创新仿制药生命周期管理策略之研究-以马来酸左旋氨氯地平片为例

1、I摘 要研究背景：创新仿制药是指在原研药的基础上做的改进型药品，开发创新仿制药相对于开发原研药而言，投入以及风险相对较低，是企业自主创新取得技术优势的一条捷径。然而，创新仿制药处在原研药与仿制药之间，那么如何在夹缝中做好生命周期管理？这一点无疑是创新仿制药所面临的最大挑战。研究目的：本论文拟就创新仿制药的生命周期管理策略进行研究。研究方法：本论文研究方法为对数据进行对比分析与归纳整理。研究内容：本论文通过对创新仿制药马来酸左旋氨氯地平片（商品名：玄宁）与原研药苯磺酸氨氯地平片（商品名：络活喜）在技术创新与专利保护、差异推广等方面进行对比分析，并归纳整理出创新仿制药的生命周期管理策略。研究结果：

2、马来酸左旋氨氯地平片在技术创新与专利保护、差异推广等方面均存在不足与缺陷，因此需对其生命周管理策略进行完善。研究结论：创新仿制药的生命周管理策略包括技术创新、专利保护，差异推广，此三者相辅相成，缺一不可，能够实现产品的生命周期管理。 关键词：创新仿制药；生命周期管理；策略；马来酸左旋氨氯地平片 Study on the innovation of generic life cycle management strategyWith levoamlodipine maleate tablets as an example Background: Innovation of generics is

3、 improved based on the original research drug drugs on the development and innovation of generics, relative to the development of the original drug research, investment and risk is relatively low, is a shortcut to the enterprise independent innovation has the technology advantage. However, innovatio

4、n of generics in branded and generic drugs, so how to make life cycle management in the cracks? This point is the biggest challenge facing the innovation of generic drugs.Objective: To study the life cycle management strategy on innovation of generic drugs.Research methods: the research method of th

5、is paper were analyzed and summed up the data.Research contents: This paper based on the innovation of generics levoamlodipine maleate tablets ( trade name: Xuan Ning ) and original research drug of amlodipine besylate tablets ( trade name: Norvasc ) were compared in the technology innovation and pa

6、tent protection, difference of promotion and so on, and summarizes the life cycle management strategy innovation generics.Results: there were shortcomings and defects of levoamlodipine maleate tablets in the technology innovation and patent protection, promotion and other aspects of the differences,

7、 need to improve their life cycle management strategy.Conclusion: life cycle management strategy innovation of generic technology innovation, patent protection, promotion of the differences, the three complement each other, are indispensable, can realize the life cycle management of products.Keyword

8、s: innovation generics， life cycle management， strategy， levoamlodipine maleate tablets目 录 TOC o 1-3 h z u HYPERLINK l _Toc350700044 前 言 前 言在全球制药行业，由于原研药品受到专利保护，一旦上市可以垄断市场销售，每年将为公司带来上亿美元的收入，是一个高回报的产业。但是原研药研发却又是一个高投入、高风险、长周期的产业。一般来讲，原研药研发周期长达1015年，需要超过10亿美元的研发费用，成功率仅为1/5000 。更需要特别指出的是，如果开发原研药，需要先承担风险

9、，后才可能有收益，正所谓“不经历风雨，怎么见彩虹”，国际大型制药企业辉瑞、阿斯利康等皆有成功之案例。对于中国制药企业来讲，开发原研药当然是实现自主创新取得技术优势的路径之一，但是，开发原研药，对于实力不强的中国制药企业来讲，应该慎之又慎。药物作用于酶或受体。结构类似的药物，尤其带有相似药效构象的化合物， 应可与同一酶或受体作用，理应产生类似的药效。根据现有药物的作用机理和构效关系，设计与该药物结构相关的新化合物，并通过系统研究，所产生的新药与现有药物比较，具有活性高或活性类似等特点的新药称为创新仿制药1。创新仿制药通常是在专利药物的基础上，对化学结构加以修饰和改造、应用生物电子等排体替换、前药

10、设计及手性药物研究等方法研究出的专利药物。采用这种模仿创新的方法所研究和开发新药的策略被人们称之为创新仿制策略。目前，一些制药公司通过各种创新技术来提高开发新药的速率的过程已变得日趋艰难，即使公司投入巨大的资金用于技术更新，但是其销售额仍远远跟不上新药研究和开发所需费用的迅速增长，伴随着上述问题的出现以及全球医药价恪上的竞争、基因时代的挑战等，医药企业开始重视创新仿制策略在新药研究开发中的应用2。创新仿制药源于原研药，但又在某些方面优于原研药，如溶解性、稳定性、临床应用的依从性等，此种药品相对于开发原研药而言，由于其是“站在了巨人的肩膀上”，因此投入以及风险相对较低，可以说是企业自主创新取得技

11、术优势的一条捷径，马来酸左旋氨氯地平片（商品名：玄宁）就是一个很好的例证。 然而，创新仿制药所面临的市场竞争环境是前有原研药的围追，后有仿制药的堵截，可以说其是处在原研药与仿制药的夹缝之中。那么，通过什么样的策略来实现创新仿制药的生命周期管理，以延长其生命周期？这一点无疑是创新仿制药所面临的最大挑战。这也正是本论文研究之意义所在。本论文将以对马来酸左旋氨氯地平片的分析、总结与反思为例，展开讨论和研究，以期得出创新仿制药的生命周期管理。马来酸左旋氨氯地平片源于辉瑞公司的原研药苯磺酸氨氯地平片即氨氯地平。氨氯地平是新一代钙离子拮抗剂（CCB），它有效克服了第二代钙离子拮抗剂地尔硫卓、硝苯地平的降压

