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1、2018年苏州大学硕士/博士学位论文答辩替格瑞洛对急性STEMI患者疗效观察及短期应用质子泵抑制剂或H2受体拮抗剂对其药效影响研究The Role of Ticagrelor in Acute ST Segment Elevation Myocardial Infarction and The Effect of Short-Term Application of PPIs or H2RA with Ticagrelor博士姓名： 名 字指导老师： 教授专业名称： 心血管内科研究方向： 冠心病药物及介入治疗所在院部： 某市第一医院研究背景及意义中国心血管病年报数据（2007版）显示，我国每年新

2、发心肌梗死至少50万人，有调查数据显示至2012年我国心肌梗死患者已达250万人。近年来，其随着我国人民生活水平的提高和老龄化社会的形成，急性心肌梗死的发病率也逐年增高，并趋向年轻化。急性ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)是一种根据心电图表现加以区分的病情危重、死亡率高的严重心肌梗死类型。近年来多项研究表明多种炎性因子参与的血管炎性反应贯穿于冠脉粥样硬化的发生、发展的整个过程。还有研究显示血管内皮功能紊乱也是是动脉粥样硬化的早期影响因素之一，其早期标记物的发现有利于心血管事件特别是急性心肌梗死发生的评估和预测

3、。STEMI的发生机制为冠脉内皮损伤及不稳定斑块破裂导致血小板被激活、粘附、聚集，继而血栓形成，引起罪犯血管的急性闭塞致心肌严重缺血、坏死。STEMI的治疗关键在于在抗栓等药物应用的基础上及时、完全、持续地开通梗死相关血管（infarct related artery， IRA），从而减少冠脉血管内形成血栓的风险并使受累心肌得到再灌注从而挽救濒临坏死的心肌或缩小心肌梗死的范围，进一步改善心功能。研究背景及意义在抗栓药物的选择中，氯吡格雷（Clopidogrel）作为经典CYP2Y12受体拮抗剂被广泛应用于临床治疗，但有一定的局限性。而新型ADP抑制剂替格瑞洛（Ticagrelor）具有以下优点

4、可以与P2Y12 ADP受体产生可逆性结合，故停药后可更快失去效应，有利于急诊外科手术和止血 为非前体药物，不需经肝脏代谢激活即可直接起效，因此起效速度快；可以通过抑制炎症细胞表面的P2Y12受体产生抗炎等其他药理学作用123研究背景及意义因此，应用适宜药物预防消化道出血的发生就显得至关重要，AHA /ACCF/ ACG早在2008年就联合发表了减少抗血小板药物和NSAIDS的消化道出血风险专家共识，即心梗患者在抗栓治疗的同时服用质子泵抑制剂，并在2010年进行了专家共识的更新，指出了H2受体拮抗剂（H2 receptor antagonist ，H2RA）也可有效降低抗血小板制剂胃肠道危险。

5、急性STEMI特别是接受PCI术的患者，由于其自身的应激反应以及围手术期大量阿司匹林、氯吡格雷（替格瑞洛）、肝素、低分子肝素类等药物的应用会导致出血尤其是消化道出血风险明显增加，被认为是增加死亡率的主要原因。然而，近期的临床研究表明，PPIs和H2RA由于其独特的药代学机制会在一定程度上影响抗血小板药物的抗血小板药效，可能会增加复发心血管事件的概率，但是这些研究仅在服用氯吡格雷治疗的患者中进行。目前考虑到替格瑞洛在抗栓应用时带来的出血风险特别是消化道出血风险，临床上亦常采取PPIs或H2RA联合应用进行预防性干预，然而，针对替格瑞洛在治疗急性STEMI患者特别是行急诊PCI术患者过程中与不同P

6、PIs或H2RA联合使用时相互作用的对比研究国内外鲜有报道。不能有效代谢该药物（即“弱代谢”）的患者可能无法获得药物的充分疗效研究背景及意义PLATO作为一项经典的抗栓药物对比研究，其结果显示：仅仅关注应用替格瑞洛后临床事件发生率，并未对这些患者的血小板聚集抑制率进一步分析，不能更加充分的论证替格瑞洛是否能通过更快更强的血小板抑制作用的发挥而减少临床事件；未比较替格瑞洛和氯吡格雷的抗血管内炎症及血管内皮保护作用在经过12个月替格瑞洛治疗的ACS患者中，在不加大主要出血事件的前提下，较氯吡格雷可以进一步降低ACS患者的心血管病死亡、心肌梗死及卒中的复合终点事件风险（16%），而显著降低心血管死亡

7、达21%。然而包括PLATO研究在内的诸多研究均有一定局限性：缺乏关注针对替格瑞洛在治疗急性STEMI患者（行急诊PCI术）过程中与多种PPIs或H2RA联合使用时相互作用的对比研究局限性研究背景及意义本研究旨在观察替格瑞洛对急性STEMI患者的抗血小板、抗炎及血管内皮保护作用以及临床预后安全，为选择安全有效的抗血小板药物及剂量提供一定依据，同时为这一新型抗血小板药物是否可以联用PPIs或H2RA的临床合理用药提供试验依据，从而进一步指导临床用药。第一部分 替格瑞洛在急性STEMI急诊PCI术患者中抗血小板、抗炎及血管内皮保护作用观察目录Contents第二部分 短期应用质子泵抑制剂或H2受体

