急性肺栓塞的诊治误区-结合2014ESC

1、哈尔滨医科大学附属第二医院吴炳祥急性肺栓塞的诊治误区肺栓塞(PE) : 是指肺动脉分支完全性或部分性堵塞引起肺循环 障碍的一组临床及病理生理综合征。静脉血栓栓塞(VTE)肺栓塞(PE)深静脉血栓(DVT)Walther A,Bottiger BW:Lungenembolie.Wien Med Wochenschr 2008;158:610-4概 述常见诊治误区不能正确理解各检查手段临床意义未能识别相关危险因素/临床表现缺乏诊断意识，认为PE是少见病不规范抗凝治疗引致不良临床后果没有进行危险分层评估以指导治疗流行病学据国外统计PE发病率约0.6至2.8不等美国每年约有60万人新发PE美国住院患者

2、中PE患病率为0.4%法国每年发病率为6.0/10000人我国具体发病率目前不清并非少见病，需引起重视！急性肺栓塞急性冠脉综合征主动脉夹层三大致死性心血管疾病特点- “三高一有效”误诊漏诊率高：可达80%以上，仅7%可及时诊治再栓塞发生率高：约1/3患者可发生死亡率高:未治疗的死亡率达25%-30%但治疗有效：治疗后为2%-8%Stein PD,Kayali F,Olson RE.Estimated case fatality rate of pulmonary embollism.Am J Cardial 2004;93:1197-1199.特点需提高诊断意识！常见诊治误区不能正确理解各检查

3、手段临床意义未能识别相关危险因素/临床表现缺乏诊断意识，认为PE是少见病不规范抗凝治疗引致不良临床后果没有进行危险分层评估以指导治疗危险因素抗磷脂抗体综合征Leiden 因子导致蛋白C活化抵抗凝血酶原20210A基因突变抗凝血酶缺乏蛋白C缺乏蛋白S缺乏血纤维蛋白原异常ESC Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism. 2008一、遗传性危险因素危险因素脊髓损伤较大创伤及外科手术髋或膝关节置换下肢骨折高危低危高龄、肥胖、抽烟卧床3天或久坐（如乘车或飞机长期旅行）静脉曲张、腹腔镜手术中危膝关节镜手术

4、起搏器、ICD植入及中心静脉置管慢性心脏或呼吸衰竭 血栓形成倾向恶性肿瘤及化疗、激素替代治疗妊娠及口服避孕药VTE病史及家族史二、获得性危险因素ESC Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism. 2008肺栓塞呼吸困难胸痛咳嗽,咳痰咯血晕厥症状临床表现症状舒张性心衰非劳力性劳力性呼吸困难可平卧不能平卧非器质性器质性瓣膜性LVEF肺源性心源性收缩性心衰45%100次/分)呼吸加快(20次/分)发热常见体征发绀右心衰体征VTE体征体征可能性评估因此，针对疑诊PE患者的临床可能性评估必不可少；最常用且

5、被充分验证的临床可能性评估工具是Wells评分及Geneva评分；为方便临床工作证的实际应用，2014ESC指南给出了简化版的Wells评分和修订的Geneva评分，且证实具有较高准确性。多中心、前瞻性队列研究，在荷兰7家医院连续纳入807例可疑急性PE患者，根据3个月随访期间经CT确诊的PE发生率，直接比较4种临床可能性评估方法(Wells评分及其简化版，修订Geneva评分及其简化版)及联合D-二聚体检测排除PE的可行性Douma RA, et al.Ann Intern Med 2011;154(11):709-718.变量Wells评分修订的Geneva评分原始版%（95%CI）简化版

6、%（95%CI）原始版%（95%CI）简化版%（95%CI）PE可能性低的患者比例72(69-76)62(59-65)69(65-72)71(68-75)PE发生率PE可能性低15(13-18)13(10-16)16(13-19)17(14-20)PE可能性高43(36-49)39(34-44)38(32-44)39(32-45)PE可能性低、D-二聚体正常0.5(0.0-3.0)0.6(0.0-3.1)0.5(0.0-3.0)0.5(0.0-2.9)Wells评分Konstantinides SV, et al. 2014 ESC Guidelines on the diagnosis an