12、不稳定、不良反应大的缺点，具有起效和缓、作用持久平稳、每日一次的方便剂量、对高血压和心绞痛的24小时稳定控制等优点，临床上主要用于治疗高血压和心绞痛。氨氯地平药物上可接受的盐形式有盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐或酸式磷酸盐、乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、和葡萄酸盐。但在一系列适宜的酸加成盐中，马来酸盐被认为是最理想的一种酸加成盐3。然而，络活喜采用的是苯磺酸氨氯地平，即苯磺酸盐，而非氨氯地平的马来酸盐。确实，苯磺酸盐与其他已知的盐类相比具有很好的生化特性，苯磺酸盐、马来酸盐及其他盐在四个生物化学标准：良好的溶解特性、良好的稳定性、非吸湿性和片剂加工性能方面做了对比，

13、结果显示氨氯地平马来酸盐在压片和稳定性方面存在问题4。虽然辉瑞公司上市了苯磺酸氨氯地平，但是其一直没有停止对氨氯地平马来酸盐的研究，2001年申请的两篇有关氨氯地平马来酸盐的专利就是很好的例证5，6，之所以以后没有再行上市马来酸盐，是因为氨氯地平苯磺酸盐已赢得市场。此外，氨氯地平为外消旋体，其中起主要药理活性的化学物质是其左旋氨氯地平（l-Amlodipine），其钙离子拮抗活性约为右旋体的1000倍、消旋体的2倍7，单一对映体药物不仅可以消除或减轻消旋体药物的不良反应，还可能提高疗效、降低使用剂量8，故为开发氨氯地平单一对映体创造了条件。基于马来酸盐是最理想的一种酸加成盐以及左旋氨氯地平可以

14、消除或减轻消旋体药物的不良反应，还可提高疗效、降低使用剂量，随后石药集团欧意药业有限公司研究开发了马来酸左旋氨氯地平片。马来酸左旋氨氯地平片于2003 年7 月取得新药证书和生产批件，由于马来酸左旋氨氯地平片对轻中度原发性高血压具有平稳长效的降压疗效，其总有效率（91.58%）高于苯磺酸氨氯地平的总有效率（88.42%），且不良事件发生率（10.89%）低于苯磺酸氨氯地平（14.56%）9，加之，在服用氨氯地平、硝苯地平、非洛地平产生水肿等不良反应，改服马来酸左旋氨氯地平片后，水肿（足背凹陷程度治疗前1周为2.691.21mm治疗8周后1.741.9mm，有统计学差异）、面部潮红（由15.7%

15、降至1.3%）、眩晕（由4.8%降至1.3%）的不良事件发生率均明显降低，因而本品为一种较为安全的降血压药物10，其销售额稳步增长。经过9年的营销已建立了成熟的销售渠道、积累了丰富的客户资源，但是市场如战场，不了解氨氯地平的市场以及竞争产品技术创新、专利保护的变化，就无法制定适应马来酸左旋氨氯地平片的生命周期管理策略，进而延长其生命周期。 技术创新与专利保护技术创新是企业生存和发展的内在动力，而对技术创新成果进行专利保护是实现技术创新最终目的和企业最大利益的保障11。原研药公司通过申请基本专利和后续专利，获得、延长药品的专利保护期，阻止仿制药厂商开发非专利药，已成为运用技术创新与专利保护相互作

16、用的典范，如帕罗西汀、奥美拉唑等12，如图1-1。创新仿制药源于原研药，虽然属于改进的创新，但是这种创新仍然是企业大量投入的结果，因此，创新仿制依然需要专利保护才能实现企业的初衷。图1-1 技术创新与后续专利保护的收益曲线1.1原研药辉瑞公司在氨氯地平化合物技术的基础上，开发多项外围技术，进而申请了24项专利，其中涉及化合物、盐、制备方法以及制剂、用途、组合物等，如图1-2。图1-2 苯磺酸氨氯地平片专利情况氨氯地平的化合物专利为EP0089167，由辉瑞公司于1983年3月8日申请，见表1-1。辉瑞公司于1989年2月16日在欧洲申请“R-和S-氨氯地平制备方法”专利，专利号为EP03313

17、15。为了促进氨氯地平产品的升级换代，1995年3月6日申请国际专利申请“由氨氯地平非对映体酒石酸盐分离其对映体”，该专利于1996年9月24日进入我国，国际公布号为WO9525722，2001年6月13日授权，2009年5月6日专利未缴年费专利权终止。2002年5月3日申请欧洲专利“稳定的氨氯地平马来酸盐”，专利号为EP1366654。同时具有影响力的等同专利还有EP0750938，US5750707，US6046338，CN95192238.6，EP1181932。辉瑞公司在中国曾申请了苯磺酸氨氯地平及其片剂的行政保护，授权日期为1993年12月1日，已经于2001年6月中止。表1-1 化

18、合物在欧洲取得的专利权著录项目具体情况欧洲专利号089167B申请号833012271申请日08/03/83公开日15/10/86优先权GB 82-07180 (11/03/82)名称二氢吡啶类抗缺血且抗高血压物质，其生产工艺及含有该物质的药物组合物发明人Campbell S.F., Cross P.E., Stubb J.K国际分类号：C07D211/90该欧洲专利指定国：奥地利、比利时、瑞士、德国、法国、英国、意大利、列支敦士登、卢森堡、荷兰和瑞典。尽管届满的原日期是2003年3月8日，但是根据NPS和Inpadoc数据库，该专利已经被申请了延长而且获得批准的国家有：比利时、瑞士、法国、英

