一次性使用袋式输液器DEHP溶出量研究和风险评估方案

1、一次性使用袋式输液器带针DEHP溶出量研究和风险评估报告一次性使用袋式输液器带针（以下简称袋式输液器）是本公司生产的一次性使用输液装置，主要由穿刺器保护套、瓶塞穿刺器、空气过滤器、流量调节器、软管、分液袋、滴斗、悬挂装置、注射件、药液过滤器和静脉输液针组成。由于它是输液至人体内的装置，对其安全性、有效性必须严格控制。在生产过程中，所有原料都是使用医疗级别，特别是直接接触药液的液袋、输液导管、滴斗等均是采用高邮亚普塑料有限公司输血（液）器具用软聚氯乙烯塑料制造，材料通过生物安全学评价。在生产过程中，我们严格按照相关规范进行控制，并通过系统地物理、化学、生物学评价，确保产品合格。在临床，输液药物与

2、输液器直接接触，药物与输液器之间的作用会影响到药物的浓度和组成，从而影响最终的治疗效果。在输液的过程中，输液器材料中的DEHP可能会溶出到药液中，对人体会造成潜在危害，溶出的多少与药物理化性质有关。为了进一步降低风险，验证输液器产品安全有效，我们进行了增塑剂DEHP溶出量研究和风险评估。我们使用FDA对DEHP的风险分析方法和评价思路对DEHP溶出存在的风险进行评估。首先模拟临床，选用代表性的浸提溶剂，测定我们袋式输液器产品在临床使用中DEHP可能的最大溶出量，并验证了溶剂选取的典型性与合理性，然后与FDA给出的可耐受摄入量进行比对，评价其中的风险，给出结论。对于DEHP浸出量，目前血袋产品有

3、测定的标准方法，该方法采用乙醇的水溶液作为浸提溶剂，采用剪碎浸提的方法。而我们的袋式输液器有别于血袋，血袋是长期储存血液的，材料与血液的作用时间长，而输液器与药物的作用时间短，就几个小时，所以沿用血袋的方法不大合适。所以我们模拟临床实际，使用代表性的溶剂，模拟临床最严格条件（输液体积、滴速、温度等）进行浸提，然后取部分浸提液作为试验液。对于DEHP的浸提溶剂，我们选用乙醇水溶液作为浸提液，主要是经过理论分析，并借鉴国际标准而来。从化学物质分类来讲，DEHP是酯类，是二元酸和醇类缩合的产物，不溶于水，可溶于乙醚、乙醇、矿物油等。大量研究表明，油性的溶剂与PVC材料接触，会造成增塑剂的溶出，例如使

4、用PVC输液器输注紫杉醇药物时，药物中的表面活性剂与DEHP作用，引起絮状沉淀，所以我们没有选择油性溶剂或表面活性剂作为浸提溶剂。乙醚等有机溶剂，挥发性大，操起来困难，再说药物中也很少会用到乙醚。而对于乙醇，在药物生产和临床实践中可能会用到，可以考虑作为浸提溶剂。一次性使用塑料血袋的国际标准（ISO 382作6-1）中采用密度为0.9373-0.9378g/mL的乙醇水混合物作为血液替代溶剂测定血袋中DEHP的溶出量，该替代溶剂同时也被英国药典和欧洲药典作为评价血袋DEHP溶出的萃取剂。所以我们采用乙醇水混合液作为浸提溶剂，模拟临床上的最不利情况进行试验。 最后我们模拟极端的输液条件，测定DE

5、HP的最大溶出量，我们选择的极限输液体积为2000ml，极限输液时间为24h。装晶体溶液玻璃器皿温度保持在37。对于2000ml的极限输液体积是根据人体血浆体积和FDA相关报告来选择的，对于24h的极限输液体积就是假定一天24h都在连续输液。血液是由血浆和血细胞组成的，血浆呈液体状态，血细胞就悬浮在血浆中，按重量算，血浆约占正常成年人体重的5；按体积算，大概是70ml/Kg，美国FDA在评价DEHP安全性时使用70Kg作为成人平均体重，这样一个成人的血浆大约有4500-5000ml。考虑到人体血液的接受程度，过量的输液会引起血液的组成和功能变化。根据我们临床的走访，通常每天的输液量在500ml