7、d management of acute pulmonary embolism. Eur Heart J. 2014 Aug 29. pii: ehu283. Epub ahead of printWells评分原始版简化版PE或DVT病史1.51心率100次/分1.514周内制动或手术1.51咯血11活动性癌症11DVT的症状与体征31肺栓塞较其他的诊断更可能31临床可能性三级评分低0-1N/A中2-6N/A高7N/A两级评分PE可能性低0-40-1PE可能性高52新增Geneva评分Konstantinides SV, et al. 2014 ESC Guidelines on the

8、diagnosis and management of acute pulmonary embolism. Eur Heart J. 2014 Aug 29. pii: ehu283. Epub ahead of print修订的Geneva评分原始版简化版DVT或PE病史31心率75-94次/分95次/分35121个月内手术或骨折21咯血21活动性癌症21单侧下肢疼痛31下肢深静脉触痛及单侧下肢水肿41年龄65岁11临床可能性三级评分低0-30-1中4-102-4高115两级评分PE可能性低0-50-2PE可能性高63新增常见诊治误区不能正确理解各检查手段临床意义未能识别相关危险因素/临床表

9、现缺乏诊断意识，认为PE是少见病不规范抗凝治疗引致不良临床后果没有进行危险分层评估以指导治疗辅助检查胸片心电图血气分析D-二聚体CTPA超声心动图肺动脉造影肺通气灌注扫描PEACS心电图心电图心电图动态改变心电图肺性P波电轴右偏S1Q3T3顺钟向转位右束支传导阻滞结合临床双刃剑胸片肺血管减少，肺血分布不均肺动脉高压，右室功能不全征象对全面评价心肺状况和鉴别诊断有重要价值超声直接征象：肺动脉或右室内存在血栓间接征象：右心增大、右室壁局部运动减低、三尖瓣返流增快、室间隔运动异常。高危PE患者,对除外其他心血管疾病（急性心包填塞、急性瓣膜机能障碍、急性心肌梗死等）有重要价值。胸片/超声评价右室功能：

10、RV/LV0.9 或 右室收缩功能（TAPSE , RMPI , FAC）2010ASE指南D-二聚体全血凝集法（SimpliRED检测法）定量酶联免疫吸附法（Vidas D-二聚体测定）中度敏感测定法高度敏感测定法D-二聚体测定方法定量乳胶凝集法（Tinaquant检测法）Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolis. European Heart Journal (2008) 29, 22762315.D-二聚体高度敏感法敏感性95%特异性约40%可排除低度中度PE诊断中度敏感法灵敏度85%-90

11、%低度患病概率可排除对Wells二分法不太可能者可做排除诊断D-二聚体(ELISA法)中低度可疑PE患者阴性（50岁）的诊断特异性Konstantinides SV, et al. 2014 ESC Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism. Eur Heart J. 2014 Aug 29. pii: ehu283. Epub ahead of printD-二聚体诊断可疑PE的特异度随着年龄增加，而逐渐下降，在80岁的患者中下降至10%左右。近期证据表明在老年人群中采用年龄调整的界值，可改善

12、D-二聚体诊断的准确性。Schouten HJ, et al. BMJ. 2013;346:f2492.汇总特异度(%)P=0.005P0.001P0.001P50岁的患者随着年龄的增加，常规D-二聚体界值(500ug/L)的特异度逐渐下降在不同年龄范围，年龄调整的D-二聚体界值均较常规界值显著增加特异度D-二聚体特征卧位、停氧、首次动脉血气低氧血症、低碳酸血症、呼碱。 20%患者血气可正常 血气分析20世纪70年代初认为PE肯定有低氧血症，PaO2 正常可以排除PEHoellerich研究10 26的PE PaO2正常，因此PaO2 正常不能除外PECvitanic等:低氧血症敏感性76 ，