19、国、意大利、列支敦士登、卢森堡、荷兰和瑞典。1993年5月11日，在德国，该专利被申请了SPC（专利补充保护证书），但是到目前还没有获得批准，其专利届满日见表1-2。表1-2 专利EP089167B在下列各国的专利权届满日届满日国家或地区2003年3月8日奥地利2003年3月8日德国（申请了SPC）2004年3月8日比利时和卢森堡（批准了SPC）2004年3月7日英国和荷兰（批准了SPC）2005年3月26日瑞士和列支敦士登（批准了SPC）2006年1月17日瑞典（批准了SPC）2007年8月21日法国（批准了SPC）2010年4月2日意大利（批准了SPC）同族的美国专利US4572909，有

20、效期至2006年8月1日。在这一族专利中，根据权利要求1，辉瑞公司要求了化合物及其药学可接受酸的盐，即包括了氨氯地平及其盐，结构式请见图1-2。图1-2 氨氯地平化合物结构式该专利说明书指出，药学上可接受的酸形成了专利化合物的盐，其中所述的酸是指由那些含有药学上可接受阴离子形成的无毒性盐的酸，例如：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸或者酸式磷酸、乙酸、马来酸、富马酸、乳酸、酒石酸、枸橼酸和葡糖酸。在提交的文件中描述了该化合物及其制备方法，氨氯地平及其马来酸盐，并指出马来酸盐是最理想的。然而其当时无法突破氨氯地平马来酸盐在压片和稳定性方面存在的技术瓶颈，为了尽快将氨氯地平推上市场，在申请了氨氯地平产品专利

21、四年之后，辉瑞公司转向苯磺酸盐的研究。为此，该公司通过欧洲专利EP244944及同族专利来取得苯磺酸盐的专利权，该专利的情况见表1-3。表1-3 苯磺酸氨氯地平专利EP244944情况著录项目具体情况专利号244944B申请号87302767.6申请日1987年3月31日授权日1990年1月24日优先权GB860335 (1986年4月4日)名称氨氯地平的盐发明人Davison E., Wells J. I.国际分类号C07D211/90该欧洲专利指定国：奥地利、比利时、瑞士、德国、西班牙、法国、英国、希腊、意大利、列支敦士登、荷兰和瑞典，在这些国家的专利届满日见表1-4。表1-4 EP244

22、944在各国的专利权届满日届满日国家或地区2007年3月31日奥地利，比利时，瑞士，德国，西班牙，英国，希腊，列支敦士登卢森堡，荷兰和瑞典2007年8月21日法国（批准了SPC）2010年4月2日意大利（批准了SPC）此外，在美国，辉瑞公司通过专利US4879303保护了该产品，该专利有效期至2007年3月25日。 1990年，辉瑞公司以苯磺酸氨氯地平的形式上市了该产品。由于辉瑞公司分别取得了氨氯地平活性成分与其苯磺酸盐分别作为产品的专利，结果是，非专利药不仅要等待氨氯地平专利（实际的活性成分）届满，而且要等待大约14年后的苯磺酸盐专利届满。 可见，辉瑞公司从化合物、苯磺酸盐、对映体开发等多重

23、角度进行了技术创新并申请专利保护，虽然有的技术并没有商业化，但这却做到了进攻与防守的结合，其技术创新与专利保护相结合的战略是非常成功的。 1.2创新仿制药1.2.1 苯磺酸左旋氨氯地平片苯磺酸左旋氨氯地平片（商品名：施慧达），由施慧达药业集团（吉林）有限公司研发上市，其技术创新与专利保护体现在以下几点：（1）左旋氨氯地平的生产方法，施慧达药业集团对辉瑞公司1995年申请的专利ZL95192238.6 “阿罗地平对映体的拆分方法”进行了研究，将该专利技术中的手性助剂DMSO 替换为DMSO-d6 ，于2000年02月21日申请了发明专利ZL00102701.8“氨氯地平对映体的拆分”，于2003

24、年01月29日获得授权，虽然该专利因本不符合专利法22条第三款规定的创造性的要求最终于2010年09月09日被最高人民法院判决无效，但在当时却为苯磺酸左旋氨氯地平片药业集团上市苯磺酸左旋氨氯地平片奠定了。（2）施慧达药业集团以ZL00102701.8“氨氯地平对映体的拆分”为基本专利，开发了左旋氨氯地平盐水合物及其制剂、氨氯地平在制备治疗庆大霉素引起的肾毒性药物中的用途、组合物等技术创新并申请了相应的专利保护，见图1-3。图1-3苯磺酸左旋氨氯地平片专利情况1.2.2 马来酸左旋氨氯地平片马来酸左旋氨氯地平片的技术创新与专利保护申情况为：以2-丁酮为拆分溶剂、L-（+）酒石酸为拆分剂的组合，得

25、到了高光学纯度达的左旋氨氯地平,并进一步筛选出了稳定性好的左旋氨氯地平马来酸盐，分别取得发明专利ZL200310119335.7(同时申请了国际PCT专利，已获美国授权US7678921） 和发明专利ZL200410104297.2 ，进而完成了马来酸左旋氨氯地平原料及制剂的研究，同时不断围绕马来酸左旋氨氯地平进行技术创新，申请的发明专利共有8件，分布在制备方法、制剂与用途，请见图1-3，专利的具体情况请见附表A。图1-4 马来酸左旋氨氯地平片专利情况1.3本章总结由以上分析可知，无论是原研药企业，还是创新仿制药企业都认识到了技术创新与专利保护得关系。在技术创新过程中，必然伴随着发明创造的产生

