料药，在一定时间间隔内生产的在规定限度内的均质产品为一批。（二）间歇生产的原料药，可由一定数量的产品经最后混合所得的在规定限度内的均质产品为一批。国家食品药品监督管理总局高级研修学院 批号管理 原辅料批号（均一物料） 不同日期进厂 包装材料（不均一物料） 不同生产设备 不同原料 保证均一性 批号编制唯一性国家食品药品监督管理总局高级研修学院药品的生产管理 生产时间管理 生产计划又称生产大纲，它是根据销售计划所确定的销售量，在充分利用生产能力和综合平衡的基础上，对企业所生产的产品品种、数量、质量和生产进度等方面所作的统筹安排，是企业生产管理的依据。 在无菌药品生产

6、计划管理中，不建议采用三班满负荷生产，因为这样没有办法保证有效的清洁和消毒 以销定产，确定批量的一致性国家食品药品监督管理总局高级研修学院 生产时间管理 时限管理 第一百九十七条（十）液体制剂的配制、过滤、灌封、灭菌等工序应当在规定时间内完成；（十一）软膏剂、乳膏剂、凝胶剂等半固体制剂以及栓剂的中间产品应当规定贮存期和贮存条件。 第五十六条 应当尽可能缩短包装材料、容器和设备的清洗、干燥和灭菌的间隔时间以及灭菌至使用的间隔时间。应当建立规定贮存条件下的间隔时间控制标准。 第五十七条 应当尽可能缩短药液从开始配制到灭菌（或除菌过滤）的间隔时间。应当根据产品的特性及贮存条件建立相应的间隔时间控制标

7、准。国家食品药品监督管理总局高级研修学院 生产时间 时限管理目的 控制灭菌前后或者过滤前后微生物水平 产品在存放过程中可能会发生降解，实际上对物料存放周期的考察国家食品药品监督管理总局高级研修学院药品的生产管理 产量限度与物料平衡一百七十（二）5.预期的最终产量限度，必要时，还应当说明中间产品的产量限度，以及物料平衡的计算方法和限度；一百七十五（八）不同生产工序所得产量及必要时的物料平衡计算；国家食品药品监督管理总局高级研修学院药品的生产管理 生产过程管理 “三防”原则 防污染：生产过程中防止人的污染及物料之间的交叉污染； 防混淆：规定每一房间或设备、容器标明产品或物料名称、批号、数量的状态标

8、志； 防差错：对关键工序采取复核的方式，防止因人为原因造成的差错国家食品药品监督管理总局高级研修学院二、生产过程之污染控制技术国家食品药品监督管理总局高级研修学院生产过程之污染控制技术 卫生是药品生产的基本保障。 由于药品的特殊性（双重性），受污染的药品不但不能“治病救人”，反而可能“致人死命”。 卫生对于药品的生产，尤其是无菌制剂的生产，无论怎样强调也不算过分！国家食品药品监督管理总局高级研修学院生产过程之污染控制技术 法规要求 第一百九十七条 生产过程中应当尽可能采取措施，防止污染和交叉污染，如：（一）在分隔的区域内生产不同品种的药品；（二）采用阶段性生产方式；（三）设置必要的气锁间和排风

9、；空气洁净度级别不同的区域应当有压差控制；（四）应当降低未经处理或未经充分处理的空气再次进入生产区导致污染的风险；（五）在易产生交叉污染的生产区内，操作人员应当穿戴该区域专用的防护服；（六）采用经过验证或已知有效的清洁和去污染操作规程进行设备清洁；必要时，应当对与物料直接接触的设备表面的残留物进行检测；国家食品药品监督管理总局高级研修学院生产过程之污染控制技术 法规要求 （七）采用密闭系统生产；（八）干燥设备的进风应当有空气过滤器，排风应当有防止空气倒流装置；（九）生产和清洁过程中应当避免使用易碎、易脱屑、易发霉器具；使用筛网时 应当有防止因筛网断裂而造成污染的措施；（十）液体制剂的配制、过滤

10、、灌封、灭菌等工序应当在规定时间内完成；（十一）软膏剂、乳膏剂、凝胶剂等半固体制剂以及栓剂的中间产品应当规定贮存期和贮存条件。第一百九十八条 应当定期检查防止污染和交叉污染的措施并评估其适用性和有效性。国家食品药品监督管理总局高级研修学院生产过程之污染控制技术 污染就是指当某物与不洁净的或腐坏物接触或混合在一起使该物变的不纯净或不适用时，即受污染。 简单的说当一个产品中存在不需要的物质时，即受到了污染。国家食品药品监督管理总局高级研修学院生产过程之污染控制技术 污染 尘粒的污染就是指产品因混入不属于它的尘粒而变得不纯净。（非活性污染） 微生物的污染：由微生物引起的污染。（活性污染）国家食品药品