13、加低碳酸血症则敏感性为93P(A-a )O2增加敏感性为95 ，加上低碳酸血症则敏感性为98Stein等认为，当单项或联合检测动脉血气分析指标正常，都不能除外PE影响因素血栓大小梗阻程度及时间潜在心肺疾病认识过程核素扫描/CT/肺动脉造影 放射性核素肺通气灌注扫描阴性结果具有排除意义对段以下血栓诊断有意义CTA目前无创诊断PE的首选方法肺动脉内部分或完全充盈缺损。中心肺动脉扩张，远端血管减少或消失。中低度怀疑PE患者阴性可作为排除标准对段以下血栓诊断意义差肺动脉造影术诊断PE金标准(敏感性98%、特异性95%)其他检查难以确诊PE时，及时行肺动脉造影术获得血流动力学资料可同时行局部溶栓治疗常见

14、诊治误区不能正确理解各检查手段临床意义未能识别相关危险因素/临床表现缺乏诊断意识，认为PE是少见病不规范抗凝治疗引致不良临床后果没有进行危险分层评估以指导治疗可疑急性PE休克或低血压？是否高危*非高危*低血压：收缩压80岁)男性10-癌症301慢性心衰101慢性肺病10脉搏110次/min201收缩压30次/min20-体温3620-精神状态改变60-动脉血氧饱和度125分极高死亡风险(10%-24.5%)0分：30天死亡风险1.0%(95%CI 0%-2.1%)1分：30天死亡风险10.9%(95%Ci 8.5%-13.2%)Konstantinides SV, et al. 2014 ES

15、C Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism. Eur Heart J. 2014 Aug 29. pii: ehu283. Epub ahead of print新增PESI和sPESI均可有效预测PE患者预后对西班牙门诊患者的衍生队列进行回顾性分析，评估PESI和sPESI对30天死亡率的预测价值。结果显示，PESI和sPESI的敏感度分别为88.5%和96.1%，特异度38.4%和32.9%，阳性预测值10.9%和10.9%，阴性预测值97.5%和99.0%30天死亡率(%)30天死亡率(

16、%)PESI衍生队列(n=10354)sPESI衍生队列(n=995)Jimnez D, et al. Arch Intern Med. 2010;170(15):1383-9.联合sPESI和生物学检查更有效预测PE患者预后Lankeit M, et al. Circulation 2011;124(24):27162724.在欧洲3个国家12个研究中心，前瞻性连续纳入526例血压正常的急性PE患者，评估高敏肌钙蛋白T(hsTnT)和sPESI对PE患者不良预后的预测价值。主要终点为30天不良事件，包括全因死亡或至少以下一种并发症：(1)需静脉注射儿茶酚胺(除外多巴胺输注5ug/kg/min

17、)以维持充分的组织灌注，并预防或治疗心源性休克；(2)气管内插管；(3)心肺复苏。 结果显示：“hsTnT14pg/ml和sPESI1分”敏感度100%，特异度26%，阳性预测值8%，阴性预测值100%联合影像学检查和生物学检查预测PE患者预后*P=0.107；P=0.055；P=0.004；主要终点为死亡或至少有以下一项：a.后续(急诊)溶栓治疗；b.需儿茶酚胺支持血压(除外多巴胺输注5ug/kg/min)以维持充分的组织灌注，并预防或治疗心源性休克；c.气管内插管；或d.心肺复苏超声(-)或(+)：分别表示不存在或存在右心室功能障碍；TnT(-)或(+)分别表示肌钙蛋白T0.04或0.04

18、ng/ml连续入选124例确诊PE患者，评估肌钙蛋白T及超声心动图对PE患者院内并发症(主要终点)的影响主要终点 OR(95%CI)Binder L, et al. Circulation. 2005;112(11):1573-9. 联合影像学检查和生物学检查预测PE患者预后意大利肺栓塞注册研究是一项前瞻性的研究，纳入1515例血流动力学稳定的PE患者，其中869例同时进行超声心动图和肌钙蛋白检测，评估两种检查对患者预后的影响Becattini C, et al. Chest 2013;144(5):1539-1545.院内死亡或血液动力学临床恶化发生率(%)HR=7.995%CI 1.1-5