26、，这些发明创造将是重要的无形资产。如果知识没有产权，它的价值实现就得不到保证。技术创新是知识产权产生的基础和源泉，推动着知识产权制度的发展变化；知识产权是技术创新的保障和激励，实现技术创新资源的优化配置。专利保护作为知识产权中的一个重要分支，它与技术创新也是一种相互联系、相互作用、相互存在、相互支持的互动关系。但是通过将马来酸左旋氨氯地平片与苯磺酸氨氯地平片以及苯磺酸左旋氨氯地平片的技术创新与专利保护进行对比分析我们看出，由于马来酸左旋氨氯地平片的活性成分“马来酸左旋氨氯地平”这一物质本身未取得专利权，而仅仅依靠其后续的制剂专利等维护市场优势地位，由于制剂专利所保护的技术方案比较容易绕开，所以

27、其保护力度薄弱，这一点也是马来酸左旋氨氯地平片的“隐痛”所在。因此，无论是原研药企业运用的成功，还是创新仿制药企业运用的略显逊色，走技术创新与专利保护相结合、阻止仿制者进入分羹之路是必须要走的，是无法绕开的。 差异推广差异推广对于原研药而言在不同的阶段采取不同的推广点或策略，而对于创新仿制药而言，则体现在与原研药相比，大方向相同，细微处必须有差异，脱离商品药这类药物的大方向不会被医疗界认可，但又不能完全相同，需要借助新的学术研究、新的观点来武装自己，引领某一（些）小方向，才能“青出于蓝而胜于蓝”。 2.1竞争对手药物综合数据库(Pharmaceutical DataBase，简称PDB)，是目

28、前国内信息量最大、覆盖面最广、更新率最快、应用最方便的医药行业数据库，可以为企业产品研发、市场策划、并购等决策提供第一手数据。本报告基于该数据库2011年的数据对高血压药物市场进行分析，以期获得氨氯地平市场竞争情况。2011年氨氯地平的销售额位居CCB首位，其代表性药物苯磺酸氨氯地平片的市场份额占氨氯地平市场的75.8%，与2010年相比，增加了6.9% 。左旋氨氯地平位列CCB第4位，代表药物施慧达的市场份额占左旋氨氯地平市场的64.1%，与2011年相比，降低了2.6% 。请见表2-1。表2-1 CCB类代表性药物市场情况通用名代表药物生产厂家代表药物销售额（万元）代表药物市场份额代表药物

29、份额增长率氨氯地平络活喜辉瑞制药1034775.8%6.9%硝苯地平拜新同拜耳公司913491.2%1.0%非洛地平波依定阿斯利康566497.6%0.9%左旋氨氯地平施慧达吉林天风361664.1%-2.6%尼莫地平尼膜同拜耳公司163953.5%-2.0%拉西地平乐息平葛兰素104886.1%3.1%尼卡地平佩尔山之内62788.3%1.7%地尔硫卓合贝爽田边制药61254.3%1.5%乐卡地平再宁平意大利RECORDATI25295.6%-4.4%贝尼地平可力洛协和发酵(日本)22786.4%5.5%2012年与2011年相比，销售左旋氨氯地平的企业共有十家且经营主体，没有变化；在排名方

30、面，施慧达、欧意、昂利康稳居前三位，均成正增长，虽然江西施美仍居第四位，但其呈现负增长，海南先声由第九位上升到了第五位。请见表2-2。表2-2 左旋氨氯地平药物市场情况商品名企业名称销售额（万元）销售额增长率占左氨氯地平的市场份额施慧达吉林天风1446413.1%64.1%玄宁欧意药业558411.6%24.7%左益浙江昂利康146461.9%6.5%施美力健江西施美272-31.3%1.2%欣他海南先声264560.0%1.2%弘明优南昌弘益14894.7%0.7%华北制药124106.7%0.5%浙江尖峰12050.0%0.5%山东新时代9291.7%0.4%福斯多贵州联盛3628.6%0

31、.2%由以上数据可以看出，在有关销售（左旋）氨氯地平的企业中，排在马来酸左旋氨氯地平片前面的竞争对手是原研药苯磺酸氨氯地平片与创新仿制药苯磺酸左旋氨氯地平片，两者引领着（左旋）氨氯地平的市场销售，其除了技术创新与专利保护的运用外，推广策略相必也有值得借鉴的地方。2.2苯磺酸氨氯地平片2.2.1第一阶段辉瑞公司以突出苯磺酸氨氯地平片的循证医学证据为主，强力突出其“络活喜”品牌，紧接着在2006年综合提炼了苯磺酸氨氯地平片的“高质量降压 更多获益”综合优势，突出“苯磺酸氨氯地平片”这一通用名，已达到在医生心目中牢固树立苯磺酸氨氯地平片优势。图2-1 苯磺酸氨氯地平片第一阶段的产品宣传单页2.2.2

32、第二阶段这一阶段辉瑞公司以中国高血压防治指南为契合点，以“从危险因素到心血管事件，苯磺酸氨氯地平片多方面干预心血管疾病的进程”为定位与处方驱动因素。图2-2 苯磺酸氨氯地平片第二阶段的产品宣传单页2.2.3第三阶段这一阶段辉瑞公司采取了细分市场的策略，突出了苯磺酸氨氯地平片在高质量降压的同时，还具有保护肾脏、远离卒中，更多心脑获益的优势，拓展了应用科室。图2-3 苯磺酸氨氯地平片第三阶段的产品宣传单页2.3苯磺酸左旋氨氯地平片2.3.1第一阶段 吉林天风药业突出具有手性拆分技术的中国、美国专利，并没有循证证据支持苯磺酸左旋氨氯地平片的临床疗效。图2-4 苯磺酸左旋氨氯地平片产品宣传单页2.3.

