心脏能量代谢药物评价

1、关于心脏能量代谢药物评价第一张，PPT共四十页，创作于2022年6月心脏能量代谢特点曲美他嗪左卡尼汀磷酸肌酸辅酶Q10第二张，PPT共四十页，创作于2022年6月心脏能量代谢特点心脏耗氧最多的器官心脏每天向全身输送68吨血液！心脏搏动：平均10万次/天每搏输出量：60-80ml心脏全天消耗约43kg ATP每秒消耗1mmol ATP（0.507g）心脏的能量储备极少，需要通过代谢获得ATP，将化学能转化为机械能。第三张，PPT共四十页，创作于2022年6月心脏的供能方式：在正常情况下心肌供氧以有氧氧化为主葡萄糖Glu游离脂肪酸FFA乳酸 lactate丙酮酸 pyruvate酮体 ketone

2、 bodies第四张，PPT共四十页，创作于2022年6月 正常状态下心肌代谢的底物选择5-8%20-50%50-75% 第五张，PPT共四十页，创作于2022年6月 葡萄糖丙酮酸游离脂肪酸糖酵解ATP葡萄糖有氧氧化乙酰辅酶AATP 脂肪酰基辅酶A-氧化胞浆 正常状态的心脏能量代谢线粒体氧三羧酸循环第六张，PPT共四十页，创作于2022年6月三羧酸循环（Krebs cycle）三大营养素最终代谢的通路有乙酰CoA与草酰乙酸结合成柠檬酸，经过一系列反应，再降解成草酰乙酸。循环中将质子传递给NAD+FAD，使之成为NADH+H+和FADH2，并产生CO2和一部分ATPNADH+H+和FADH2在呼

3、吸链中被氧化磷酸化产生大量的ATP和H2OKrebs于1953年获诺贝尔医学奖第七张，PPT共四十页，创作于2022年6月心肌能量代谢过程底物利用：游离脂肪酸（FFA）和葡萄糖在线粒体内转化为乙酰辅酶A并进入三羧酸循环。NADHH和FADH2在线粒体的呼吸链中进行氧化磷酸化产生ATP。ATP的转运和利用:收缩，离子运动等第八张，PPT共四十页，创作于2022年6月 一个葡萄糖分子，分子量180无氧酵解生成2ATP生成3个乙酰CoA，有氧氧化，需6个氧分子，产生36ATP。 一个16C软脂酸，分子量256氧化1分子，需30个氧分子。共生成个129ATP第九张，PPT共四十页，创作于2022年6月

4、葡萄糖：每一个O2产生6ATP。脂肪酸：每一个O2产生4.3ATP。 等分子脂肪酸氧化比葡萄糖氧化多消耗11%的氧，在消耗等量氧的情况下，葡萄糖氧化比脂肪酸氧化生成更多的ATP。第十张，PPT共四十页，创作于2022年6月缺血心肌的能量代谢轻度缺血，心肌能量代谢无明显变化。中度缺血时，无氧糖酵解加速，FFA氧化增强，重度缺血时FFA及葡萄糖代谢均受抑制。FFA氧化增强会加重心肌缺氧，细胞内酸中毒并导致细胞凋亡。第十一张，PPT共四十页，创作于2022年6月缺氧：心肌代谢变化5-10%20-50%50-75%10-20% 正常情况低氧状况 80-90%2-5%第十二张，PPT共四十页，创作于20

5、22年6月心肌细胞耗能调节机制 FFA离子通道功能冠脉血流 无氧代谢（供能80%） 收缩功能缺氧有氧代谢 GLU心肌能量代谢变化能量产生能量消耗第十三张，PPT共四十页，创作于2022年6月 心肌缺氧情况下的能量平衡 心肌耗能收缩功能糖酵解 游离脂肪酸 第十四张，PPT共四十页，创作于2022年6月心脏代谢药物第十五张，PPT共四十页，创作于2022年6月曲美他嗪高海拔地区居民处于低氧环境由于该特殊人群与心肌缺血相似，故有学者提出代谢性心肌保护的概念，即优化能量代谢是缺血心肌维持正常功能的保护性因素心肌出现适应性代谢改变但较一般人群冠心病发病/死亡风险更低上世纪60年代流调发现心肌优先利用葡萄