8、拮抗剂对替格瑞洛治疗急性STEMI急诊PCI术患者药效影响研究目标研究对象研究方法结果结论研究目标研究对象研究方法结果结论对比研究替格瑞洛和氯吡格雷对行急诊经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention ，PCI)术的急性STEMI患者的抗血小板、抗炎及血管内皮保护作用以及临床预后和相关出血风险。替格瑞洛在急性STEMI急诊PCI术患者中抗血小板、抗炎及血管内皮保护作用观察01研究目标研究对象病例入选与分组序贯入选2013年12月至2015年05月因急性STEMI于徐州市中心医院住院并接受急诊冠脉造影术（coronary angiography，CA

9、G）及PCI治疗的且符合入选标准的患者共193例，所有患者签署知情同意书，并对所有入选患者进行出院30天后电话随访。30岁75岁研究对象年龄3075岁且有行急诊PCI手术指征；STEMI诊断标准符合中华医学会2010急性心肌梗死诊断标准；起病时间不超过12小时或发病12小时以上仍有胸闷痛和持续ST段抬高；30天内对急性心梗患者非罪犯血管病变（包括心肌梗死罪犯血管的其他部位病变及非罪犯血管的病变）不予以血运重建术；患者及家属在在入院时同意参加本临床试验并于术前签署书面知情同意书。纳入标准研究对象 排除标准(1)有严重替格瑞洛不良反应及氯吡格雷抵抗者，造影剂过敏者；(2)根据临床经验或既往检查判断

10、及CAG诊断为不适合行PCI术者；(3)左主干病变、心源性休克以及溶栓24小时内的急性ST段抬高型心肌梗死患者；(4)既往有PCI术或CABG术史者；(5)高危出血患者或入选前3个月内有活动性出血及手术或创伤者； (6) 1周内有服用 PPIs 或 H2RA者；(7)血常规异常（血红蛋白100g/L，血小板计数100109个/L）；(8)既往有心肌梗死或伴其他心脏病者、有严重心力衰竭（NYHA分级级）者；(9)合并糖尿病等内分泌疾病、消化道溃疡、急慢性感染、恶性肿瘤、血液病、风湿结缔组织等免疫系统疾病者；(10)脑血管疾病者及周围血管病变患者等；(11)肝、肾功能明显异常者以及非心肌梗死引起的

11、谷丙转氨酶、谷草转氨酶三倍以上升高；血肌酐水平180umol/L；(12)既往有肝素诱导的血小板减少症史者；(13)严重未控制的高血压，收缩压180 mmHg和（或）舒张压110 mmHg；(14)研究者认为其他不适合参加本研究的任何情况。研究对象主要仪器XE-2100D血液分析仪 日本 SYSMEX公司5000型TEG凝血分析仪 美国Haemoscope公司BN II全自动蛋白分析仪 德国 SIEMENS公司BIO-RAD iMarkTM酶标仪 美国 Bio-Rad Laboratories公司-80低温冰箱 中国 海尔公司BC-86 4冰箱 中国 安徽合肥美菱股份有限公司恒温水浴振荡器 中

12、国 太仓华利达有限公司37孵育箱 美国 Thermo Electron公司Microfuge 22R 台式微量离心机 美国 Beckman 公司离心管 1.5mL 中国 上海生工生物工程有限公司Eppendorf移液器 中国 上海复申生物科技有限公司Eppendorf移液器吸头 中国 上海复申生物科技有限公司研究方法基线资料的收集姓名性别年龄体重指数心血管危险因素研究期间药物治疗谷草转氨酶谷丙转氨酶肌酐尿素氮应激血糖心肌肌钙蛋白IBNP及EF值PCI术前（入院即刻）规范化使用抗血小板药物PCI术后规范化使用抗血小板药物研究组研究组对照组对照组阿司匹林（拜阿司匹灵，拜耳公司，德国）：300mg顿

13、服；替格瑞洛（倍林达，阿斯利康，英国）：180mg顿服。阿司匹林（拜阿司匹灵，拜耳公司，德国）：300mg顿服； 氯吡格雷（波立维，赛诺菲，法国）：600mg顿服。阿司匹林（拜阿司匹灵，拜耳公司，德国）： 100mg，1次/日，如无禁忌终身服用；替格瑞洛（倍林达，阿斯利康，英国）：90mg，2次/日，维持至术后12个月。阿司匹林（拜阿司匹灵，拜耳公司，德国）： 100mg，1次/日，如无禁忌终身服用；氯吡格雷（波立维，赛诺菲，法国）：75mg，1次/日，维持至术后12个月。相关药物的给药方法研究方法 冠脉介入诊疗(CAG+PCI术)经家属知情同意完善相关术前准备工作后，在配备有C-臂X线全数字

