照亮胰岛素背光面

1、低血糖-胰岛素治疗的“背光面”上海交通大学医学院附属瑞金医院上海市内分泌代谢病临床医学中心上海市内分泌代谢研究所宁光内容引子：低血糖作为一个临床事件的重要性被低估低血糖的背景知识低血糖事件的防治策略从低血糖事件看基础胰岛素来得时的优势结语从2007年ADA Banting奖Sherwin教授的大会发言说起：照亮胰岛素的“背光面” Joslin糖尿病中心创始人、ADA成立后的第一届Banting科学成就奖获得者、Joslin糖尿病学的冠名著者Dr. Elliot Joslin 1922年在评价胰岛素时指出：“一种作用强大的药物，存在好、坏两面” 85年后的今天，尽管人类在胰岛素治疗上取得了巨大的

2、进展，然而，这种“强有效” 药物仍然存在着一个“背光”面低血糖反应。 关注胰岛素不为人知的另一面Banting Modal for Scientific Achievement. Robert S Sherwin. 67th ADA. 2007 许多患者对低血糖的恐慌远远超过了对长期慢性并发症的惧怕，这样就动摇了患者及其家庭、甚至医生对胰岛素强化治疗的信心Banting Modal for Scientific Achievement. Robert S Sherwin. 67th ADA. 2007 低血糖的重要性被低估病人反应强烈使用胰岛素的障碍 肥胖病人体重增加患者认为注射胰岛素说明疾病

3、加重 - 末路医生认为胰岛素仅是针对某些特殊人群对顺应性差的病人是一种“威胁”多次注射老年患者影响生活按时进餐顺应性“控制良好”医生不愿换药OAD的选择增多胰岛素增敏剂注射患者恐惧注射宁愿选择OAD低血糖的危险在胰岛素泵应用之初的研究证实住院患者胰岛素泵平均血糖及血糖波动均降低，并且由于模拟人体生理性胰岛素分泌，因此未增加低血糖风险然而，患者出院后“阴影”出现了虽然胰岛素泵极大的改善了血糖控制，但患者出现频繁的低血糖，令人吃惊的是，患者完全没有意识到Banting Modal for Scientific Achievement. Robert S Sherwin. 67th ADA. 200

4、7 未感知低血糖1925年，Dr. Frederick 在其Banting奖演讲中就已经明确指出： 血糖较高的糖尿病患者出现低血糖症状时的血糖阈值偏高 血糖控制好的糖尿病患者出现低血糖症状时的血糖阈值偏低Frederick G,banting,nobel lecture.1925未感知低血糖并非新现象内容引子：低血糖作为一个临床事件的重要性被低估低血糖的背景知识低血糖事件的防治策略从低血糖事件看基础胰岛素来得时的优势结语低血糖：生化指标正常人：血糖2.5-3.0mmol/L糖尿病患者：血糖3.9mmol/L1 或 2.8mmol/L低血糖症：生化指标 +临床表现多数患者属于此类 血糖2.8mm

5、ol/L（50mg/l）,同时有临床症状和体征低血糖反应：临床名词 易发生于血糖迅速下降时 指患者有与低血糖相应的临床症状及体征,血糖多 2.8 mmol/L,亦可不低低血糖的相关定义1.ADA低血糖工作组2005年报告低血糖的发生率1型糖尿病（DCCT研究）强化治疗组有症状低血糖事件的发生率高达10次/周强化治疗组较常规治疗组严重低血糖的风险增加了3倍（62vs19次/100病人年）2型糖尿病（UKPDS）临床研究中使用胰岛素治疗实现良好血糖控制的患者低血糖的发生率高达7080新诊断T2DM、BMI2227kg/m2的患者中，接受胰岛素治疗组每年严重低血糖的发生率为2.3Mohammad S

6、aleh, et al. Clin. Diabetes, 2001; 19(4): 161-7. Briscoe, V. J., Davis, S. N. Clin. Diabetes, 2006; 24(3): 115-21.胰岛素使用不当或过量口服降糖药使用不当或过量食物摄入不足，或没有及时减少降糖药量过量运动(时间过长、突然)情绪不稳或骤变过量饮酒，尤其是空腹饮酒肾功能减退，导致对胰岛素和降糖药清除率降低糖尿病妊娠妇女在分娩结束后，及在进行哺乳时肾上腺、甲状腺或垂体功能衰竭发生低血糖的常见原因低血糖的生理、病理生理表现正常人对葡萄糖的轻微下降很敏感Zammitt and Frier. D