6、左右的比较多，很少有超过1500ml的。参考美国FDA在分析DEHP溶出量风险时每天使用2000ml的输液量，我们也确定2000ml为极限输液体积。考虑到以上问题，制定了如表1所示的实验方案。由于增塑剂具有表面迁移作用，我们选用最早试产（批号：20130226）且经55老化113天（2014年2月17日至2014年6月10日，相当于室温存放2.5年），这样能比临床上最不利的情况还要严格（产品有效期用加速老化法暂定2年）。我们袋式输液器所有规格的PVC管路总尺寸（总长度、内外径）均基本一致，故我们主要从分液袋的公称容量来选择产品，即选择公称容量的规格250mL。且在制备浸提液时，需先将浸提溶剂充

7、满分液袋，多余部分再装入玻璃容器，通过不含DEHP的塑料管路引入分液袋。整个过程使用不含DEHP的玻璃容器来盛放和收集实验溶液，排除实验器具对结果的影响。使用气质联用的方法测定了各溶出液中DEHP的含量，该方法经过山东医疗器械检测中心，进行了方法学验证，是安全可靠的。我们进行了方法学验证。表1 精密输液器DEHP溶出量测定的实验方案模拟的情况输液溶剂输液速度输液体积输液时间输液滴速浸提温度DEHP溶出值极端溶剂极端体积密度为0.93730.9378g/mL的乙醇水混合物83ml/h2000ml24h27滴/min37按表1的试验条件，我公司袋式输液器产品在密度为0.93730.9378g/mL

8、的乙醇水混合物中的迁移量为1.8mg/L。故我公司袋式输液器产品在临床使用中DEHP可能的最大溶出量为：1.8mg/L2000 ml=3.6mg。这个数值远低于美国FDA要求的成人肠道外TI值为0.6mg/Kg/天（0.6mg/Kg/天70kg1天42mg），即使一个病人一天使用10套输液器，也是安全的。这表明我公司袋式输液器给成人输液不会引起DEHP的毒性问题。参考文献奚廷斐,王春仁。含DEHP类医疗器械的安全性评价，中国医疗器械信息，2005年第11卷第2期YY/T 0927-2014聚氯乙烯医疗器械中邻苯二甲酸二（2-乙基己基）酯（DEHP）溶出量测定指南Safety Assessmen

9、t of Di(2-ethylhexyl)phthalate (DEHP) Released from PVC Medical Devices刘曦，于晶晶，王红，刘嘉馨。高效液相色谱法测定一次性使用输液器中DEHP溶出量，中国医疗器械信息，2012年第5期一次性使用袋式输液器带针DEHP溶出量研究和风险评估报告一次性使用袋式输液器带针（以下简称袋式输液器）是本公司生产的一次性使用输液装置，主要由穿刺器保护套、瓶塞穿刺器、空气过滤器、流量调节器、软管、分液袋、滴斗、悬挂装置、注射件、药液过滤器和静脉输液针组成。由于它是输液至人体内的装置，对其安全性、有效性必须严格控制。在生产过程中，所有原料都是

10、使用医疗级别，特别是直接接触药液的液袋、输液导管、滴斗等均是采用高邮亚普塑料有限公司输血（液）器具用软聚氯乙烯塑料制造，材料通过生物安全学评价。在生产过程中，我们严格按照相关规范进行控制，并通过系统地物理、化学、生物学评价，确保产品合格。在临床，输液药物与输液器直接接触，药物与输液器之间的作用会影响到药物的浓度和组成，从而影响最终的治疗效果。在输液的过程中，输液器材料中的DEHP可能会溶出到药液中，对人体会造成潜在危害，溶出的多少与药物理化性质有关。为了进一步降低风险，验证输液器产品安全有效，我们进行了增塑剂DEHP溶出量研究和风险评估。我们使用FDA对DEHP的风险分析方法和评价思路对DEH

11、P溶出存在的风险进行评估。首先模拟临床，选用代表性的浸提溶剂，测定我们袋式输液器产品在临床使用中DEHP可能的最大溶出量，并验证了溶剂选取的典型性与合理性，然后与FDA给出的可耐受摄入量进行比对，评价其中的风险，给出结论。对于DEHP浸出量，目前血袋产品有测定的标准方法，该方法采用乙醇的水溶液作为浸提溶剂，采用剪碎浸提的方法。而我们的袋式输液器有别于血袋，血袋是长期储存血液的，材料与血液的作用时间长，而输液器与药物的作用时间短，就几个小时，所以沿用血袋的方法不大合适。所以我们模拟临床实际，使用代表性的溶剂，模拟临床最严格条件（输液体积、滴速、温度等）进行浸提，然后取部分浸提液作为试验液。对于D

