制剂工艺usp溶出度试验的开发和验证

1、溶出度试验的开发和验证基于USP1092刘雪峰 2016年1月24日溶出度历史1、药物体内吸收速度药物溶解2、崩解仪存在的局限3、药物溶出（难溶性药物 易溶性药物）概念：溶出度系指药物从片剂或胶囊等固体制剂在规定的溶剂中溶出的速度和程度。 BCS分类系统生物药剂学分类系统是基于药物水溶性及肠道渗透性的药物分类的科学架构。关注影响口服制剂吸收速度和程度的三个主要因素：溶出度、溶解性、渗透性依据BCS分类系统，药物分成4类IVIVC 药物体内外相关性 BCS 生物药剂学分类开发和验证1、前期评估2、方法开发3、分析整理4、自动化5、验证溶出度方法的开发前期评估滤膜相容性研究 目的：除去为溶解的药物

2、和辅料 方法：过滤（） 离心（）颗粒的持续溶出滤膜的验证 1、材质：与药物和介质兼容 2、孔径：满足实验要求（纳米颗粒？） 3、评估与药物的吸附：对照品溶液过滤后浓度的变化 4、初滤液的选择：选择最少初滤液体积，并在标准中明确 减少吸附的方法：煮沸放凉，润湿溶出度方法的开发前期评估溶解度和稳定性研究 关注pH值以及在37条件下溶液的稳定性。 典型介质（未按优先顺序）：稀盐酸、在生理pH值范围1.27.5缓冲液（磷酸盐或醋酸盐）、模拟胃液或肠液、水 溶解度试验应满足最低漏槽条件，为提高溶解性，有时会添加一定比例的表面活性剂。 表面活性剂的浓度高于他的临界胶囊浓度（CMC）常用表面活性剂及临界胶囊

3、浓度表面活性剂CMC（W/ml）阳离子十二烷基硫酸钠0.180.23牛磺胆酸钠0.2胆酸钠0.16脱氧胆酸钠0.12阴离子十六烷基三甲基溴化铵0.0330.036苄索氯铵0.18非离子聚山梨酯20（吐温20）0.070.09聚山梨酯80（吐温80）0.020.08辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯0.01聚氧乙烯蓖麻油350.02聚氧乙烯月桂醇醚0.013辛苯聚醇0.010.03两性离子月桂基二甲基胺N氧化物0.023溶出度方法的开发前期评估溶出介质和体积选择 1、满足漏槽条件（溶出介质体积为药物饱和体积的三倍以上），但并非必须条件。对于中国药典2015版第一法和第二法，常用体积为5001000ml 2、

4、溶出结果能更好反映产品质量 介质组成和体积取决于药物溶解性试验结果。溶出介质一般为缓冲盐，对于非pH值依赖性的药物，可以选取水作为溶出介质。不推荐水作为溶出介质：1、水的质量取决于来源。2、溶出过程中pH易发生变化。有机溶剂不推荐使用，除非有充分理由。胃液、人工胃液或肠液溶出度方法的开发前期评估溶出设备的选择 口服固体制剂首选浆法和篮法药典名称溶出方法中国药典2015篮法、桨法、小杯法、桨碟法、转筒法USP37篮法、桨法、往复筒法、流通池法、往复架法BP2014篮法、桨法、往复筒法、流通池法EP8.2篮法、桨法、往复筒法、流通池法JP16篮法、桨法、流通池法中国药典2015版装置与对应剂型 装

5、置1（篮法），装置2（桨法）：口服普通固体制剂，缓释或控释口服制剂，肠溶制剂 装置3（小杯法）：低剂量口服制剂 装置4（桨碟法）：透皮贴剂 装置5（转筒法）：透皮贴剂USP法中装置与对应剂型： 装置1，装置2：口服固体制剂 装置3（往复气缸）：咀嚼片、软胶囊、缓释制剂、不崩解产品 装置4（流通池）：低溶解的缓释制剂和速释剂型、软胶囊、栓剂、悬浮型缓释剂型 装置5（桨盘）和装置6（旋转缸）：经皮给药形式 装备7（往复架）：非崩解产品，口服缓释剂型，支架和植入物溶出仪的验证 物理验证：转速、摆动（篮法不得过1.0mm，桨法不得过0.5mm）、温度、垂直度、定中、深度 化学验证：中国药典水杨酸片 美

6、国药典泼尼松龙片（关注水中含氧量）溶出度方法的开发方法开发溶出度目的：仿制药与被仿药物一致 原研药更好体现IVIVC一个良好的溶出度方法应保证数据的稳定性（即较低的变异性）。变异性要求：在10min或之前12个样品的RSD不得过20，后续点的RSD不得大于10。产生变异的原因：1、制剂本身（原料、辅料、工艺）2、测试过程（溶出仪流体力学、粘连）较少变异方法：更换验证过的设备、脱气、考察溶出介质、考察溶出方法（转速、装置）等。变异方法的分析：结合含量均匀度、工艺稳定性、辅料干扰、稳定性数据等。溶出度方法的开发方法开发脱气气泡对检测结果的影响： 1、增加浮力溶解速率增加溶出增大 2、减少表面积溶解