33、2第二阶段在这一阶段，天风药业加强了去除右旋氨氯地平，保留左旋氨氯地平的概念宣传，突出了苯磺酸左旋氨氯地平片“纯净、平稳、专利、长效”等定位，但仍然没有循证医学证据。图2-5 苯磺酸左旋氨氯地平片产品宣传单页2.3.3第三阶段2011年至今，苯磺酸左旋氨氯地平片开始步入专业学术推广之路，促成了苯磺酸左旋氨氯地平临床应用专家共识的出台，并在此基础上以“十年临床研究总结，合理使用智慧结晶”为题，对该专家共识进行了解读。文中指出，氨氯地平有左旋和右旋两种同型异构体，左旋体钙拮抗活性是右旋体的1000倍，是消旋体的2倍；2.5mg左旋氨氯地平与5mg氨氯地平相比，具有相同的疗效，同时副作用减少；苯磺酸

34、左旋氨氯地平片是我国具有独立自主知识产权的抗高血压药物。因此，苯磺酸左旋氨氯地平片的产品定位或卖点为：保留了氨氯地平的降压活性，具有可靠的降压疗效；与氨氯地平相比，降压治疗的安全性与耐受性更高；在亚洲人群中拥有更多证据；价格低廉，更适合于我国高血压患者。图2-6 苯磺酸左旋氨氯地平片“高效”的数据图2-7 苯磺酸左旋氨氯地平片“平稳”的数据图2-8 苯磺酸左旋氨氯地平片“长效”的数据图2-9 苯磺酸左旋氨氯地平片“疗效”的数据图2-10 苯磺酸左旋氨氯地平片“内皮保护”的数据图2-11 苯磺酸左旋氨氯地平片“改善异常血压节律”的数据图2-12 苯磺酸左旋氨氯地平片“安全性”的数据2.4马来酸左

35、旋氨氯地平片马来酸左旋氨氯地平片目前的推广存在部分问题，主要表现在以下几方面：第一点，突出“专利”，但是“专利”并不是医生关注的焦点；第二点，突出拆分后“纯净”，此亦没有与医生所关注的有效、安全、质量可控建立直接联系；第三点，“平稳降压更安全”，此说法存在逻辑问题，“平稳降压”所带来的效果，不仅仅是“安全”，还有“靶器官保护”等获益，因此，“平稳降压更安全” 将“平稳降压”所带来的效果仅限定于“安全”，没有给医生传递其他重要的获益信息；第四，马来酸左旋氨氯地平片从2003年上市伊始，其推广点没有变化，一直没有变化，也没有分阶段的体现出不同点或差异。图2-13 马来酸左旋氨氯地平片宣传单页2.5

36、本章总结本章对PDB数据进行了分析得出马来酸左旋氨氯地平片的竞争对手为苯磺酸氨氯地平片与苯磺酸左旋氨氯地平片，并进一步分析了两者的市场推广策略，可知，加大循证医学研究进而契合中国高血压诊治的新进展以及细分不同科室，是高血压药物市场推广的出发点，通过对马来酸左旋氨氯地平片目前市场推广的策略进行分析可知，目前马来酸左旋氨氯地平片市场推广不符合高血压药物市场推广的出发点，未向医生传递有效、安全、质量可控等医生所关注的焦点，相关用语存在逻辑错误，并且没有充分分析应用利好因素实现分阶段差异化推广。 马来酸左旋氨氯地平片的生命周期管理在第1章、第2章通过对比分析已经得出，马来酸左旋氨氯地平片与原研药苯磺酸

37、氨氯地平片相比在技术创新、专利保护、差异推广等方面存在着较大的差距与不足，具体到市场情况也正如预期。苯磺酸氨氯地平片作为原研药，其技术创新的程度、专利保护力度以及与其它治疗高血压药物的差异前面几章已有论述，其销售情况如图3-1、图3-2。图3-1 苯磺酸氨氯地平片销售额变化情况图3-2 苯磺酸氨氯地平片（CCB）市场份额可以看出，如果没有氨氯地平苯磺酸盐专利的保护，苯磺酸氨氯地平片的销售额将在化合物专利到期日即2003年下滑，正是由于氨氯地平苯磺酸盐专利在2007年到期，使得下滑节点由2003年延迟到了2007年，也正是通过学术推广使得医生了解了苯磺酸氨氯地平片与其他治疗高血压药物的区别优势，

38、才使得其市场份额不断扩大。苯磺酸左旋氨氯地平片作为创新仿制药，虽然其左旋氨氯地平拆分专利于2010年09月09日被最高人民法院判决无效，但由于其左旋氨氯地平盐水合物及其制剂的专利仍处于有效期内，所以其在各地医保目录、招标采购方面仍然发挥着“专利药”的优势，加之学术推广，其销售额呈增长趋势，市场份额处于左旋氨氯地平类药物首位。其销售情况如表3-1、图3-3 。马来酸左旋氨氯地平片虽然其左旋氨氯地平拆分专利、制剂专利都处于有效期内，但由于没有物质专利保护，力度保护薄弱，加之推广中存在误区，所以其销售额、及其增长率一直处于苯磺酸左旋氨氯地平片之后，如图3-3 。表3-1 左旋氨氯地平药物市场情况商品

39、名企业名称销售额（万元）销售额增长率占左氨氯地平的市场份额施慧达吉林天风1446413.1%64.1%玄宁欧意药业558411.6%24.7%左益浙江昂利康146461.9%6.5%施美力健江西施美272-31.3%1.2%欣他海南先声264560.0%1.2%弘明优南昌弘益14894.7%0.7%华北制药124106.7%0.5%浙江尖峰12050.0%0.5%山东新时代9291.7%0.4%福斯多贵州联盛3628.6%0.2%数据来源：药物综合数据库(Pharmaceutical DataBase，简称PDB)2011年数据图3-3马来酸酸左旋氨氯地平片、苯磺酸左旋氨氯地平片市场份额本章就