6、糖作为能量代谢底物线粒体产能效率增加代谢性心肌保护J Physiol 584.3(2007).pp.715-726第十六张，PPT共四十页，创作于2022年6月冠心病发病机制新概念：“太阳系”学说严重冠脉狭窄内皮功能障碍血小板和凝血微循环障碍血管痉挛炎症反应心肌细胞缺血斑块冠脉多普勒血流显像（Flow-wire）CT血管造影血管腔内超声血流储备分数光学相干断层成像血管造影第十七张，PPT共四十页，创作于2022年6月IHD治疗新理念：从“以斑块为中心”到“以心肌细胞为中心”斑块心肌细胞降脂稳定斑块抗血小板干预冠脉狭窄（血流动力学药物、血运重建）改善血供纠正能量代谢紊乱减轻氧化应激维持内环境稳态

7、著名心脏代谢学家Marzilli近期提出缺血性心脏病治疗的“太阳系（solar system）”理论，动脉硬化斑块仅是IHD多重病生理过程中的一环，只有将心肌细胞置于缺血机制中心才能将所有病理过程综合考虑。第十八张，PPT共四十页，创作于2022年6月联合代谢治疗 全面治疗缺血性心脏病传统血流动力学代谢治疗第十九张，PPT共四十页，创作于2022年6月 每消耗1个O2分子 葡萄糖 游离脂肪酸 6.3 ATP 4.6 ATP 降低脂肪酸氧化 刺激葡萄糖氧化作用机制第二十张，PPT共四十页，创作于2022年6月 抑制脂肪酸氧化 调节葡萄糖代谢 (3-kAT) (PHD)优化线粒体能量代谢保护心肌细

8、胞不影响血流动力学参数3-酮酰辅酶A硫解酶丙酮酸脱氢酶激酶第二十一张，PPT共四十页，创作于2022年6月 PDH3KAT曲美他嗪曲美他嗪曲美他嗪曲美他嗪第二十二张，PPT共四十页，创作于2022年6月曲美他嗪：临床应用与相关研究慢性稳定型心绞痛Sellier et al 1986Dalla-Volta et al 1990Detry et al (TEMS) 1994Michaelides et al 1997Szwed et al (TRIMPOL)1997胡大一等 2000Ciapponi et al 2006 左心功能不全 Lu et al 1998 Belardinelli et a

9、l 2001 Vitale 2004朱文玲等2005Fragasso et al 2006PTCAKober et al 1993Birand et al 1997Steg et al 2001Polonski et al 2002CABGFebiani et al 1992Vedrinne et al 1996Tunerir et al 1999Iskesen et al 2006糖尿病性冠心病Szwed et al (TRIMPOL I)1999Fragasso et al 2003Rosano et al 2003Padial et al 2005老年冠心病Rosano et al 20

10、03 Kolbel et al (TIGER) 2003Vitale et al 2004缺血性心肌病Di Napoli et al 2005 El-Kady et al 2005第二十三张，PPT共四十页，创作于2022年6月The Cochrane Collaboration, 2006万爽力更佳减少硝酸甘油用量减少心绞痛发作延长至ST段压低1mm的时间第二十四张，PPT共四十页，创作于2022年6月ATPCI研究：将揭示曲美他嗪对SCAD患者长期预后的影响103000例PCI术后稳定性心绞痛患者（中国入选900例）曲美他嗪 35mg bid,n=3433曲美他嗪 70mg bid ,n=