7、速率降低溶出减小 3、改变pH环境验证方法标准泼尼松龙片（氧浓度低于6mg/L）方法：通氦气、煮沸放冷、超声、减压抽滤（结合介质成分选取合适的脱气方式）应比较脱气和未脱气对检测结果的影响，并在标准中明确。溶出度方法的开发方法开发沉降篮1、应尽可能选取标准沉降篮，沉降篮的使用应进行充分验证。2、中国药典2015版如胶囊悬浮，可用一小段金属丝轻绕胶囊外壳。3、目的：保持位置，如标准沉降篮体积不适合，可以选用其他异形篮（建议参考USP 0#4#）溶出度方法的开发方法开发搅拌 对于速释制剂，一般采用1法（篮法）或2法（桨法） 篮法转速推荐：50 100n/min 桨法转速推荐：50n/min或75n/

8、min 混悬剂转速推荐：25 50n/min 注：低于25n/min或高于150n/min是不能接受的。 转速的选取：一般为制剂不产生圆锥堆积装时的最低转速。理想的溶出条件：1、能够实现体内外相关性（IVIVC）2、较少的变异性3、更好的区分力。溶出度方法的开发方法开发取样时间点仿制药：一致性评价工作原研药：取样时间建立在对溶出数据评估的基础上。方法开发阶段，应选择足够数量的时间点表征溶出曲线增高和达到平台的趋势。速释制剂：通常取样时间为3060min缓释制剂：至少选择3个时间点，最后点溶出值应大于80延迟缓释剂型：至少设计2个时间点。肠包衣制剂：先证明抗酸能力（2小时10），然后选择较高pH

9、环境（要求同速释制剂）。溶出度方法的开发方法开发观察可以为处方和工艺提供详细的信息1、颗粒在整个容器内分布情况2、气泡在容器内或装置上或制剂上3、制剂摇晃或旋转，溶出桨是否击中制剂4、实验结束后是否有颗粒粘附于桨或篮内5、胶囊内容物的溶胀（是否存在锥形堆积）6、介质表面是否存在大量漂浮颗粒或块状物7、观察崩解速度8、包衣修饰或肠溶性产品的复杂崩解9、制剂是否位于中心轴10、胶囊壳是否完全溶解或片剂是否完全崩解溶出度方法的开发方法开发取样 手动取样：器材应为化学惰性设备 取样位置应满足药典要求（中心轴10mm） 取样时间与规定时间应在2以内 取样后应在30s内过滤 溶出度方法的开发方法开发溶出方

10、法的评估 溶出方法：包括溶出设备、溶出介质、测试条件3部分组成的方法 理想的溶出方法不会有较大的变异性 挑战方法灵敏度：采用相同工艺制造出不同配方（10 20变化）制剂，对溶出方法进行考察。溶出度方法的开发分析整理用于测定溶出过程中药物溶出量的处理和分析过程 包括：样品处理 分析方法溶出度方法的开发分析整理样品处理 1、应充分考虑样品特性（如避光） 2、样品如需稀释，应充分考虑减少检测方法的干扰（如采用HPLC检测时，应尽可能选用流动相当作稀释剂） 3、采用化学显色法进行时，应进行充分验证，包括显色稳定性和浓度范围溶出度方法的开发分析整理分析方法 常用的检测方法为UV、HPLC法，其他的检测方

11、法也是可以的，只要经过充分验证。 UV：简便快捷，易于自动化，溶剂量较少；专属性差 HPLC：较宽的测试范围，提高专属性，可用于多组分检测。对照配制：对照品法较为常用，评估峰形，溶剂干扰，分离 自身对照选用溶出介质溶解，必要时可加入有机溶剂，以提高溶解性能。溶出度方法的开发分析整理UV，HPLC应开展：精密度，重复性，准确性，线性范围，定量限和检测限，专属性，稳定性，耐用性（详见中国药典2015版）溶出度方法的开发自动化自动溶出仪溶出度仪自动取样器UV（HPLC）自动溶出仪的验证十分重要（清洗，过滤，管路干扰，取样位置等）溶出度方法的开发验证验证包括溶出过程的验证；数据分析的验证 溶出过程的验

12、证包括：评估溶出介质中的溶出和取样 数据分析的验证：精密度，重复性，准确性，线性范围，定量限和检测限，专属性，稳定性，耐用性溶出度方法的开发验证专属性按照工艺处方制备空白制剂（包括辅料，胶囊壳或薄膜衣，糖衣等）空白制剂干扰量不得过2溶出介质干扰量不得过1线性范围线性一般至少包括5个浓度点，其线性回归方程r应大于0.99，同时y轴截距应接近0，样品检测点涵盖于线性方程内。溶出度方法的开发验证准确度/回收率（可参照中国药典2015版）待测成分含量回收率限度%100%98 10110%95 1021%92 1050.1%90 1080.01%85 11010ug/g80 1151ug/g75 12010ug/Kg70 125溶出度方法的开发验证精密度 重复性实验：推荐采用制剂或与制剂相等组成（原料+辅料）的溶解步骤的独立单元