医学领域的革命正在由治疗转向预防

1、医学领域的革命正在由治疗转向预防，预防的关键在于先知，先知可以使人躲过疾病的灾难，而治疗却充满很多无奈和悲哀。我们都知道体检，但却不一定知道基因检测。传统体检是检查我们是否已经有病，一旦确认有病，往往又会因发现太晚而束手无策。人类一直希望有一种可以预知疾病的方法，让人能在疾病发生之前进行防范。 基因检测非常神奇，只需要人的一点血。科学家通过对人体基因的破译，便能预先知道我们有哪些易感基因，从而知道今后可能会得什么重大疾病。知道这些隐患后，人们就可以准确地进行预防。任何疾病只要预防和保养在先，在发病的机率就会很低，甚至可以完全化解和避免。疾病一时发生，人体平衡就会打破，治疗成本肯定会远远大于预防

2、成本，有些疾病还会迅速恶化和危及生命。 21 世纪是基因世纪，谁先了解基因的作用，谁就能最先成为科技的受益者。任何一个成功的人，首先关注的应该是自己和家人的身体。没有健康就没有幸福，再多的钱又有什么用？真正聪明的人懂得“投资健康才是最大赢利”的道理。著名生物基因专家黎梅兰教授说：华盛顿邮报7日在头版披露，美国境内的众多“未来健康预测中心”现在生意越来越好了。这些机构的工作人员宣称，他们能根据人们提交的个体基因样本来推测某人未来一段时间内的身体状况走向，除了包括糖尿病、肝脏疾病、血栓、精神疾病等的发生率外，专家甚至还能预测酗酒和赌博倾向等等五花八门的内容。以往，研究人员通过问卷调查配合家族病史等

3、资料来推测某人未来的健康发展状况。现在，人们只要提供口腔里的少许粘膜组织或几滴血就能完成“预测”。有关研究机构认为，现在可通过基因检测提前发现的潜在疾病高达1300多种。人与人之间99.99的基因密码是相同的，但在疾病发生的频率和种类上却有很大差异，目前人类已肯定的单基因遗传疾病和性状约有6678种，另外还有众多的多基因遗传病如冠心病、高血压、糖尿病、肿瘤、自身免疫性疾病等，以及至少3000多种不同方式的染色体异常引起的染色体病。基因定位克隆技术有可能在基因定位后找到致病基因，从而找到治疗的方法，同时，对治疗性克隆、疫苗的研制、药物的创新等都有着重要的作用。20世纪信息技术给人类社会带来了伟大

4、的e时代IT经济革命，21世纪基因技术给人类自身带来了最后一次净化的革命并为人类新增了一项基因经济。现在，美国的基因经济已超过了IT经济，全世界其它国家，尤其是中国，基因经济超过IT经济只是个时间问题。中国基因经济从2004年起正以每年递增80%的速度飚升，预计5年内将与IT经济并架齐驱，现代高科技市场化的高速发展也为基因健康产业为人类造福奏响了福音。中国人口健康调查结果告诉我们：我们国家的亚健康人群占据了72 %！另一个调查数据显示，中国2005年全民健康消费的总金额已突破300亿元，并且正以每年63 %的速度递增。以上数据表明，我国人民的健康状况和健康意识都已经发生了翻天覆地的变化，“拥有

5、健康等于拥有一切，投资健康等于投资未来”等全新观念已经与“无病就是健康”的生活习俗发生了正面碰撞，并且正在被越来越多的中国人所接受。中国的健康产业正处在一个有史以来最好的成长和发展时期！ 我国的基因检测产业目前正处于发展的初级阶段，市场空间和发展潜力巨大，而健康规划和管理产业作为基因检测发展到一定阶段和规模时必然过渡的方向，更显示出其无比强大的生命力。从更广泛的意义上说，中国健康规划产业的发展关联到我们每个人，是一个人人主动追求的产业，我们每个人都是这个产业的拥戴者、实践者、推动者和最终受益者。因此，产业发展的速度和前途都将无可限量。 下一个兆亿美元的庞大产业即将在中国诞生！美麻省理工学院和哈

6、佛大学合建基因组医学研究所 新华网华盛顿月日电（记者毛磊）麻省理工学院和哈佛大学这两所美国顶尖高校日宣布，将与怀特黑德生物医学研究所合作创立一家新的研究所，该研究所将重点探索如何将人类基因组测序成果应用于临床医学。 两校发布的新闻公报说，来自加州洛杉矶的慈善家布罗德夫妇已经承诺，将在未来年内资助新研究所亿美元，研究所将以他们的姓氏命名。麻省理工学院和哈佛大学还计划在未来年中为该研究所额外筹集亿美元经费。布罗德夫妇是亿万富翁，拥有约亿美元资产，在福布斯杂志的美国富人排行榜上名列第位。 据介绍，新研究所的主要思路是深入分析细胞、组织中所有基因和蛋白质在疾病中的作用，以及人类遗传变异与患病风险间的关