11、监督管理总局高级研修学院生产过程之污染控制技术污染的四大媒介：从生产过程的各环节可以总结出造成污染和交叉污染的四大媒介： 空气-药品暴露的环境空气质量 水-药品制造过程中重要的“物料” 人体-药品制造者（潜在的最大污染源） 表面-厂房、设施、设备、物料等表面国家食品药品监督管理总局高级研修学院生产过程之空气污染控制技术 防止空气污染措施为建立洁净厂房空气过滤：控制引入室内的全部空气的洁净度利用组织气流排污提高空气静压防止交叉污染综合净化措施国家食品药品监督管理总局高级研修学院生产过程之水污染控制技术 防止水系统污染 过滤 循环 保温 流速 材质 清洁、消毒国家食品药品监督管理总局高级研修学院生

12、产过程之人污染控制技术工作服材质 常规纤维：疏松、散乱，不能阻隔微粒！ 合成（聚脂）纤维：单根纤维、织法紧密、能有效阻隔微粒！ 防止静电 不产尘工作服着装要求 密闭 不要形成“气箱” 不能有破损国家食品药品监督管理总局高级研修学院 手套美国环境科学与技术学会在其推荐准则RP-CC005中给出了洁净室用手套需要具备的特性及对手套的测试方法，对其表面洁净度的测试有： 粒子测量 静电放电试验 非挥发性残留物测量对液体穿透力的耐受试验 对化学品的耐受性和兼容性试验 经表面接触的转移试验 放气试验 屏障材料的强度试验与加速老化试验耐热试验国家食品药品监督管理总局高级研修学院生产过程之人污染控制技术洗手的

13、重要性 用流水（如自来水）洗手，能使手上的致病微生物减少80%； 用皂液充分洗手，再用自来水冲洗能使致病微生物减少95%。 洗手后正确使用消毒剂能使致病微生物减少到99%。国家食品药品监督管理总局高级研修学院正确洗手的步骤国家食品药品监督管理总局高级研修学院生产过程之人污染控制技术正确洗手的步骤： 手心搓手心； 手心搓手背； 手指交叉； 手心搓拇指； 手心搓手腕。国家食品药品监督管理总局高级研修学院生产过程之人污染控制技术 行为和姿势必需人员方可进入无菌区避免不必要的移动避免从层流区附近走过，至少离开1米所有掉在地面上的物品均应认为已被污染接触物品前应对手套消毒 不要触摸口罩揉鼻子后去更衣室更

14、换手套和口罩国家食品药品监督管理总局高级研修学院生产过程之人污染控制技术 行为和姿势在洁净区的工作 不要坐着 不要靠住肘部 不要在层流下面的工作台上休息， 手臂顺着身体下垂 不要把双手放在臀部 休息时，坐着 双手放在膝盖上 不要交叉双手或双脚 必要时才讲话 不要通过气锁讲话 使用电话国家食品药品监督管理总局高级研修学院三、生产过程之防混淆控制技术国家食品药品监督管理总局高级研修学院生产过程之防混淆控制技术定置管理 你在工作中遇到这种情况吗？工作场所摆得零零乱乱，以及工作空间有一种压抑感；找一件东西，不很清楚他放在何处？要花较长时间才找到他；车间有用和无用的物品同时存放，活动场所变得很小； 作业

15、场所车道被堵塞，行人、搬运无法通过。 如果每天都被这些小事缠绕，你的工作情绪就会受到影响，大大降低工作效率。 解决上述“症状”的良方只有车间推行定置管理。国家食品药品监督管理总局高级研修学院生产过程之防混淆控制技术定置管理 “定置”是定置管理中的一个专业术语。是根据安全、质量、效率和物品自身的特殊要求，而科学地规定物品摆放的特定位置。 “定置管理”是研究工作现场活动中的人、物、场所三者的关系，并科学地将物品放在场所（空间）的特定位置的一门管理科学。说它是科学，是因为它是研究物品的特定位置，从人、物、场所相互关系的内在联系上寻找解决生产现场各工序存在问题的方法，从而达到优化企业物流系统，改善现场

16、管理，建立文明生产程序的目的。 生产现场实施现场物品定置管理。定置管理包括对每一细小物品的管理。 定置管理是避免混淆的需要，是现场美观的需要。国家食品药品监督管理总局高级研修学院生产过程之防混淆控制技术定置管理定置管理内容、2、车间定置内容3、库房定置内容4、办公室定置内容国家食品药品监督管理总局高级研修学院生产过程之防混淆控制技术定置管理 现场定置步骤1进行工艺研究3开展对信息流的分析4定置管理设计5定置实施6. 定置检查与考核国家食品药品监督管理总局高级研修学院生产过程之防混淆控制技术定置管理工艺研究工艺研究是对生产现场现有的加工方法、机器设备、工艺流程进行详细研究，分析是否需要和可能用更

