捷诺维病例分享

1、1病例分享2病例一男性，56岁，某公司高级职员。体检发现血糖升高（ FBG：8.8mmol/L），无明显的“三多一少”症状。父亲患2型糖尿病。既往史：体健，无心血管疾病就诊时情况： 复查FBG：8.6mmol/L，PBG 14.3 mmol/L，HbA1c 8.2%体格检查：BP 120/80 mmHg，体重69 kg，身高171 cmBMI 23.6 kg/m2TG 2.0 mmol/L；肝脏Bus：脂肪肝，ALT 68 U/L, AST 56U/L ， GT 128U/L，胆红素基本正常乙肝6项（-）血常规、尿常规、肝肾功能检查正常眼底检查、心电图和双下肢动脉彩超未见异常诊断：2型糖尿病（

2、无明显合并症）；高甘油三酯血症；脂肪肝治疗：调整饮食适当的锻炼二甲双胍（格华止） 0.5 BID一周后就诊，主诉：腹泻，时有腹痛，拒绝继续服用二甲双胍调整治疗处方：停用二甲双胍，改用西格列汀 100mg qd 12周后复诊检查空腹血糖 5.8 mmol/L 2小时餐后血糖 7.6 mmol/L HbA1c：6.4%体重69.1 kgTG 1.62mmol/L, ALT 26 U/L, AST 38U/L 二甲双胍之后的二线药物选择针对2型糖尿病病理生理保护/改善细胞功能，持久控制血糖不良反应无增加心血管的安全性/潜在保护DPP-4抑制剂在2型糖尿病患者血糖综合管理中的优势疗效与现有药物相似低血

3、糖发生风险低不引起体重增加可能改善疾病进展服用方便，依从性好2013AACE药物推荐：肠促胰素为仅次于二甲双胍推荐的一线药物按推荐顺序：GLP-1、DPP-4抑制剂仅位于二甲双胍之后。其中二甲双胍、GLP-1受体激动剂、DPP-4抑制剂、-糖苷酶抑制剂为绿色标识。 SGLT-2、TZD、SU/GLN为黄色。GLP-1受体激动剂 、DPP-4抑制剂也可作为双药及三药联合的选择，且为绿色标识。 Garber AJ， et al. Endocr Pract. 2013 Mar-Apr;19(2):327-36. 2013 IDF老年2型糖尿病防治全球指南降糖治疗流程生活方式干预此后，在每一步骤，如果

4、未达到个体化的HbA1c 目标考虑一线治疗考虑二线治疗：在一线药物基础上增加为两药治疗考虑三线治疗：三种口服药物治疗、胰岛素或GLP-1RA后续治疗选择二甲双胍 磺脲或 DPP-4抑制剂二甲双胍（若未作为一线用药） 磺脲或 DPP-4抑制剂DPP-4抑制剂或磺脲基础胰岛素或预混胰岛素或GLP-1RAGLP-1RA基础+餐时胰岛素替换口服药物或基础胰岛素或预混胰岛素常规治疗路径备选治疗路径其它治疗选择（按字母排序）阿卡波糖或格列奈类或胰岛素或SGLT2抑制剂或噻唑烷二酮阿卡波糖或格列奈类或GLP-1RA或胰岛素或SGLT2抑制剂或噻唑烷二酮阿卡波糖或格列奈类或SGLT2抑制剂或噻唑烷二酮需考虑的

5、患者因素：身体功能虚弱痴呆临终药物选择考虑因素：肾功能磺脲的低血糖风险药物副作用药物所致体重降低的潜在危害费用可获得性当地处方法规停用无效药物2013 IDF Global Guideline for Managing Older People with Type 2 Diabetes./guidelines/managing-older-people-type-2-diabetes中国2型糖尿病防治指南2013年版（讨论稿）一线药物治疗二线药物治疗三线药物治疗四线药物治疗二甲双胍-糖苷酶抑制剂/胰岛素促泌剂-糖苷酶抑制剂/胰岛素促泌剂/噻唑烷二酮类/DPP-4抑制剂基础胰岛素/每日1-2次预