7、iabetes Care, 2005, 28(12): 2948-6105.0抑制内源性胰岛素分泌4.6mmo/L拮抗激素分泌胰高血糖素肾上腺素3.8mmo/L出现低血糖症状自主神经症状3.2-2.8mmol/L神经生理功能异常唤醒障碍3.0-2.4mmol/L认知功能异常: 不能完成复杂任务2.8mmol/ L脑电图开始发生变化2.0mmol/ L严重的低血糖患者发生意识障碍、惊厥及昏迷 9 Hrs.Type 1 on 70/30 Regimen2型糖尿病患者的夜间未感知低血糖3:006:009:0012:0015:0018:0021:0005.611.116.7时间血糖（mmol/dL)时

8、间（mmol/L)20069112006-9-122006-9-132006-9-142006-9-15平均值7.55.26.35.55.9最小最大值2.2-15.02.2-12.42.2-13.32.2-13.82.2-15.0标准差3.62.53.03.03.0临床特征：男性 4例，女性3例，年龄5912岁，BMI 24.92.0 kg/m2，HbA1c 6.730.28 % 10%（7例）患者共发生10次低血糖事件，持续时间为45（35 205）min其中80 %（8次）发生在夜间，40 %（4次）低血糖事件中血糖2.8 mmol/ L14时间0246810120:004:008:001

9、2:0016:0020:00血糖 (mmol/L)新诊断2型糖尿病患者的未感知低血糖 DCCT所有低血糖事件中:一半都是在患者睡眠中发生的，且均未察另一半在清醒状态，但仍有一半患者未察觉研究发现:未感知低血糖与夜间自主神经的兴奋性降低有关！“睡眠”与未感知低血糖所以睡眠时更容易发生未感知低血糖！T2DM：夜间未感知低血糖（CGMS）3:006:009:0012:0015:0018:0021:0005.611.116.7血糖（mmol/dL)22.2研究发现：已有葡萄糖调节障碍，和交感神经-肾上腺髓质反应缺陷的情况下，大量运动有可能促进HAAF患者发生未感知低血糖！运动可以增加胰岛素敏感性，减少

10、血去甲肾上腺素、肾上腺素和胰高糖素水平，增加发生低血糖危险！所以运动更容易发生未感知低血糖！“运动”与未感知低血糖-5,00,05,010,015,020,012:004:008:0012:004:008:00 PM12:00 AM3,2 mmol/l运动T2DM：运动后未感知低血糖女性在持续空腹后血糖下降程度较男性更低低血糖钳夹试验时，女性血中去甲肾上腺素水平较低以上这些变化有可能与性激素有关所以女性对未感知低血糖的反应较低！“性别”与未感知低血糖T1DMT2DMSH发生率6倍3.53.02.52.01.51.00.50SH发生率9倍3.53.02.52.01.51.00.50事件/病人/年

11、事件/病人/年有感知的低血糖无症状的低血糖有感知的低血糖无症状的低血糖1.Gold A.E. et al.Diabetes Care 17:697-703,1994 2.Henderson J.N.et al. Diabetic Med 20；1016-1012,2003未感知低血糖增加了严重低血糖(SH)的发生危险2.830.480.222.151型糖尿病患者中至少4%是死于低血糖1心血管系统神经系统其它：眼睛、肾脏社会活动（学习、就业等）低血糖的危害1.Mohammad Saleh, et al. Clin. Diabetes, 2001; 19(4): 161-7. 以色列14670例冠

12、心病患者的8年死亡率随访研究Fisman EZ, et al. European Journal of Cardiovascular Prevention and Rehabilitation 2004, 11:135143.低血糖患者各种死亡率均偏高*P0.02 *P6h 永久性脑损害低血糖导致神经缺糖性损害廖二元 内分泌学 2001:1639Driesen N, et al. Neurosci Res. 2006血糖正常 低血糖听觉兴奋视觉兴奋轻-中度低血糖降低大脑视觉和听觉皮层局部活性Abi-Saab W, et al. J Cerebral Blood Flow Metab 2002大

13、脑中血糖水平远远低于循环中血糖水平 血清 脑 血清 脑 基线 低血糖血糖mg/dL255075100255075100低血糖显著减少玻璃体中的葡萄糖水平，加剧缺血视网膜的损伤严重低血糖可出现眼压突然下降，引起动脉破裂、出血低血糖对眼的影响急性低血糖减少约22的肾血流降低19的肾小球滤过率，加剧肾脏损害低血糖的程度和危险因素的多少还影响慢性肾功能衰竭患者死亡率低血糖对肾脏的影响内容引子：低血糖作为一个临床事件的重要性被低估低血糖的背景知识低血糖事件的防治策略从低血糖事件看基础胰岛素来得时的优势结语低血糖的治疗口服葡萄糖(20-30g)口服蔗糖进食物患者有意识静脉输注葡萄糖(如30-50ml 50