19、9.9p0.05右心室功能障碍(+)或肌钙蛋白(+)右心室功能障碍(-)同时肌钙蛋白(-)右心室功能障碍(+)合并肌钙蛋白(+)HR=14.295%CI 1.9-104.2p1分a影像检查显示右心室功能障碍b心脏实验室生物学检查c高危+(+)d+(+)d中危中高危-+均阳性中低危-+1个阳性或均阴性e低危-选择性评估；如评估，均阴性ePESI=肺栓塞严重指数；RV=右心室；sPESI=简化的肺栓塞严重指数aPESI -级提示30天死亡风险中等至极高；sPESI1分提示30天死亡风险高b右心室功能障碍的超声心动图标准包括右心室扩张和/或右心室-左心室舒张末期直径比值(大多数研究中报告的界值为0.

20、9或1.0)；右心室壁运动功能减弱；三尖瓣反流速度增加；或合并以上几种。CT造影定义的右心室功能障碍为右心室-左心室舒张末期直径比值(界值0.9或1.0)c心肌损伤标志物(肌钙蛋白或T浓度增加)，或因(右)心室功能障碍导致的心衰(血浆利钠肽浓度增d患者存在低血压或休克时，无需考虑计算PESI(或sPESI)或实验室检查ePESI -级或sPESI 0分的患者，如存在心脏生物学指标升高或影像学检查显示右心室功能障碍，应归为中-低风险。这适用于虽未计算临床严重指数但已经有影像学或生物学结果的情况PEITHO研究：评估溶栓治疗在中高危PE患者中的疗效和安全性Meyer G, et al. N Eng

21、l J Med. 2014;370(15):1402-11.PEITHO steering comittee. Am Heart J. 2012;163(1):33-38.PEITHO研究是一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，在13个国家76个中心纳入1005例中高危PE患者，其中506例患者接受替奈普酶+普通肝素治疗，499例患者接受安慰剂+普通肝素治疗，所有患者均随访30天。主要疗效终点：7天内全因死亡或血液动力学失代偿；次要终点：7天内死亡、7天内血液动力学失代偿、7天内复发性症状性PE、30天内死亡和30天内主要不良事件；安全性终点：7天内缺血性或出血性卒中、7天内颅外大出血、

22、30天内严重不良事件。确诊症状性PE无血液动力学异常确诊左心室功能障碍+心肌损伤双盲替奈普酶安慰剂UFH推注UFH输注UFH输注UFH、LMWH或磺达肝癸钠UFH、LMWH或磺达肝癸钠第2天第7天第30天主要终点、次要终点次要终点、严重不良事件结论1：对于中高危PE患者，溶栓治疗显著降低全因死亡或血液动力学失代偿复合终点。Meyer G, et al. N Engl J Med. 2014;370(15):1402-11.结论2：对于中高危PE患者，溶栓治疗显著增加出血和卒中风险。因此，对于血液动力学稳定、合并右心室功能障碍和心脏肌钙蛋白阳性的中高危PE患者，可考虑溶栓治疗，但应格外慎重。20

23、14年ESC PE指南：合并血液动力学失代偿指征的中高危PE患者应考虑溶栓治疗(a,B)Konstantinides SV, et al. 2014 ESC Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism. Eur Heart J. 2014 Aug 29. pii: ehu283. Epub ahead of print推荐类别证据级别无休克或低血糖的PE(中或低危)再灌注治疗中高危PE患者推荐密切监测，以早期发现血液动力学失代偿，及时起始“挽救性”再灌注治疗B对于合并血液动力学失代偿临床指征的中高

24、危PE患者，应考虑溶栓治疗aB中高危患者如预期溶栓治疗出血风险高，可考虑肺动脉血栓摘除术*bC中高危患者如预期溶栓治疗出血风险高，可考虑经皮导管接触性溶栓*bB急性期治疗推荐*如本院有合适的专业团队及资源Konstantinides SV, et al. 2014 ESC Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism. Eur Heart J. 2014 Aug 29. pii: ehu283. Epub ahead of print急性PE风险调整的管理策略诊疗流程常见诊治误区不能正确理解各检查手