14、化的心血管造影机（PHILIPS公司，德国）的导管室内完成CAG+PCI术。由两名经验丰富的心脏介入专家进行评定。123679845梗死部位(前壁心肌梗死和非前壁心肌梗死)梗死相关血管位置(前降支、回旋支、右冠状动脉)发病至球囊扩张或支架置入的时间即冠脉开通时间球囊最大扩张时的压力植入支架长度及直径TIMI危险评分股动脉或桡动脉路径心肌微循环灌注指标 （冠脉TIMI血流及校正的TIMI帧数）支架内血栓 观察指标血液标本采集各组患者根据所测样本需要分别于入院即刻（服药前）、服药后2小时、24小时采肘静脉血及服药后第4、7天晨起采取空腹肘静脉血5mL，标本采集时不扎止血带，避免拍打穿刺部位血管，尽

15、量一次采血成功，抽完标本后，不要用力振荡，减少对血小板的损伤和避免标本溶血，按实验要求处理标本，分别行相关检测指标测定。研究方法相关检测指标测定包括入院即刻、服药后2小时及第7天的血小板计数（platelets，PLT）、血小板平均体积（mean platelet volume，MPV）和血小板分布宽度（platelet distribution width，PDW）测定。血栓弹力图（thrombelastography，TEG）相关指标通过TEG分析仪及配套的电脑软件得出入院即刻、服药后2小时及第7天的AA诱导的血小板抑制率（AA%）、AA途径的血小板聚集率（MAAA）以及ADP诱导的血小板

16、抑制率（ADP%）、ADP途径的血小板聚集率（MAADP）结果，从而评估阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛等药物的效果。超敏C反应蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）检测分别于入院即刻（服药前）、服药后24小时、服药后第4天及第7天采用分离胶试管采集全血5 mL，取标本上清应用BN II全自动蛋白分析仪（SIEMENS公司生产，德国）及配套hs-CRP检测试剂应用化学发光法测定hs-CRP。白介素-6（ Interleukin-6，IL-6）及内皮特异性分子-1（endothelial cell-specific molecule-1，ESM-1)

17、分别于入院即刻（服药前）、服药后24小时、服药后第4天及第7天采用分离胶试管采集全血5 mL，应用酶联免疫吸附法进行IL-6及ESM-1水平的检测。*上述检测均由相关实验室人员完成。血小板3项研究方法疗效终点事件安全性终点（出血）事件缺血终点事件根据PLATO出血标准23确定住院期间和出院后30天内主要出血事件发生率：对上述分组患者住院期间及出院后30天内缺血终点事件进行跟踪随访，统计主要缺血终点事件包括心源性死亡、非致死性心肌梗死、需要紧急冠状动脉血运重建及脑卒中在内的复合终点事件；次要缺血终点事件为主要心血管主要缺血终点事件的单一组分。主要出血（危及生命/致死性）致命性的、颅内出血、需要升

18、压药或者手术的低血压、伴心包填塞的心包内出血、低血容量性休克、或临床明显或显著的出血伴血红蛋白下降超过5g/dL、需输血4个及以上单位的出血（全血或袋装红细胞）；其他主要出血显著功能丧失（如眼内出血伴永久性失明）、或临床明显或显著的出血伴血红蛋白下降3-5g/ dL、需输血2-3个单位的出血；次要出血任何需医学干预以止血或治疗出血但不符合严重出血标准的出血定义为不严重的出血；轻微出血不需要医学干预的其他出血（如擦伤，牙龈出血，注射部位渗血等）。研究方法统计学处理结 果两组患者基线资料的比较项目研究组（N=97）对照组(N=96)P值性别（男/女）51/4654/420.609年龄（岁）60.8

19、811.1163.7510.590.067体重指数(kg/m2)25.012.5724.342.470.066心血管危险因素n（%） 吸烟史49（50.5）53（55.2）0.514 饮酒史64（66.0）61（63.5）0.723 高血压病史37（38.1）42（43.8）0.428 冠心病家族史9（9.3）13（13.5）0.351 TC（mmol/L）4.681.014.590.850.512LDL-C（mmol/L）3.160.573.190.490.650 TG（mmol/L）1.320.501.390.460.343研究期间药物治疗n（%）低分子肝素 97（100.0）96（100

20、.0）- 糖蛋白IIb/IIIa抑制剂41（42.3）37（38.5）0.598 受体阻滞剂52（53.6）56（58.3）0.509 ACEI56（57.7）52（54.2）0.618 ARB18（18.6）16（16.7）0.730 他汀类药物97（100.0）96（100.0）- CCB24（24.7）23（24.0）0.899硝酸酯类药物59（60.8）57（59.4）0.837 PPIs 50（51.5）53（55.2）0.610 H2RA23（23.7）26（27.1）0.590谷草转氨酶（u/L）39.016.8740.046.850.298谷丙转氨酶（u/L）34.255.61

21、35.365.790.175肌酐（umol/L）87.5216.8791.8117.890.088尿素氮（mmol/L）6.852.427.262.230.230应激血糖（mmol/L）7.592.818.262.500.080cTnI（ng/mL）3.201.243.461.330.174BNP（pg/mL）210.5636.52220.2841.880.087EF值0.500.060.510.080.188结 果两组患者心肌梗死相关指标比较项目研究组（N=97）对照组(N=96)P值梗死部位n（%） 前壁心肌梗死49（50.5）47（49.0）0.829 非前壁心肌梗死48（49.5）49