14、%葡萄糖)1mg 胰高糖素肌注或者皮 下注射患者无意识障碍每15-20分钟检查一次血糖水平确定低血糖恢复情况静脉注射5%或者10%的葡萄糖，加用糖皮质激素未见恢复了解发生低血糖的原因对患者实施糖尿病教育建议患者注意经常进行血糖监 测，以避免低血糖再次发生低血糖恢复胶质的口服葡萄糖通常对缓解低血糖无效如果短期重复使用胰高糖素有可能使之失效磺脲类降糖药物引起低血糖时，小心使用胰高血糖素磺脲类降糖药物引起的低血糖持续时间较长注意避免发生低血糖达23周，再次发生低血糖将出现明显的低血糖症状，肾上腺素对低血糖刺激的反应亦得到恢复。 HAAF患者的治疗方案未察觉低血糖可得到纠正减少低血糖事件的策略经常监测

15、血糖水平，必要时可进行持续血糖监测加强患者教育，如建议避免餐间吃零食等Mohammad Saleh, et al. Clin. Diabetes, 2001; 19(4): 161-7. 使用符合生理性胰岛素分泌模式的胰岛素替代方案生理性的胰岛素分泌胰岛素 (mU/L)10203040506070006:0009:0012:0015:0018:0021:0024:0003:0006:00时 间正常游离胰岛素 (平均)进餐进餐进餐符合生理需要的胰岛素治疗方案胰岛素治疗的目的在于模拟生理性胰岛素的分泌基础餐时胰岛素McCall AL. In: Leahy JL, Cefalu WT, eds. I

16、nsulin Therapy. New York, NY: Marcel Dekker, Inc; 2002:193-222.Bolli GB et al. Diabetologia. 1999;42:1151-1167.时间(h)餐时餐时餐时基础胰岛素需求餐时胰岛素需求01020304050024681012141618202224胰岛素水 平(mU/L)Normal SubjectsMean levels with 95% CL80400Insulin (mU/L)08.0013.0016.0019.00 h进餐时间Glucose (mmol/L)84262400040008001200h

17、r020404.06.08.0Insulin (mU/l)Glucose (mmol/l) 依据维持正常血糖所需短暂、定时、定量的调节完善的分泌胰岛素生理性的胰岛素分泌模式及与血糖的关系内容引子：低血糖作为一个临床事件的重要性被低估低血糖的背景知识低血糖事件的防治策略从低血糖事件看基础胰岛素来得时的优势结语理想的基础胰岛素是能模拟正常的胰腺基础胰岛素分泌24小时持续作用作用于平缓，高峰不明显重复性和可预测性好夜间低血糖发生率低方便，每天只给药一次Lepore M et al. Diabetes. 2000;49:2142-2148.时间（小时）4.03.02.01.00 0 4 8 12 16

18、 20 24mg/kg/minNPH胰岛素皮下注射平稳无峰作用24小时来得时来得时与NPH作用时间的对比 来得时 理想的选择不同胰岛素的药效动力学Lepore M et al. Diabetes. 2000;49:2142-2148.时间（小时）特慢效胰岛素锌悬液4.03.02.01.0024201612840 0 4 8 12 16 20 24mg/kg/minmmol/kg/minNPH胰岛素皮下注射1型糖尿病n20来得时胰岛素泵持续皮下输注胰岛素治疗方案：来得时和预混70/30AspartLuzio S , et al, Diabetologia. 2006 Jun;49(6):1163

19、-8 400300200100004812162024同等血糖钳夹研究70/30 Aspart来得时与优化OAD治疗方案相比， LantusOAD 更好达标，而不增加低血糖风险INSIGHT 研究：达标率更高P=0.032P=0.0006H. C. Gerstein, J.-F. Yale, S. B. Harris,et al.2006 Diabetes UK. Diabetic Medicine17.510.10.05.010.015.020.0来得时+OAD强化OADHbA1c6.5%43.727.10.010.020.030.040.050.0来得时+ OAD强化OADHbA1c7.0

20、%H. C. Gerstein, J.-F. Yale, S. B. Harris,et al.2006 Diabetes UK. Diabetic MedicineINSIGHT 研究：不增加低血糖风险48.542.20.020.040.060.080.0100.0来得时+OAD强化OAD低血糖发生百分率%与NPH为基础的治疗方案相比， 来得时为基础的治疗方案达标率更高，低血糖更少Diabetes Care 28:254259, 2005与一天两次NPH相比，来得时OAD达标率更高P0.01P0.01-1.64-1.31-2-1.5-1-0.50来得时+OADNPHHbA1c降低（%）28.