6、混胰岛素-糖苷酶抑制剂/胰岛素促泌剂/噻唑烷二酮类/DPP-4抑制剂/GLP-1受体激动剂基础胰岛素+餐时胰岛素/每日3次预混胰岛素类似物基础胰岛素/每日1-2次预混胰岛素生活方式干预主要治疗路径备选治疗路径如血糖控制不达标（A1C7.0%）则进入下一步治疗新版指南对DPP-4抑制剂的推荐由“二线备选治疗路径”变化为“二线主要治疗路径”Mohan V et al. Diabetes Res Clin Pract. 2009;83:106116.扣除安慰剂效应后的改变(与安慰剂相比，P0.001)(n=339)FPG-1.7mmol/L2-h PPG扣除安慰剂效应后的改变(与安慰剂相比，P0.0

7、01)(n=297)-3.1mmol/L西格列汀单药亚洲临床研究HbA1c,FPG,PPG相对安慰剂组降低R*西格列汀 100 mg qd (n=352) 安慰剂 (n=178)治疗18周中国、印度和韩国的T2DM患者未使用AHA HbA1c 7.5% 且 11%使用AHA HbA1c 7% 且 10%DPP-4抑制剂更显著降低亚洲人的HbA1c13-0.26%(95% -0.36, -0.17)P0.001研究设计：一项系统性回顾和荟萃分析，旨在比较DPP-4抑制剂对亚洲2型糖尿病患者和非亚洲患者的降糖疗效。研究者于MEDLINE、EMBASE、LILACS、CENTRAL、Clinical

8、T以及会议资料中检索为期12周的随机、对照研究，这些研究比较了DPP-4抑制剂和安慰剂作为单药或联合治疗对于HbA1c的疗效，并最终纳入55项研究进行分析，其中22项研究使用了西格列汀。研究的首要终点为HbA1c的降幅。Kim YG, et al. Diabetologia. 2013. DOI 10.1007/s00125-012-2827-355项研究中22项研究使用了西格列汀14西格列汀 vs 二甲双胍头对头研究 西格列汀非劣效于二甲双胍组间差异 = 0.14 (0.06, 0.21)a HbA1c较基线的平均变化，% 预定义的非劣效性范围=0.40%Aschner P et al. D

9、iabetes Obes Metab. 2010;12(3):252261.0.430.50.20.0西格列汀 (n=455)二甲双胍 (n=439) 基线时平均HbA1c，% = 7.2 7.224周、多国、双盲、随机、活性对照、平行组HbA1c6.5%且9.0%15西格列汀 vs 二甲双胍头对头研究胃肠道不良反应患者比例P0.5%、无体重增加和无低血糖发生吡N=588N=584荟萃分析：西格列汀改善细胞功能指标Am J Med Sci, 2009;337(5):321328Homeostasis model assessment of cell (HOMA-B) sit

10、agliptin versus placeboProinsulin/insulin ratio (PI/IR) sitagliptin versus placebo24周联合格列吡酮治疗24周二甲双胍联合治疗研究24周单药安慰剂对照研究18周单药安慰剂对照研究18周单药安慰剂对照研究24周单药安慰剂对照研究24周二甲双胍联合治疗研究24周联合格列吡酮治疗24周格列美脲联合对照治疗24周格列美脲联合对照治疗二甲双胍起始联合治疗研究二甲双胍起始联合治疗研究30周联合二甲双胍治疗研究30周联合二甲双胍治疗研究18周联合二甲双胍对比罗格列酮18周联合二甲双胍对比罗格列酮12周日本单药安慰剂对照研究24