22、（51.0）0.829梗死相关血管n（%）前降支 49（50.5）50（52.1）0.828 回旋支17（17.5）16（16.7）0.874 右冠状动脉31（32.0）30（31.3）0.916冠脉开通时间（h）4.271.034.521.100.104球囊最大扩张压力（atm）10.242.1410.361.940.666支架长度（mm）20.965.1621.434.700.511支架直径（mm）2.960.312.930.330.567高危TIMI危险评分n（%）42（43.3）39（40.6）0.707股动脉路径n（%）18（18.6）19（19.8）0.827两组患者心肌梗死相关指

23、标比较项目研究组（N=97）对照组(N=96)P值TIMI血流比率 n（%） TIMI 0级1（1.0）5（5.2）0.118 TIMI I级2（2.1）6（6.3） 0.169 TIMI II级5（5.2）9（9.4） 0.258 TIMI III级89（91.8）76（79.2）0.013CTFC，帧数（n） 前降支22.673.04（49）25.723.77（50）0.001 回旋支24.064.88（17）29.565.33（16）0.004 右冠21.904.05（31）24.904.01（30）0.005 研究组和对照组TIMI III级血流发生率比较研究组和对照组CTFC比较两组

24、患者PCI术后不同时间支架内血栓发生率比较项目研究组（N=97）对照组(N=96)P值急性支架内血栓n（%）确定的0（0.0）0（0.0）-确定或可能的0（0.0）2（2.1）0.246亚急性支架内血栓n（%）确定的0（0.0）0（0.0）-确定或可能的1（1.0）2（2.1）0.621所有支架内血栓n（%）1（1.0）4（4.2）0.211结 果两组患者血小板3项水平比较项目研究组（N=97）对照组(N=96)P值PLT(*109/L)入院即刻165.5138.76164.1940.730.818服药后2小时162.9138.87160.7540.150.705服药后第7天209.1351.

25、85205.4752.990.628MPV（fL）入院即刻11.561.3011.711.170.415服药后2小时12.051.3612.021.240.870服药后第7天10.511.2410.601.160.613PDW（%）入院即刻15.782.9815.822.960.923服药后2小时16.033.0516.523.020.259服药后第7天13.742.7113.912.870.671TEG评价抗血小板效果项目研究组（N=97）对照组(N=96)PAA%入院即刻21.577.2520.446.200.250ADP%入院即刻32.7110.9831.4310.080.400MAAA

26、入院即刻83.1111.3082.0710.660.512MAADP入院即刻75.2614.0076.3213.760.597AA%服药后2小时67.1019.2465.3917.110.515ADP%服药后2小时81.1813.6234.1711.120.001MAAA服药后2小时31.7910.2832.109.130.821MAADP服药后2小时20.688.8865.7413.870.001AA%服药后第7天62.4417.4859.7515.860.264ADP%服药后第7天72.4911.2253.8310.280.001MAAA服药后第7天36.7010.2934.308.450

27、.079MAADP服药后第7天34.187.1446.0913.600.001TIMI III组及TIMI 0-II级组服药后2小时的ADP%比较TIMI III组及TIMI 0-II级组服药后2小时的MAADP比较 两组患者hs-CRP、IL-6及ESM-1水平比较项目研究组（N=97）对照组(N=96)P值hs-CRP（mg/L）入院即刻7.832.817.902.750.867服药后24小时26.075.2127.806.750.048服药后第4天12.463.9414.815.540.001服药后第7天6.151.637.022.320.003IL-6（pg/mL）入院即刻14.171

28、.6214.341.410.422 服药后第24小时28.904.3430.114.170.049服药后第4天24.844.0526.013.880.041服药后第7天12.761.7613.481.490.003ESM-1（ng/mL）入院即刻1.120.151.110.180.699服药后24小时1.190.181.260.190.021服药后第4天1.120.171.190.180.012服药后第7天1.040.161.110.150.002研究组和对照组患者不同时间hs-CRP水平变化趋势研究组和对照组患者不同时间IL-6水平变化趋势研究组和对照组患者不同时间ESM-1变化趋势结 果h

29、s-CRP、IL-6和ESM-1相关性分析hs-CRPIL-6ESM-1 r 值0.5230.431P 值0.0010.001hs-CRP与ESM-1水平相关性散点图IL-6与ESM-1水平相关性散点图30天时两组间疗效终点事件比较项目研究组（N=97）对照组(N=96)P值缺血终点事件n（%）3（3.1）7（7.3）0.322 心源性死亡1（1.0）1（1.0） 0.999 非致死性心肌梗死 1（1.0）4（4.2） 0.211 紧急冠状动脉血运重建0（0.0）0（0.0）- 脑卒中 1（1.0）2（2.1）0.621安全性终点事件n（%） 5（5.2）4（4.2）0.999 主要出血0（0