21、645.500.010.020.030.040.050.0来得时+ OADNPHHbA1c7.0%且无低血糖比例(%)Diabetes Care 28:254259, 2005与一天两次NPH相比，来得时OAD低血糖更少P0.014.079.87035810来得时+ OAD低血糖事件/人年NPH+25%26.7%2025303533.2%患者 (%)NPHP0.05来得时“安全达标” ：即终点时的HbA1C7%，且没有证实的夜间低血糖。n=756Riddle M et al. Diabetes Care. 2003;26:3080-3086.与NPHOAD相比，来得时OAD使更多患者“安全达标

22、”来得时各种低血糖的发生显著低于NPH来得时低血糖风险下降约21% - 48% Riddle M et al. Diabetes Care. 2003;26:3080-3086.与NPHOAD相比，来得时OAD低血糖发生率更低 P 低血糖种类来得时NPH 值来得时低血糖风险下降% * 各种症状性低血糖 13.9 17.7 0.02 21 得到证实的症状性低血糖 (PG 72 mg/dL 4 mmol/L) 9.2 12.9 0.005 29 得到证实的症状性低血糖 (PG 56 mg/dL 3.1 mmol/L) 3.0 5.1 0.003 41 各种夜间症状性低血糖 4.0 6.9 0.00

23、1 42 得到证实的夜间症状性低血糖 (PG 72 mg/dL 4 mmol/L) 3.1 5.5 0.001 43 得到证实的夜间症状性低血糖 (PG 56 mg/dL 3.1 mmol/L) 1.3 2.5 0.002 48 与NPH+ Lispro相比，来得时+ Lispro使更多患者FBG达标29.627.10102030来得时组NPH组FBG6个月只用OAD睡前1次来得时或NPH睡前1次来得时或NPH1天1次或2次睡前1次来得时或NPH睡前1次来得时或NPH OADs正规人体胰岛素 OAD（格列美脲） OADsDiabetes Care 28:950955, 2005来得时治疗低血糖

24、发生率更低 0.1545 25.4 22.8 血糖 3.1 mmol/l 0.2553 42.9 40.1 血糖 4.0 mmol/l 0.4642 51.7 49.6 非夜间低血糖事件 29 0.0001 23.1 16.3 血糖 3.1 mmol/l29 0.0001 33.9 23.9 血糖 4.0 mmol/l 26 0.0001 38.2 28.4 夜间低血糖事件 19 0.0002 37.0 29.9 血糖 3.1 mmol/l14 0.0004 53.3 46.0 血糖 4.0 mmol/l11 0.0006 61.2 54.2 所有事件 来得时组低血糖风险下降百分比（）P 值N

25、PH(% 患者比例) 来得时 (% 患者比例) 症状性低血糖的类型 Diabetes Care 28:950955, 2005低血糖症状性低血糖的类型来得时 (% 患者比例) NPH(% 患者比例) P 值来得时组低血糖风险下降百分比（）所有事件1.4 2.6 0.0442 46 血糖 4.0 mmol/l1.1 2.0 0.1089 血糖 3.1 mmol/l0.9 1.5 0.1735 夜间低血糖事件 0.7 1.7 0.0231 59 血糖 4.0 mmol/l0.6 1.5 0.0416 60 血糖 3.1 mmol/l0.5 1.3 0.0461 62 非夜间低血糖事件 0.8 0.

26、9 0.7296 血糖 4.0 mmol/l0.6 0.6 0.9042 血糖 3.1 mmol/l0.4 0.3 0.4669 达HbA1c7.0%时Diabetes Care 28:950955, 200539490.010.020.030.040.050.0来得时NPH夜间低血糖（%）P0.05达HbA1c7.0%时Diabetes Care 28:950955, 200551015202530000：00-01：5912：00-13：5914：00-15：5916：00-17：5918：00-19：5920：00-21：5906：00-07：5908：00-09：5910：00-11：

27、5902：00-03：5904：00-05：59来得时NPH发生低血糖的患者比例（%）时间LEAD 研究(Lantus Evaluation in Asian Diabetics )24周、开放、对照、随机、多国家、多中心的IIIb期临床研究观察来得时(每晚睡前一次)加用亚莫利(格列美脲)与NPH(每晚睡前一次)加用亚莫利在440位口服降糖药(OADs)代谢控制不佳的2型糖尿病病人中的疗效和安全性的中国人民解放军总院（潘长玉、陆菊明）北京大学第一医院（高妍、郭晓蕙）上海第二医科大学瑞金医院（陈家伦、宁光）中山大学第二医院（傅祖植、程桦） 研究设计中国患者(n=123) 随机分为:起始剂量计算: 0.15 IU/kg/day, 每3天增加 2 IU胰岛素剂量调整的目标: FBG 120 mg/dl 睡前NPH 胰岛素 + 早餐时服格列美脲 (3 mg)睡前来得时 + 早餐时服格列美脲 (3 mg)筛选期 4周到3周0周 (基线)24周 (终点)剂量调整、治疗期2 days多中心