40、根据上述分析借鉴原研药的成功之处，对马来酸左旋氨氯地平片的生命周期进行管理，包括技术创新与专利保护、差异推广三方面。3.1马来酸左旋氨氯地平片的技术创新与专利保护针对原研药，创新仿制者不可能仅有一家，这就有必要对所有创新仿制技术以及即将商业化的技术进行分析，已达到具有前瞻性的了解创新仿制技术发展的方向、商业化信息的目的，同时也可以启示自家创新仿制药的技术创新方向。那么分析专利申请情况以及药品注册数据可以实现这一点。3.1.1专利情况与注册情况（1）从CNIPR检索氨氯地平的中国专利，包括化合物(盐)、晶型、制备方法、制剂96篇，具体请见附表B。 （2）氨氯地平原料和制剂批准文号为130个，生产

41、厂家为101家。其中：氨氯地平原料药批准文号有29个，包括马来酸左旋氨氯地平1个、苯磺酸左旋氨氯地平12个、马来酸氨氯地平7个、苯磺酸氨氯地平7个、甲磺酸氨氯地平1个、L-门冬氨酸氨氯地平各1个；氨氯地平制剂批准文号有101个，包括马来酸左旋氨氯地平3个、苯磺酸左旋氨氯地平12个、马来酸氨氯地平10个、苯磺酸氨氯地平72个、甲磺酸氨氯地平1个、L-门冬氨酸氨氯地平1个、氨氯地平贝那普利片()1个、氨氯地平贝那普利片()1个。另外，进口品种有辉瑞制药、印度Dr. Reddys和印度莱柯制药的苯磺酸氨氯地平原料；以及辉瑞制药的苯磺酸氨氯地平/阿托伐他汀钙片，诺华的缬沙坦氨氯地平片（）。具体情况请见

42、附表C1。 （3）氨氯地平原料和制剂（含复方制剂）的受理号有197个，申报单位113家。其中各品种的受理号数分别为：马来酸左旋氨氯地平5个（含单方2个、复方3个）、苯磺酸左旋氨氯地平24个（单方20个、复方4个）、马来酸氨氯地平1个、苯磺酸氨氯地平166个（含原料和单方78个、复方制剂88个），门冬氨酸氨氯地平片1个, 具体情况请见附表C2。3.1.2数据分析（1）氨氯地平专利类型分析对所检索到的专利以授权文本的权利要求1所要求保护的主题按化合物(盐)、晶型、用途、组合物、制剂、制备方法等进行类型分析，可以看出，氨氯地平研发集中在制备方法、制剂技术和化合物(盐)，在这三方面的比重分别为36.4

43、6%、34.38%和15.63%，这也说明氨氯地平这种比较热点的品种，开发新的化合物(盐)的形式、制剂技术或寻求更优势的生产工艺是目前研究的热点，请见表3-2 。表3-2 专利类型分析结果专利类型合计百分比化合物(盐)1515.63%晶型22.08%用途66.25%药物组合物55.21%制剂3334.38%制备方法3536.46%合计96100.00%（2）氨氯地平化合物(盐)分析氨氯地平的各种药物上可接受的盐形式，有马来酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、门冬氨酸盐、烟酸盐、樟脑酸盐、龙胆酸盐、硫辛酸盐、焦谷酸盐、乙磺酸盐、己二酸盐、阿发他汀盐等多种形式，其中目前已经作为药物上市的盐有苯磺酸盐、马来酸

44、盐、甲磺酸盐、门冬氨酸盐等四种，烟酸氨氯地平由北京双鹭药业正在进行注册申报，其他形式的盐的药用价值还在进一步的研究中。各种盐的专利与批准文号统计分别见表3-3、3-4。表3-3 氨氯地平不同的盐形式专利统计序号盐的形式专利数百分比1苯磺酸盐2749.09%2马来酸盐1018.18%3樟脑酸盐47.27%4甲磺酸盐35.45%5烟酸盐23.64%5阿伐他汀盐23.64%5龙胆酸盐23.64%8硫辛酸盐11.82%8焦谷酸盐11.82%8乙磺酸盐11.82%8己二酸盐11.82%8门冬氨酸盐11.82%表3-4 氨氯地平不同的盐形式批准文号统计序号盐的形式批准文号数百分比1苯磺酸盐10380.47

45、%2马来酸盐2116.41%3甲磺酸盐21.56%4门冬氨酸盐21.56%从上述两表中可以看出：氨氯地平的苯磺酸盐是目前研究和注册的热点，其专利数占总数的49.09%，批准文号数占总数的80.47% 。3.1.3小结针对原研药苯磺酸氨氯地平片的创新仿制药技术发展方向有化合物(盐)、晶型、用途、药物组合物、制剂、制备方法等，最为突出的是开发新的盐的形式、制剂技术或寻求更优势的生产工艺。根据附表A的结果显示，目前关于马来酸左旋氨氯地平片的技术创新和专利保护有制剂、用途、制备方法；在注册方面，马来酸左旋氨氯地平制剂的独家品种，具有一定的优势。但是应该看到的是，马来酸左旋氨氯地平这种药用盐本身未取得物

46、质专利，造成了马来酸左旋氨氯地平片的专利保护角度、力度比较薄弱。“亡羊补牢，为时未晚”，应在马来酸左旋氨氯地平片的基础上进行深度与广度技术创新并专利保护，以维持市场独占地位、延长生命周期，具体而言：（1）除了马来酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、门冬氨酸盐外，氨氯地平还有其他形式的盐，是一种新的活性物质，目前正在临床前研究或临床研究阶段，可研究开发在其他形式的盐进而申请专利；（2）有了包括左旋氨氯地平马来酸盐在内的药用盐，应该进一步研究开发该相应盐的晶型进而申请专利；（3）研究开发包括左旋氨氯地平马来酸盐在内的药用盐或其相应晶型的多种制剂进而申请专利；（4）对杂质进行结构确认，申请包括左旋氨氯地平马来