30、.0）0（0.0）- 其他主要出血0（0.0）0（0.0）- 次要出血 3（3.1）2（2.1）0.999 轻微出血2（2.1）2（2.1）0.999总不良事件n（%） 8（8.2）11（11.5）0.454结 论12435本研究通过观察替格瑞洛在治疗行急诊PCI术的急性STEMI患者的抗血小板、抗炎及血管内皮保护作用以及临床预后和相关出血风险，得出以下结论替格瑞洛较氯吡格雷可明显提高急性STEMI急诊PCI术患者的TIMI III级血流率，同时两组药物各罪犯血管的校正的TIMI帧数（CTFC）也有显著统计学差异，提示替格瑞洛较氯吡格雷可降低无、慢复流的发生。替格瑞洛较氯吡格雷抗血小板作用更快

31、、更强、更持久，同时证明了血栓弹力图可以有效评价抗血小板药物的疗效，进而预测预后及指导临床用药。经过替格瑞洛治疗的急性STEMI急诊PCI术患者的hs-CRP、IL-6及ESM-1水平抗明显低于氯吡格雷治疗的患者，且差异具有统计学意义，提示替格瑞洛的具有抗炎及改善血管内皮功能作用且优于氯吡格雷。新型血管内皮紊乱标记物ESM-1与炎性标记物hs-CRP、IL-6存在正相关，提示ESM-1可作为评价急性STEMI患者冠脉病变严重程度及预后的又一新型指标，可作为临床上评价入院急性STEMI患者危险分层的简单、有效、实用的方法。经过替格瑞洛治疗的急性STEMI急诊PCI术患者在30天内缺血终点事件发生

32、率较氯吡格雷组患者有降低趋势但未见明显统计学差异；两组患者安全性终点事件发生率之间比较未见明显统计学差异，提示替格瑞洛出血风险并不高于氯吡格雷，是安全的。探讨短期应用不同PPIs或H2RA对替格瑞洛治疗急性STEMI急诊PCI术患者的药效影响，为这一新型抗血小板药物是否可以联用PPIs或H2RA预防消化道出血且不增加缺血终点事件风险的发生提供可靠临床合理用药试验依据，从而寻找经济、有效安全的治疗新路径。短期应用质子泵抑制剂或H2受体拮抗剂对替格瑞洛治疗急性STEMI急诊PCI术患者药效影响02研究目标研究对象病例入选与分组延续第一部分替格瑞洛组病例继续入选至2016年09月因急性ST段抬高型心

33、肌梗死于我院住院并接受急诊冠脉造影术（coronary angiography，CAG）及PCI治疗患者共170例，按治疗时替格瑞洛是否联用PPIs或H2RA再次分组，将患者分为A组（PPIs组）：A1组：泮托拉唑组39例、A2组：奥美拉唑组43例；B组（H2RA组）：雷尼替丁组43例；C组（对照组）： 45例即未使用上述药物的替格瑞洛组。所有患者签署知情同意书，并对所有入选患者进行出院30天后电话随访。30岁75岁A1泮托拉唑组39A2奥美拉唑组43B雷尼替丁组43对照组研究对象年龄3075岁且有行急诊PCI手术指征 STEMI诊断标准符合中华医学会2010急性心肌梗死诊断标准；起病时间不超

34、过12小时或发病12小时以上仍有胸闷痛和持续ST段抬高；30天内对急性心梗患者非罪犯血管病变（包括心肌梗死罪犯血管的其他部位病变及非罪犯血管的病变）不予以血运重建术；患者及家属在在入院时同意参加本临床试验并于术前签署书面知情同意书。纳入标准研究对象 排除标准(1)有严重替格瑞洛不良反应及氯吡格雷抵抗者，造影剂过敏者；(2)根据临床经验或既往检查判断及CAG诊断为不适合行PCI术者；(3)左主干病变、心源性休克以及溶栓24小时内的急性ST段抬高型心肌梗死患者；(4)既往有PCI术或CABG术史者；(5)高危出血患者或入选前3个月内有活动性出血及手术或创伤者； (6) 1周内有服用 PPIs 或

35、H2RA者；(7)血常规异常（血红蛋白100g/L，血小板计数100109个/L）；(8)既往有心肌梗死或伴其他心脏病者、有严重心力衰竭（NYHA分级级）者；(9)合并糖尿病等内分泌疾病、消化道溃疡、急慢性感染、恶性肿瘤、血液病、风湿结缔组织等免疫系统疾病者；(10)脑血管疾病者及周围血管病变患者等；(11)肝、肾功能明显异常者以及非心肌梗死引起的谷丙转氨酶、谷草转氨酶三倍以上升高；血肌酐水平180umol/L；(12)既往有肝素诱导的血小板减少症史者；(13)严重未控制的高血压，收缩压180 mmHg和（或）舒张压110 mmHg；(14)研究者认为其他不适合参加本研究的任何情况。研究对象主

36、要仪器XE-2100D血液分析仪 日本 SYSMEX公司5000型TEG凝血分析仪 美国Haemoscope公司BN II全自动蛋白分析仪 德国 SIEMENS公司BIO-RAD iMarkTM酶标仪 美国 Bio-Rad Laboratories公司-80低温冰箱 中国 海尔公司BC-86 4冰箱 中国 安徽合肥美菱股份有限公司恒温水浴振荡器 中国 太仓华利达有限公司37孵育箱 美国 Thermo Electron公司Microfuge 22R 台式微量离心机 美国 Beckman 公司离心管 1.5mL 中国 上海生工生物工程有限公司Eppendorf移液器 中国 上海复申生物科技有限公司