17、先进的工艺手段及加工方法，从而确定生产现场产品制造的工艺路线和搬运路线。依物的流程去向，一般可分为预处理、搬运、检查、停滞、储存等几个环节。同时分析工序的加工条件、经过时间、移动距离，从而确定合理的工艺路线，运输路线，使改进后的现场达到人、物、场所一体化。国家食品药品监督管理总局高级研修学院生产过程之防混淆控制技术定置管理作业研究： 分析操作者与设备、设施的位置，从而确定哪些用、。 分析操作者的操作动作，去掉作业中不合理状态，清除人和物结合的不紧密状态，消除生产、工作现场无秩序状态。国家食品药品监督管理总局高级研修学院生产过程之防混淆控制技术定置管理 对人、物结合的状态分析 定置管理要在生产现

18、场实现人、物、场所三者最佳结合，首先应解决人与物的有效结合问题，这就必须对人、物结合状态进行分析。人与物的结合直接结合间接结合国家食品药品监督管理总局高级研修学院生产过程之防混淆控制技术标识管理标识的基本要求简约鲜明统一严格实用国家食品药品监督管理总局高级研修学院生产过程之防混淆控制技术标识管理 质量管理实施要点1：防止因“人的失误”导致的品质问题。方法：合格品与不合格品分开放置，用颜色加以区分。 质量管理实施要点2：防止未校验的计量器具被使用。方法：对不合格的计量器具隔离，用颜色标识，防止被误用。 质量管理实施要点3：能正确地实施点检。方法：计量仪器按点检表逐项实施定期点检。国家食品药品监督

19、管理总局高级研修学院四、药品生产关键工艺控制技术国家食品药品监督管理总局高级研修学院称配及物料转移工艺控制技术称量称量法规要求第五十二条 制剂的原辅料称量通常应当在专门设计的称第五十三条 产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间）应当保持相对负压或采取专门的措施，防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁。国家食品药品监督管理总局高级研修学院称配及物料转移工艺控制技术传统的称量工序存在的主要问题开放式人工识别、人工称量、人工复核称量器具存在交叉污染的可能传统称量间的除尘方式:捕尘罩捕尘国家食品药品监督管理总局高级研修学院称配及物料转移工艺控制技术层流系统 主要通过H14以上的过滤

20、的洁净空气提供给层流系统的工作区域。排风设置在设置在用户位置对面或者对穿过高效悬浮物过滤器的工作区域。这种系统尤其适用于少量物料的手动称量区域。整个工作区域中，洁净空气以平均速度0.5m/s从顶层向下流动，此垂直气流有效的避免在保护区域中粉尘的产生，保证操作者呼吸区域的粉尘处理较低水平，粉尘税后被排入过滤系统。所有操作最好在最佳保护区域里面进行操作。最佳保护区域应经过验证。国家食品药品监督管理总局高级研修学院称配及物料转移工艺控制技术称量复核称量环境依据指令核对物料(按照指令的品名与数量)(品名规格、批号效期、状态)选择计量器具 (选择与物料重量与精度要求相一致的计量器具，经校准和调零)准确称

21、量独立复核及时记录与标志国家食品药品监督管理总局高级研修学院称配及物料转移工艺控制技术 物料转移 物料转移是指在从一个岗位转移到下一个岗位。 转移路线 转移过程中污染防护泄漏不密闭 物料转移分为直接转移和间接转移国家食品药品监督管理总局高级研修学院称配及物料转移工艺控制技术 间接物料转移 使用敞开的容器或者有盖子的容器进行配料和传送 优点： 灵活、清洁程序简单 缺点： 泄漏风险 不密闭污染风险 不均一风险国家食品药品监督管理总局高级研修学院称配及物料转移工艺控制技术直接物料转移 通过固定的连接，如管道、软管等设备，产品通过这些连接从一个设备传送到另一个设备，中间不需要物料桶运输优点： 密闭系统

22、，防止污染 自动化生产 生产顺序清晰，不易混淆缺点 卫生区域很大 技术复杂 清洁程序复杂 不能进行牧师检查 验证增加国家食品药品监督管理总局高级研修学院混合工艺控制技术 混合工艺 目的是保证配方均一性，确保一批中每份样品具有相同的成分 容器旋转型混合方式 容器固定型混合方式机械搅拌磁力搅拌气动搅拌国家食品药品监督管理总局高级研修学院混合工艺控制技术 混合工艺关键点如何使其均一？混合均一度不低于：85-115%7.8国家食品药品监督管理总局高级研修学院混合工艺控制技术 原料药或中间产品的混合工艺要求：（一）本条中的混合指将符合同一质量标准的原料药或中间产品合并，以得到均一产品的工艺过程。将来自同一批次的各部分产品（如同一结晶批号的中间产品分数次离心