12、EHP的浸提溶剂，我们选用乙醇水溶液作为浸提液，主要是经过理论分析，并借鉴国际标准而来。从化学物质分类来讲，DEHP是酯类，是二元酸和醇类缩合的产物，不溶于水，可溶于乙醚、乙醇、矿物油等。大量研究表明，油性的溶剂与PVC材料接触，会造成增塑剂的溶出，例如使用PVC输液器输注紫杉醇药物时，药物中的表面活性剂与DEHP作用，引起絮状沉淀，所以我们没有选择油性溶剂或表面活性剂作为浸提溶剂。乙醚等有机溶剂，挥发性大，操起来困难，再说药物中也很少会用到乙醚。而对于乙醇，在药物生产和临床实践中可能会用到，可以考虑作为浸提溶剂。一次性使用塑料血袋的国际标准（ISO 382作6-1）中采用密度为0.9373-

13、0.9378g/mL的乙醇水混合物作为血液替代溶剂测定血袋中DEHP的溶出量，该替代溶剂同时也被英国药典和欧洲药典作为评价血袋DEHP溶出的萃取剂。所以我们采用乙醇水混合液作为浸提溶剂，模拟临床上的最不利情况进行试验。 最后我们模拟极端的输液条件，测定DEHP的最大溶出量，我们选择的输液体积为2000ml，极限输液时间为24h。装晶体溶液玻璃器皿温度保持在37。对于2000ml的输液体积是根据人体血浆体积和FDA相关报告来选择的，对于24h的极限输液体积就是假定一天24h都在连续输液。血液是由血浆和血细胞组成的，血浆呈液体状态，血细胞就悬浮在血浆中，按重量算，血浆约占正常成年人体重的5；按体积

14、算，大概是70ml/Kg，美国FDA在评价DEHP安全性时使用70Kg作为成人平均体重，这样一个成人的血浆大约有4500-5000ml。考虑到人体血液的接受程度，过量的输液会引起血液的组成和功能变化。根据我们临床的走访，通常每天的输液量在500ml左右的比较多，很少有超过1500ml的。参考美国FDA在分析DEHP溶出量风险时每天使用2000ml的输液量，我们也确定2000ml为输液体积。考虑到以上问题，制定了如表1所示的实验方案。由于增塑剂具有表面迁移作用，我们选用最早试产（批号：20130226）且经55老化113天（2014年2月17日至2014年6月10日，相当于室温存放2.5年），这

15、样能比临床上最不利的情况还要严格（产品有效期用加速老化法暂定2年）。我们袋式输液器所有规格的PVC管路总尺寸（总长度、内外径）均基本一致，故我们主要从分液袋的公称容量来选择产品，即选择公称容量的规格250mL。且在制备浸提液时，需先将浸提溶剂充满分液袋，多余部分再装入玻璃容器，通过不含DEHP的塑料管路引入分液袋。整个过程使用不含DEHP的玻璃容器来盛放和收集实验溶液，排除实验器具对结果的影响。使用气质联用的方法测定了各溶出液中DEHP的含量，该方法经过山东医疗器械检测中心，进行了方法学验证，是安全可靠的。我们进行了方法学验证。表1 精密输液器DEHP溶出量测定的实验方案模拟的情况输液溶剂输液

16、速度输液体积输液时间输液滴速浸提温度DEHP溶出值溶剂体积密度为0.93730.9378g/mL的乙醇水混合物83ml/h2000ml24h60滴/min37溶剂体积密度为0.93730.9378g/mL的乙醇水混合物83ml/h2000ml24h20滴/min37按表1的试验条件，我公司袋式输液器产品在密度为0.93730.9378g/mL的乙醇水混合物中60滴/min、20滴/min的迁移量分别为为2.5mg/L、1.2mg/L。故我公司袋式输液器产品在临床使用中DEHP可能的最大溶出量为：2.5mg/L2000 ml=5mg。1.2mg/L2000 ml=2.4mg。这个数值远低于美国FDA要求的成人肠道外TI值为0.6mg/Kg/天（0.6mg/Kg/天70kg1天42mg），这表明我公司袋式输液器输液不会引起