37、Eppendorf移液器吸头 中国 上海复申生物科技有限公司研究方法基线资料的收集姓名性别年龄体重指数心血管危险因素研究期间药物治疗谷草转氨酶谷丙转氨酶肌酐尿素氮应激血糖心肌肌钙蛋白IBNP及EF值A1组 泮托拉唑肠溶胶囊（中美华东制药有限公司，中国）40mg ，顿服后40mg/1次/日；A2组奥美拉唑肠溶胶囊（常州四药制药有限公司，中国）40mg ，顿服后20mg/2次/日；B组盐酸雷尼替丁胶囊（上海衡山药业有限公司，中国）300mg ，顿服后150mg/2次/日。C组对照组未服用相应PPIs或H2RA药物研究组入院即刻各组立即予以口服相应PPIs或H2RA药物然后常规服药且7天停药相关药物

38、的给药方法研究方法 冠脉介入诊疗(CAG+PCI术)经家属知情同意完善相关术前准备工作后，在配备有C-臂X线全数字化的心血管造影机（PHILIPS公司，德国）的导管室内完成CAG+PCI术。由两名经验丰富的心脏介入专家进行评定。123679845梗死部位(前壁心肌梗死和非前壁心肌梗死)梗死相关血管位置(前降支、回旋支、右冠状动脉)发病至球囊扩张或支架置入的时间即冠脉开通时间球囊最大扩张时的压力植入支架长度及直径TIMI危险评分股动脉或桡动脉路径心肌微循环灌注指标 （冠脉TIMI血流及校正的TIMI帧数）支架内血栓 观察指标血液标本采集各组患者根据所测样本需要分别于入院即刻（服药前）、服药后24

39、小时采肘静脉血以及服药后第7天晨起采取空腹肘静脉血5mL，标本采集时不扎止血带，避免拍打穿刺部位血管，尽量一次采血成功，抽完标本后，不要用力振荡，减少对血小板的损伤和避免标本溶血，按实验要求处理标本，分别行相关检测指标测定。研究方法相关检测指标测定包括入院即刻、服药后2小时及第7天的血小板计数（platelets，PLT）、血小板平均体积（mean platelet volume，MPV）和血小板分布宽度（platelet distribution width，PDW）测定。血小板3项P-选择素及血小板颗粒膜糖蛋白IIb/IIIa水平测定分别于入院即刻（服药前）、服药后2小时、服药后第7天采用

40、分离胶试管采集全血5 mL，应用酶联免疫吸附法进行P-选择素及GPIIb/IIIa水平的检测。血栓弹力图（thrombelastography，TEG）相关指标通过TEG分析仪及配套的电脑软件得出入院即刻、服药后2小时及第7天的AA诱导的血小板抑制率（AA%）、AA途径的血小板聚集率（MAAA）以及ADP诱导的血小板抑制率（ADP%）、ADP途径的血小板聚集率（MAADP）结果，从而评估阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛等药物的效果。典型心肌坏死标记物分别使用7600-020全自动生化仪（日立公司生产，日本）、Centaur CP化学发光仪（西门子公司生产，德国）和配套试剂盒（上海复兴长征医学科学有

41、限公司，中国）、（西门子公司生产，德国）采用免疫抑制法、化学发光法分别检测两组患者入院即刻及服药后24小时、第7天肌酸激酶同工酶(creatine kinase isoenzyme-MB ,CK-MB)、心肌肌钙蛋白I(cardiac troponin I， cTnI) 水平。B型脑钠肽（B-type natriuretic peptide ，BNP）入院即刻以及服药后24小时、第7天采集乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝新鲜外周血，按以下步骤采用Triage荧光免疫分析仪（博适公司生产，美国）测定BNP研究方法疗效终点事件安全性终点（出血）事件缺血终点事件对上述分组患者进行住院期间及出院后30天内

42、跟踪随访，统计其主要缺血终点事件(心源性死亡，非致死性心肌梗死或者脑卒中，需要紧急冠状动脉血运重建)和次要缺血终点事件(主要缺血终点事件的单一组分)的发生情况。参考TIMI出血分级21及PLATO试验22，安全性终点事件包括：（1）消化道出血事件其标准为：隐性出血：未见明显出血，仅隐血试验检查为阳性；消化道大出血：有明显呕血、便血或血红蛋白明显下降（大于5g/dL）血红细胞压积明显下降（大于15%）；轻微出血：介于隐性出血和消化道大出血之间。（2）其他组织器官出血事件：除消化道出血外任何组织器官出血包括危及生命性出血和非危及生命性出血。研究方法统计学处理结 果 各组患者基线资料比较项目A组（N

43、=82）B组（N=43）C组（N=45）P值性别（男/女）43/3923/2024/210.992年龄（岁）61.0412.2560.7211.6359.3612.440.751体重指数(kg/m2)25.462.8225.952.6425.672.520.626心血管危险因素n（%） 吸烟史41（50.0）20（46.5）24（53.3）0.815 饮酒史54（65.9）28（65.1）31（68.9）0.920 高血压病史31（37.8）14（32.6）18（40.0）0.756 冠心病家族史8（9.8）3（7.0）5（11.1）0.793 TC（mmol/L）4.751.064.651.