11、34333安慰剂 n=3433,随访24-48个月随机研究设计：国际、多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究第二十五张，PPT共四十页，创作于2022年6月主要终点：复合终点包括心源性死亡、因心脏事件入院、因再发/持续性心绞痛而加药、换药或药物加量、或进行冠脉血管造影。研究进程：于2012年9月启动，2013年3月开始招募患者，预计2017年11月，全部研究结束。研究意义:ATPCI是第一个大型临床研究，揭示代谢治疗对PCI术后冠心病患者长期硬终点的影响。第二十六张，PPT共四十页，创作于2022年6月指南2013ESC稳定性冠心病管理指南：曲美他嗪与长效硝酸酯类药等并列为缓解症状的二线治疗药物。

12、第二十七张，PPT共四十页，创作于2022年6月注意事项 此药不作为心绞痛发作时的对症治疗用药，也不适用于不稳定心绞痛或心肌梗死的初始治疗。此药不应用于入院前或入院后最初几天的治疗。心绞痛发作时，对冠状动脉病况应重新评估，并考虑治疗的调整（药物治疗和可能的血运重建）第二十八张，PPT共四十页，创作于2022年6月曲美他嗪对于非缺血性心脏病的治疗？第二十九张，PPT共四十页，创作于2022年6月左卡尼汀 又称左旋肉毒碱 脂肪酸代谢的必需辅助因子 氨基酸结构 小分子物质： 162道尔顿 血浆清除半衰期：1小时CH3CH3 CH3 NOH O O+第三十张，PPT共四十页，创作于2022年6月作用机

13、制第三十一张，PPT共四十页，创作于2022年6月作用机制有利于长链脂肪酸的转运及-氧化，减少脂肪酸中介物的堆积，保护心肌细胞。降低乙酰CoA与CoA的比例，减轻乙酰CoA与 CoA比例升高对丙酮酸脱氢酶的抑制，一定程度上促进糖代谢，提高底物氧热价。降低心肌细胞内长链脂酰基CoA的含量，减轻其对负责ATP与ADP等比例交换的腺核苷酸转位酶的抑制，促进线粒体内生成的ATP转运至胞浆。第三十二张，PPT共四十页，创作于2022年6月理论上产生同样ATP，葡萄糖氧化与脂肪酸氧化相比，脂肪酸代谢大约多消耗10%15%的氧。可能对缺血心肌会产生不利影响。第三十三张，PPT共四十页，创作于2022年6月磷

14、酸肌酸（PCr）：一种内源性物质PCr是哺乳动物体内主要的高能磷酸化合物，存在于心肌及骨骼肌中PCr12000卡/molATP7300卡/molADP3800 卡/molPCr是心脏内可被迅速动用的能源储备第三十四张，PPT共四十页，创作于2022年6月磷酸肌酸钠：分子结构高能N - P键，水解释放12,000卡/mol的能量羧基以负离子形式存在氨基以正离子形式存在化学名：N-亚氨基（膦氨基）甲基- N-甲基甘氨酸二钠盐四水合物携带NP高能磷酸键，能直接生成ATP （PCr+ADP=Cr+ATP）第三十五张，PPT共四十页，创作于2022年6月磷酸肌酸：直接供能磷酸肌酸钠ATP磷酸肌酸（Loh

15、mann正向反应）线粒体膜磷酸肌酸细胞质ADP肌酸肌酸线粒体（Lohmann逆向反应）ATPADP CK CK有氧氧化葡萄糖丙酮酸无氧酵解乳酸 H+细胞膜主要机制：Lohmann反应第三十六张，PPT共四十页，创作于2022年6月具有三重作用机制的心肌细胞保护剂缓解细胞能量代谢障碍直接供能保护细胞膜保持心肌细胞结构完整保护心肌细胞抑制自由基生成减少细胞过氧化损伤第三十七张，PPT共四十页，创作于2022年6月辅酶Q10又称泛醌，存在于多数真核细胞中，尤其是线粒体。它是呼吸链组分之一，通过转移和传递电子参与三羧酸循环产生，供细胞代谢使用。抗脂质过氧化辅酶Q10的合成需要依赖HMG-COA还原酶，他汀类药物可抑制此酶活性，因此他汀类药物在抑制胆固醇合成的同时也抑制体内辅