47、酸盐在内的药用盐或其相应晶型与杂质的组合物专利，通过控制杂质含量来保护产品；（5）开展包括左旋氨氯地平马来酸盐在内的药用盐或其相应晶型与其他药物针对某种疾病联合应用的研究，进而申请专利；（6）开展包括左旋氨氯地平马来酸盐在内的药用盐或其相应晶型新的医药用途的研究，进而申请专利。通过上述方法，不仅进行了技术（产品）储备、延长了生命周期，也有效的维护了市场独占地位，从而为生命周期管理提供了强有力的支撑。3.2马来酸左旋氨氯地平片的差异推广结合 “加大循证医学研究进而契合中国高血压诊治的新进展以及细分不同科室，是高血压药物差异推广的出发点”的结论，以差异推广为原则对马来酸左旋氨氯地平片的利好营销因素

48、进行分析。3.2.1产品定位与卖点提炼 竞争产品苯磺酸氨氯地平片、苯磺酸左旋氨氯地平片在营销策略上的空白点，即是马来酸左旋氨氯地平片应该突出的地方，因此应该突出，马来酸左旋氨氯地平片第三代长效CCB药物氨氯地平左旋单一对映体，更高质量平稳和缓降压； 更好地保护靶器官；更大的心血管获益；持久降压，改善血压波动，可改善长时血压变异；“左旋”具有更好的安全性和耐受性。3.2.2市场的细分综合考虑高血压发病率、就诊率、CCB的地位（指南）、用药频次等因素，将马来酸左旋氨氯地平片市场进一步细化，已达到准确向医生传递信息的目的。图3-4 马来酸左旋氨氯地平片市场分布3.2.3彰显学术主张（1）钙通道阻滞剂

49、在高血压管理中的作用最新临床观点 2010年6月16-19日世界心脏病学大会（WCC）在北京召开，美国纽约St. Lukes-Roosevelt 医学中心的Franz Messerli教授针对高血压管理中的药物应用做了精彩报告。Messerli教授认为，对于高血压患者，特别是合并靶器官损害、糖尿病或既往有心血管事件者，选择降压药物时除了考虑降压作用以外，还要考虑其对靶器官损害及心脑血管事件的预防作用，这就需要合理选择目前常用的五大类降压药物。受体阻滞剂，不再作为一线治疗药物；ACEI/ARB心脑获益缺乏信心；钙通道阻滞剂，降低心脑血管事件的合理选择。（2）强效降压同时更应关注“平稳和缓降压”理

50、念CCB氨氯地平能更好地控制24小时血压，更多减少血压波动，最大程度降低心脑血管发病率和死亡率。CCB另一个特点是在改善BPV方面的优势。ASCOT研究BPV亚组分析显示，CCB氨氯地平可以显著降低读数间的BPV，阿替洛尔对此无作用，而血压变异的改变正是造成氨氯地平和阿替洛尔卒中和心血管疾病预后差异的原因。 血压控制是减少心血管事件的重要手段，临床实践中，我们关注降压达标的同时，更应关注降压质量。应以指南为指导，遵循“个体化”治疗原则，合理选择降压药物，坚持高质量平稳和缓降压，以更好地保护靶器官，实现最大的心血管获益。CCB能够持久降压，改善血压波动，尤其是氨氯地平更是迄今为止唯一一个具有充分

51、循证证据的可改善长时血压变异的长效CCB药物，对于高血压患者是个较佳地选择。 （3）高血压治疗新策略:降压+抗动脉粥样硬化的综合干预早在1991年,循环(Circulation)杂志一篇关于高血压与动脉粥样硬化的文章就明确提出,“致力于减少高血压患者的血管并发症,应当给予多方面干预,以延缓或抑制动脉粥样硬化的进展”。而研究也证实,在降压的基础上加用抗动脉粥样硬化的综合干预治疗可使心血管疾病和卒中的发生风险降低超过80%。研究证明,以氨氯地平为基础的降压方案联合阿托伐他汀,致死性冠心病、非致死性心肌梗死危险降低53%(P0.001)。上述研究结果表明,对合并多种危险因素的高血压患者,在氨氯地平基

52、础上,加用阿托伐他汀抗动脉粥样硬化治疗,能带来显著的心脑血管获益,特别是突破了单纯降压预防冠心病获益的瓶颈。ASCOT研究带来了一种创新的高血压治疗观念:重视降压,同时加用他汀降胆固醇,能更大幅度地降低冠心病风险,进一步减少卒中。（4）降压联合他汀，再掀高血压患者管理新浪潮CRUCIAL（Cluster Randomized Usual Care vs. Caduet Investigation Assessing Long-term Risk）研究，是一项大型国际随机化、平行对照、开放式标签的全球多中心研究，共入选全球4个地区、19个国家、1531例合并3个以上心血管危险因素的高血压患者，在

53、常规降压的基础上，加用氨氯地平/阿托伐他汀单片药，暨采用积极的多重危险因素综合控制的治疗方案。结果显示，在随访52周后，积极多重危险因素干预组和常规治疗组10年心血管风险评分下降幅度分别为33% 和4%（P0.001），血压血脂双达标率分别为49.6% 和26.5%（P0.001）。在整个研究中，患者耐受性良好。3.2.4小结现阶段马来酸左旋氨氯地平片市场推广虽然存在着些许问题，但结合“加大循证医学研究进而契合中国高血压诊治的新进展以及细分不同科室，是高血压药物差异推广的出发点”的结论，马来酸左旋氨氯地平片是有利好营销因素存在的，如产品定位与卖点提炼、市场的细分、充分利用国内外专家共识彰显学术