44、054.631.090.805LDL-C（mmol/L）3.200.643.150.753.180.780.922 TG（mmol/L）1.330.481.370.471.310.460.839研究期间药物治疗n（%）低分子肝素 82（100.0）43（100.0）45（100.0）- 糖蛋白IIb/IIIa抑制剂32（39.0）18（41.9）20（44.4）0.834 受体阻滞剂43（52.4）20（46.5）28（62.2）0.323 ACEI24（29.3）13（30.2）16（35.6）0.756 ARB2（2.4）1（2.3）2（4.4）0.846 他汀类药82（100.0）43（

45、100.0）45（100.0）- CCB29（35.4）14（32.6）12（26.7）0.605 硝酸酯类药物49（59.8）20（46.5）27（60.0）0.313谷草转氨酶（u/L）38.966.7740.095.8939.586.660.644谷丙转氨酶（u/L）35.185.9234.055.5634.936.070.585肌酐（umol/L）86.4715.6088.1415.2287.5416.940.842尿素氮（mmol/L）7.152.246.512.657.022.540.375应激血糖（mmol/L）7.452.847.762.617.502.820.831EF值0.

46、510.070.500.080.500.070.903结 果A组各亚组及B、C组患者基线资料比较项目A1组（N=39）A2组（N=43）B组（N=43）C组（N=45）P值性别（男/女）21/1822/2123/2024/210.995年龄（岁）61.7412.1260.4012.4760.7211.6359.3612.440.844体重指数(kg/m2)25.903.1325.072.4725.952.6425.672.520.405心血管危险因素n（%） 吸烟史19（48.7）22（51.2）20（46.5）24（53.3）0.928 饮酒史26（66.7）28（65.1）28（65.1）

47、31（68.9）0.979 高血压病史15（38.5）16（37.2）14（32.6）18（40.0）0.902 冠心病家族史4（10.3）4（9.3）3（7.0）5（11.1）0.922 TC（mmol/L）4.731.044.761.094.651.054.631.090.930LDL-C（mmol/L）3.180.673.210.613.150.753.180.780.978 TG（mmol/L）1.340.491.320.481.370.471.310.460.939研究期间药物治疗n（%）低分子肝素 39（100.0）43（100.0）43（100.0）45（100.0）- 糖蛋白I

48、Ib/IIIa抑制剂16（41.0）16（37.2）18（41.9）20（44.4）0.922 受体阻滞剂20（51.3）23（53.5）20（46.5）28（62.2）0.513 ACEI11（28.2）13（30.2）13（30.2）16（35.6）0.897 ARB1（2.6）1（2.3）1（2.3）2（4.4）0.999 他汀类药39（100.0）43（100.0）43（100.0）45（100.0）- CCB14（35.9）15（34.9）14（32.6）12（26.7）0.798 硝酸酯类药物23（59.0）26（60.5）20（46.5）27（60.0）0.505谷草转氨酶（u/

49、L）38.036.2639.817.1740.095.8939.586.660.491谷丙转氨酶（u/L）35.446.4234.955.5034.055.5634.936.070.751肌酐（umol/L）87.0917.4885.9113.8788.1415.2287.5416.940.929尿素氮（mmol/L）7.092.307.202.216.512.657.022.540.573应激血糖（mmol/L）7.392.977.502.767.762.617.502.820.941EF值（%）0.530.070.490.080.500.080.500.070.264结 果各组患者心肌梗死

50、相关指标比较项目A组（N=82）B组（N=43）C组（N=45）P值梗死部位n（%） 前壁心肌梗死42（51.2）18（41.9）25（55.6）0.418 非前壁心肌梗死40（48.8）25（58.1）20（44.4）0.418梗死相关血管n（%）前降支 42（51.2）21（48.8）23（51.1）0.965 回旋支15（18.3）8（18.6）7（15.6）0.911 右冠状动脉25（30.5）14（32.6）15（33.3）0.939冠脉开通时间（h）4.371.034.201.004.301.090.705球囊最大扩张压力（atm）10.212.1110.282.1410.242.

51、200.984支架长度（mm）20.845.0721.054.5821.005.110.971支架直径（mm）2.960.312.940.332.970.320.866高危TIMI危险评分n（%）35（42.7）17（39.5）22（48.9）0.661股动脉路径n（%）15（18.3）6（14.0）9（20.0）0.741A组各亚组及B、C组患者心肌梗死相关指标比较项目A1组（N=39）A2组（N=43）B组（N=43）C组（N=45）P值梗死部位n（%） 前壁心肌梗死20（51.3）22（51.2）18（41.9）25（55.6）0.627 非前壁心肌梗死19（48.7）21（48.8）2