11、周单药不同剂量研究21周单药不同剂量研究DPP-4抑制剂中国注册临床试验汇总药物治疗时间患者人数HbA1c基线HbA1c改变国内适应症（CFDA批准）西格列汀西格列汀118周5308.7%-1.0%单药或与二甲双胍联用西格列汀联合二甲双胍224周3958.5%-0.9%沙格列汀沙格列汀324周5688.1%-0.5%单药或与二甲双胍联用沙格列汀联合二甲双胍424周5707.9%-0.4%维格列汀维格列汀联合二甲双胍524周4388.1%-0.5%与二甲双胍联用阿格列汀阿格列汀716周506-0.57%单药或与二甲双胍联用阿格列汀联合二甲双胍816周506-0.69%利格列汀利格列汀联合二甲双胍

12、和磺脲类624周1928.14%-0.68%与二甲双胍+SU类联用1. Mohan V, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2009;83(1):106-116.;2. Yang W, et al. J Diabetes. 2012;4(3):227-237.3. Pan CY, et al. Diabetes Metab Res Rev. 2012;28(3):268-275.4. Yang W, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2011;94(2):217-224.5. Pan C, et al; Institution Inv

13、estigators. Diabetes Obes Metab. 2012;14(8):737-744.6. Zeng Z, et al. Curr Med Res Opin. 2013 Jun 4. Epub ahead of print 7. /ct2/show/study/NCT01289119?term=alogliptin+China&rank=1§=X30125 8. http:/ /ct2/show/results/NCT01289119?term=alogliptin+China&rank=1§=X30125#evnt心血管安全性汇总分析：西格列汀组与非暴露组M

14、ACEa,b及心血管相关死亡b无差异西格列汀组(n=7,726) 非暴露组(n=6,885) 累积暴露，患者-年6,1575,114MACE，n4038每100患者-年的发生率0.650.74RR (95% CI)0.83 (0.53, 1.30)aMACE包括缺血性事件和心血管死亡b排除没有事件的4项研究后，对14,611名患者中13,462名患者的数据进行了分析CI=置信区间；MACE=主要心血管不良事件； RR=校正后发生率的比值1. Engel S et al. Cardiovascular Diabetology. 2013;12:3. 总计78名患者发生至少一次MACE相关事件西格

15、列汀组(n=7,726) 非暴露组(n=6,885) 累积暴露，患者-年6,1575,114CV死亡，n1210每100患者-年的发生率0.250.25RR (95% CI)0.95 (0.40, 2.30)总计22名患者发生一次心血管相关死亡汇总分析：西格列汀心血管事件发生率低于磺脲类药物西格列汀(n = 1226) 磺脲类药物(n = 1225) 累计暴露，患者年12691274MACE，n011发生率 每100患者年00.9回顾性心血管事件的汇总分析数据来自3个西格列汀与磺脲（格列吡嗪/格列美脲）比较的随机双盲临床试验 发生率差异 (95% CI) = -0.9 (-1.6, -0.5)

16、 RR= 0.00 (0.00, 0.31) 西格列汀(n = 1226) 磺脲类药物(n = 1225) 累计暴露，患者年12691277心血管死亡，n05发生率 每100患者年00.4发生率差异 (95% CI) = -0.4 (-0.9, -0.1 ) RR= 0.00 (0.00, 0.81) CI=置信区间; RR=校正后发生率的比值1. Engel S et al. Cardiovascular Diabetology. 2013;12:3. TECOS研究设计已确诊心血管疾病的50岁的2型糖尿病患者N=14000西格列汀R双盲治疗阶段A1C 6.5%8.0%，并接受降糖药物稳定剂

17、量治疗（二甲双胍、磺脲或吡格列酮），包括胰岛素 安慰剂R=随机分组; NCT00790205; http:/www.dtu.ox.ac.uk/tecos/index.phpBethel MA, Green J, Califf RM, Holman RR, Diabetes (2009); 58: Suppl 1: Page A639研究设计：一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究。由杜克大学临床研究中心及牛津大学糖尿病研究中心合作进行的一项全球性研究。主要终点：包括心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中或需住院的不稳定型心绞痛的复合终点预计研究结束时间：2014年12月病例2患者男，49岁，职