54、主张、独家品种等。（1）推广方向 方向-1 紧跟学术潮流，高血压患者抗动脉粥样硬化的时代已经到来，针对高血压患者胆固醇管理；开展临床试验（营销目的）马来酸左旋氨氯地平片+辛伐他丁适合中国人的联合方案，获得询证证据，争取获得专家共识以应对苯磺酸左旋氨氯地平临床应用中国专家共识。方向-2 马来酸左旋氨氯地平片无绝对禁忌证、不良反应低、不影响代谢等特点，使CCB更多地应用到糖尿病合并高血压患者的治疗中。提示：马来酸左旋氨氯地平片的适用人群扩大到合并糖尿病患者，内分泌科是扩大马来酸左旋氨氯地平片临床上量的科室。开展临床试验 马来酸左旋氨氯地平片治疗高血压合并糖尿病临床疗效观察（随机、双盲、多中心）。C

55、CB由于没有绝对禁忌证、低血压的发生率较低等特点，会给糖尿病患者带来更多获益。方向-3 高盐饮食是高血压的危险因素之一，同时影响降压药物的治疗效果。东亚人群的摄盐量高于白种人、盐敏感性更高，CCB能更有效地降低这类人群的血压。提示：马来酸左旋氨氯地平片对高钠摄入不影响降压疗效。建议：临床试验 血钠浓度与马来酸左旋氨氯地平片治疗高血压疗效相关性临床观察。方向-4 马来酸左旋氨氯地平片社区治疗高血压药物经济学分析报告，测量、对比分析和评价不同的CCB药物治疗方案，评价马来酸左旋氨氯地平片药物治疗方案与其他药物治疗方案所产生的相对经济效果，为社区临床高血压治疗首选马来酸左旋氨氯地平片和决策提供科学依

56、据。 高血压管理重心在向社区转移， 马来酸左旋氨氯地平片进入社区药物目录是当务之急（社区高血压长期管理模见图14）。而且二氢吡啶类CCB是基层指南唯一推荐用药，因为其具有以下特点： 降压作用强 安全性高，适用广泛 无绝对禁忌症 无糖脂代谢不良反应 不良反应率低且无严重不良反应 联合治疗的基础用药 唯一可与其他四种降压药联合使用的药物 临床证据充分图3-5 社区高血压长期管理模式图（2）推广方式马来酸左旋氨氯地平片双引擎策略，引擎一：临床的专业化推广，包括产品定位、以营销为目的的临床试验、马来酸左旋氨氯地平片专家共识、社区推广、马来酸左旋氨氯地平片推广工具；引擎二：对代理商的辅导，包括产品知识培

57、训、推广技术与技巧、推广工具、经验交流与分享、激励政策。图3-6 马来酸左旋氨氯地平片双引擎推广策略3.3本章总结马来酸左旋氨氯地平片生命周期管理策略：1、技术创新与专利保护保护 进行深度与广度技术研发，进行晶型等物质专利申请以维持市场独占地位、延长生命周期；2、差异推广 推广方向：高血压患者抗动脉粥样硬化、糖尿病合并高血压、高钠摄入不影响降压、社区治疗高血压药物经济学分析推广方式：双引擎（临床的专业化推广、对代理商的辅导）通过制定生命周期管理策略，已初步激发了马来酸左旋氨氯地平片的生命力，已开发晶型技术即将申请物质专利保护，差异推广赢得了市场共识，其市场份额基本已与苯磺酸左旋氨氯地平片持平，

58、且增长率超过了苯磺酸左旋氨氯地平片，见表3-5。表3-5 马来酸左旋氨氯地平片市场情况名称企业名称销售额（万元）增长率份额苯磺酸左旋氯地平片施慧达1527313.1%45.1%马来酸左旋氨氯地平片欧意药业1479914.6%43.7%数据来源：药物综合数据库(Pharmaceutical DataBase，简称PDB)2012年数据第4章 结论本论文第1至第2章分析了商品药药苯磺酸氨氯地平片的生命周期管理，并在对比的情况下，对马来酸左旋氨氯地平片进行了回顾与反思，找出了马来酸左旋氨氯地平片存在的差距；从而在第3章对马来酸左旋氨氯地平片的生命周期管理进行了分析。由于创新仿制药所面临的市场竞争环境

59、是前有原研药的围追，后有其他创新仿制药或仿制药的堵截，其生命周期管理的得当与否，直接关系着该类药物的成败得失，直接关系着企业的生死存亡。因此根据前三章的内容，本章对创新仿制药的生命周期管理策略进行了归纳与总结：技术创新、专利保护、差异推广三者相辅相成，缺一不可，能够实现产品的生命周期管理。具体而言，对于创新仿制药4.1技术创新技术创新体现在与原研药相比具有某一（些）优势，创新仿制药开发技术众多，如采用生物电子等排体进行替换、前药设计、手性药物设计等，但无论采取何种方法，必须具有优势，否则永远跳不出原研药的“阴影”。4.2专利保护专利保护体现在拥有基本专利与后续专利以延长创新仿制药的盈利周期，由

60、于技术创新的高投入性、不确定性和高风险性，对以盈利为目的的企业，如果技术创新在市场上得不到应有的保护，也就是其技术创新的高风险得不到相应的高回报，或者市场特征增加了其创新获利的不确定性，造成创新企业有形资产的巨大损失，同时还会严重挫伤企业和企业经营者创新的积极性，则必然导致创新动力的减退。因此，对技术创新进行专利保护，并通过专利使创新仿制药为企业持续盈利具有必要性，也会为社会带来一些积极作用。4.3差异推广差异推广体现在与原研药相比，大方向相同，细微处必须有差异，正如马来酸左旋氨氯地平片的生命周期管理，其市场推广不能脱离该类药物的大方向（契合高血压防治指南等），否则不会被医疗界认可，但又不能完