52、5（58.1）20（44.4）0.627梗死相关血管n（%）前降支 20（51.3）22（51.2）21（48.8）23（51.1）0.995 回旋支7（17.9）8（18.6）8（18.6）7（15.6）0.979 右冠状动脉12（30.8）13（30.2）14（32.6）15（33.3）0.988冠脉开通时间（h）4.411.014.321.054.201.004.301.090.838球囊最大扩张压力（atm）10.212.2410.212.0210.282.1410.242.200.998支架长度（mm）20.795.3820.884.8521.054.5821.005.110.996

53、支架直径（mm）2.960.272.950.352.940.332.970.320.960高危TIMI危险评分n（%）16（41.0）19（44.2）17（39.5）22（48.9）0.823股动脉路径n（%）7（17.9）8（18.6）6（14.0）9（20.0）0.895结 果各组患者TIMI血流及CTFC比较项目A组（N=82）B组（N=43）C组（N=45）P值TIMI血流比率 n（%） TIMI 0级1（1.2）0（0.0）1（2.2）0.999 TIMI I级2（2.4）1（2.3）1（2.2）0.999 TIMI II级4（4.9）3（7.0）3（6.7）0.765 TIMI I

54、II级75（91.5）39（90.7）40（88.9）0.942CTFC，帧数（n） 前降支22.603.22（42）21.953.83（21）22.653.97（23）0.761 回旋支24.074.95（15） 24.004.84（8） 24.145.21（7） 0.998 右冠21.884.11（25）21.714.51（14）21.934.40（15）0.990A组各亚组与B、C组患者TIMI血流及CTFC比较项目A1组（N=39）A2组（N=43）B组（N=43）C组（N=45）P值TIMI血流比率 n（%） TIMI 0级0（0.0）1（2.3）0（0.0）1（2.2）0.999

55、TIMI I级1（2.6）1（2.3）1（2.3）1（2.2）0.999 TIMI II级2（5.1）2（4.7）3（7.0）3（6.7）0.999 TIMI III级36（92.3）39（90.7）39（90.7）40（88.9）0.983CTFC，帧数（n） 前降支22.553.40（20）22.643.14（22）21.953.83（21）22.653.97（23）0.908 回旋支24.145.15（7） 24.005.13（8） 24.004.84（8） 24.145.21（7） 0.999 右冠21.674.19（12）22.084.19（13）21.714.51（14）21.93

56、4.40（15）0.994各组患者TIMI 血流分级分布各组患者CTFC比较A组各亚组及B.C组患者TIMI 血流分级分布A组各亚组及B、C组患者CTFC比较结 果各组患者PCI术后不同时间支架内血栓发生率比较项目A组（N=82）B组（N=43）C组（N=45）P值急性支架内血栓n（%）确定的0（0.0）0（0.0）0（0.0）-确定或可能的0（0.0）0（0.0）0（0.0）-亚急性支架内血栓n（%）确定的0（0.0）0（0.0）0（0.0）-确定或可能的1（1.2）0（0.0）1（2.2）0.999所有支架内血栓 n（%）1（1.2）0（0.0）1（2.2）0.999A组各亚组及B、C组患

57、者PCI术后不同时间支架内血栓发生率比较项目A1组（N=39）A2组（N=43）B组（N=43）C组（N=45）P值急性支架内血栓n（%）确定的0（0.0）0（0.0）0（0.0）0（0.0）-确定或可能的0（0.0）0（0.0）0（0.0）0（0.0）-亚急性支架内血栓n（%）确定的0（0.0）0（0.0）0（0.0）0（0.0）-确定或可能的1（2.6）0（0.0）0（0.0）1（2.2）0.602所有支架内血栓n（%）1（2.6）0（0.0）0（0.0）1（2.2）0.602结 果各组患者血小板3项水平比较项目A组（N=82）B组（N=43）C组(N=45)P值PLT(*109/L) 入

58、院即刻167.1339.28164.4236.32163.9838.010.881 服药后24小时158.3736.04156.9336.96159.0238.250.963 服药后第7天207.1649.54208.9152.14212.0045.250.868MPV（fL） 入院即刻11.531.2211.721.3211.651.320.702 服药后24小时12.511.2712.611.6312.591.290.902 服药后第7天10.471.0810.531.4610.581.190.876PDW（fL） 入院即刻15.682.8515.872.5316.023.080.805

59、服药后24小时16.523.2616.372.8116.293.200.918 服药后第7天14.012.9913.652.7313.572.730.658项目A1组（N=39）A2组（N=43）B组（N=43）C组(N=45)P值PLT(*109/L) 入院即刻167.9035.04166.4443.18164.4236.32163.9838.010.963 服药后24小时159.7239.10157.1433.44156.9336.96159.0238.250.982 服药后第7天204.4656.04209.6043.34208.9152.14212.0045.250.918MPV（fL

60、） 入院即刻11.641.2911.431.1511.721.3211.651.320.743 服药后24小时12.611.2912.411.2712.611.6312.591.290.897 服药后第7天10.561.1410.391.0310.531.4610.581.190.884PDW（fL） 入院即刻15.843.4415.532.2215.872.5316.023.080.879 服药后24小时16.813.8316.262.6616.372.8116.293.200.853 服药后第7天13.723.0314.272.9713.652.7313.572.730.662A组各亚组及