18、业经理，2型DM，病程6月体重80kg，BMI 27.9 kg/m23个月前因急性代谢紊乱住院， HbA1C 11.3%。出院后应用诺和锐30 Tid，近2月改为诺和锐 30 Bid（22U早 16U晚），并联合应用二甲双胍0.5 Tid。目前血糖控制：HbA1C 7.3%，FBG 6.88.1mmol/L，三餐后2hBG在10.0-13mmol/L饮食运动控制尚可 病例2存在问题 血糖控制尚不理想 体重增加明显（3kg/3月） 晚餐多在社交场合，餐前注射胰岛素极为不便 个人愿望：不想注射胰岛素，只想吃药。 钱不是问题！0 h0.5 h1 h2 hBG (mmol/L)7.313.614.51

19、4.9C肽(ng/dl)3.7100g馒头餐C肽释放试验26有没有这样一种药物？ 有效降低血糖 减轻或不增加体重 低血糖发生风险低 良好的安全性二甲双胍+ ？27ACCE/ACE推荐：糖尿病患者血糖控制方案综合辅助检查，进一步分析病情，落实诊断西格列汀与二甲双胍联合治疗的合理性两药联合比单药治疗可以更好地控制血糖两药联合作用协同，机制互补二甲双胍减少肝糖输出，改善胰岛素抵抗西格列汀通过增加GLP-1水平抑制胰高糖素进而减少肝糖输出西格列汀促进葡萄糖依赖性的胰岛素分泌两药联合不增加体重两药联合低血糖发生风险低Adapted from Williams-Herman et al,

20、 Poster presentation IDF 19th World Diabetes Congress, South Africa, 2006; Nauck MA, et al Diabetes Obes Metab 2007;9:194205.29符合方案人群第52周时较基线的改变两治疗组均为 0.67% 达到非劣效于磺脲类的主要假设磺脲类a +二甲双胍(n=411)西格列汀b +二甲双胍 (n=382)HbA1c, % SE周6.87.07.806121824303846528.08.2a格列吡嗪缓释片20 mg/天; b西格列汀 100 mg/天联

21、合二甲双胍 (1500 mg/天). LSM=最小二乘均值.SE= 标准误.改编自 Nauck MA,. Diabetes Obes Metab. 2007;9:194205 捷诺达与格列吡嗪联合二甲双胍疗效相当 治疗2年，捷诺达可以降低体重、减少低血糖发生 （相比格列吡嗪联合二甲双胍）体重变化（kg）2年内低血糖发生的累计次数*(95% CI) LS Means Change in Body Weight (kg) in Between Treatment GroupsSitagliptin 100 mg/d(n = 253)Glipizide(n = 261)LS Mean Change

22、From Baseline (kg)0122438527810421012Week=2.3 (3.0, 1.6)*CSR3130周稳定剂量二甲双胍单盲导入双盲治疗Week 2Day 118岁以上2型糖尿病患者， 使用二甲双胍使用稳定剂量 (1500 mg/天)超过12周，HbA1c 6.5% 9.0%格列美脲qd=once daily; R=randomization; T2DM=type 2 diabetes mellitus.1. Arechavaleta R et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13(2):160168. 西格列汀 100 mg qdWeek

23、 4随机化筛选期(格列美脲起始治疗剂量1 mg/天 ，18周调整至最大剂量 6 mg/天)二甲双胍控制不佳患者加用西格列汀 Vs 加用格列美脲（30周）32LS=least squares; SE=standard error. aMean dose of glimepiride (following the 18-week titration period) was 2.1 mg per day. 1. Arechavaleta R et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13(2):160168. WeekLS Mean (SE) HbA1c, %6.06.26.

24、7.88.00612182430 (95% CI) 0.07% (0.03, 0.16)西格列汀 100 mg + 二甲双胍 (n=443)格列美脲a + 二甲双胍 (n=436)0.470.54捷诺维(西格列汀)降低HbA1c与格列美脲相当33西格列汀低血糖发生率显著低于格列美脲西格列汀降低体重，格列美脲增加体重APaT=all patients as treated; CI=confidence interval.aMean dose of glimepiride (following the 18-week titration period) was 2.1 mg per day. 1. Arechavaleta R et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13(2):160