25、段临床意义未能识别相关危险因素/临床表现缺乏诊断意识，认为PE是少见病不规范抗凝治疗引致不良临床后果没有进行危险分层评估以指导治疗抗凝策略抗凝不充分INR调节不合理抗凝时限不足抗凝误区个体化评估出血风险2014ESC指南推荐新型口服抗凝剂达比加群利伐沙班阿哌沙班依度沙班研究名称RECOVERRECOVER IIEINSTEIN DVTEINSTEIN PEAMPLIFYHOKUSAI VTE入选人数254425683449483353958230给药方案肝素桥接单药单药肝素桥接长期治疗用药方案一日两次一日一次一日两次一日一次(一次服用两片）EINSTEIN Investigators. N E

26、ngl J Med 2010;363:2499-510.Agnelli G, et al. N Engl J Med. 2013;369(9):799-808. The Hokusai-VTE Investigators. N Engl J Med. 2013 Aug 31. Epub ahead of printSchulman S, et al. N Engl J Med. 2009 Dec 10;361(24):2342-52.Fiessinger JN, et al. JAMA. 2005;293(6):681-9.2014ESC指南推荐新型口服抗凝剂Schulman S, et al

27、. N Engl J Med. 2009;361(24):2342-52.Schulman S, et al. Presented at American Society of Hematology Conference; 2011. Abstract 205.Schulman S, et al. N Engl J Med 2013;368:709-18.EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010;363:2499-510.EINSTEIN-PE Investigators. N Engl J Med 2012;366:1287-97. Agnelli

28、G, et al. N Engl J Med. 2013;368(8):699-708.Agnelli G, et al. N Engl J Med 2013;369:799-808.Hokusai-VTE Investigators. N Engl J Med. 2013;369(15):1406-15达比加群利伐沙班阿哌沙班依度沙班研究主要疗效终点(vs VKA)研究主要疗效终点(vs LMWH/VKA)研究主要疗效终点(vs LMWH/VKA)研究主要疗效终点(vs VKA)III期RE-COVER非劣效P0.001EINSTEIN DVT非劣效P0.001AMPLIFY非劣效P0.00

29、1HOKUSAI-VTE非劣效P0.001RE-COVER 非劣效P0.0001EINSTEIN PE非劣效P=0.003EINSTEIN DVT/PE 汇总分析非劣效P80%药物研究VTE复发率(%)HR(95%CI)研究药物安慰剂华法林(目标INR2.5)ACCP9荟萃分析3.6%17%0.12(0.09-0.38)利伐沙班(20mg qd)EINSTEIN-EXT1.3%7.1%0.18(0.09-0.39)阿哌沙班(5mg bid)AMPLIFY-EXT1.7%8.8%0.20(0.11-0.34)达比加群(150mg bid)RE-SONATE0.4%5.6%0.08(0.02-0.

30、25)Kearon C, et al. Chest. 2012;141(2 Suppl):e419S-94S.EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010;363:2499-510.Agnelli G, et al. N Engl J Med 2013;368:699-708.Schulman S, et al. N Engl J Med 2013;368:709-18.2014ESC指南推荐新型口服抗凝剂延长治疗：新型口服抗凝药物大出血发生率均与安慰剂无显著性差异药物研究大出血发生率(%)研究药物安慰剂结论华法林(目标INR2.5)ACCP9荟萃分析3.

31、6%1.2%显著增加出血利伐沙班(20mg qd)EINSTEIN-EXT0.7%0均无统计学差异阿哌沙班(5mg bid)AMPLIFY-EXT0.1%0.5%达比加群(150mg bid)RE-SONATE0.3%0Kearon C, et al. Chest. 2012;141(2 Suppl):e419S-94S.EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010;363:2499-510.Agnelli G, et al. N Engl J Med 2013;368:699-708.Schulman S, et al. N Engl J Med 2013;368:709-18.2014年ESC PE指南：新增NOACs用于PE急性期治疗的推荐(,B)Konstantinides SV, et al. 2014 ESC Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism. Eur Heart J. 2014 Aug 29. pii: ehu283. Epub ahead of print推荐类别证据级别无休克或低血糖的PE(中或低危)抗凝：新型口服抗凝药物作为注射抗凝与VKA联合治疗的