7、系等，在此基础上进一步研究癌症、糖尿病、肥胖症、心脏病和一些传染病等发病的分子机理，最终实现更有效地对疾病进行诊断、预防和治疗的目的。 多国科学家们经过年的努力，已于今年月提前绘制完成人类基因组序列图。目前，美国科学界正在加紧进行将人类基因组测序成果应用于医疗实践的工作。这方面的结盟、合作近来在美国呈现出活跃态势。月底，由美国塞莱拉公司前总裁文特尔创建的基因组学促进中心，与杜克大学达成了有关合作研究的协议，共同推出了美国首项完全以基因组学为基础展开的综合性医疗研究计划。 走进基因组医学时代 基因组医学 是以人类基因组为基础的生命科学和临床医学的革命，它将对整个21世纪产生重大社会影响和重大经济

8、效益。 600 多位全球顶尖的科学家提出，生命科学和临床医学结合，将是后基因组时代最重要的研究方向之一。 基因和基因组已不再是一个时新的概念，而是日常医疗实践的基础。上海应率先进行这方面的研究。 600 位科学家的远见卓识 在庆贺人类基因组计划完成的时候，人们欢欣鼓舞。因为这不仅仅是生物学研究的重大里程碑，更是从根本上改变了生命科学和医学研究的角度和著眼点。许多科学家和经济学家都有共识：从现在起未来的几十年乃至整个21世纪，生物医学的面貌将有很大的改变，而 基因组医学 必将在其中发挥重大作用。这是一个贯穿整个新世纪的重要概念，会带来生命科学的革命和临床医学的革命；同时也将成为一个造福于人类社会

9、的重要实践，会产生重大的社会影响和经济效益。如在发达国家，医疗卫生保健的GDP 已经高达15；在发展中国家大约5 。随著社会的不断进步，人类对自身健康的重视会不断提高，医疗卫生保健在GDP 中的比重只会上升。 基因组医学 （Genomic Medicine）的概念出现于上世纪末。短短几年，大量的科学文献提到这个概念并形成共识。如世界上顶尖的科学和医学杂志科学、自然、JAMA、NEJM都发表了一系列专题和评论，许多科学精英都认为这是一个很重要的方向。尤其是在2003年为纪念DNA 双螺旋结构发现50周年，600 多位全球顶尖的科学家讨论后基因组的研究方向，提出了许多设想，其中最重要的一个方面，就

10、是将生命科学和临床医学结合，将人类基因组成果转化应用到临床实践中去。同年7 月在澳大利亚举行的国际遗传大会也专门请了人类基因组计划的领袖弗朗西斯。考林斯主持讨论此专题。可见， 基因组医学 是一大批科学家的远见卓识。所以，2003年被称为是 基因组医学 的诞生日。 如何使这种领先的概念付诸为实践呢？要进行新的更有效的生物医学研究，必须有新的思路，不可能停留在传统的针对某一课题的研究，也不仅仅是应用于医学的某些学科，而应该是将所有的人类基因组基础上的科研成果迅速转化成临床医学的整体应用。前不久，哈佛大学和麻省理工学院合作成立了一个专门从事基因组医学研究和开发的研究院。它的宗旨很明确，就是将生命科学

11、和临床医学的研究整合在一起，将人类基因组目前已有的成果以及功能基因组学将获得的成果迅速转换为医学应用，并且开发可以推广到整个临床医学中应用的平台。这也是这两所顶尖的大学对外宣布自己在走进基因组医学时代中将成为领先，并已开始行动的宣言。 深入解读人类基因组，不但对生物医学的研究产生重大影响，而且将会给医疗保健卫生事业带来革命性的变革。这是一个渐进的过程，好比是建一个大楼（图一）。有了人类基因组作为整个大楼的基础，许多生命科学新领域的研究都将建立。如计算生物学、发育生物学、代谢通路生物学、系统生物学等。这些整合的研究，在将来十几年、几十年间的革命性突破很可能大大超越以往上百年的成果。由此推动的临床

12、医学研究，将从结构基因组，功能基因组和蛋白质组水平上认识疾病；从基因和环境相互作用水平上研究疾病；通过疾病基因组早期诊断、预防、治疗疾病；通过药物基因组、环境基因组深入到个体化医疗。基因组医学的知识将不再局限于遗传医学和基因组医学的专家而是贯穿于所有医生的医疗实践，当然也融入了公众和社会的日常生活。 从遗传基因到遗传医学 回顾一下遗传医学的发展历程，可以发现，几乎每过50年，人类就前进一大步。最早，1865年孟德尔提出遗传因子也就是 基因 的概念。大约50年后的1913年，第一个基因图问世。1953年发现了DNA 的双螺旋结构。2003年测定了人类基因组全序列。150 年来走了三大步。医学方面

13、，最早将医学与遗传联系在一起的是1905年加罗德提出先天性代谢缺陷。50年后的1956年，第一次数清人类46条染色体，建立了人类染色体组。又过了50年，2003年，完成了人类基因组计划。向前看，到2050年，基因组医学将呈现出什么样的新面貌，相信一定又有一个飞跃。 在过去几十年中，遗传医学的发展对医学的进步是显而易见的。因为有了遗传医学，大家才逐渐重视遗传学对医学的关系，关注遗传对健康的影响。Victor Mckusick 从20世纪60年代开始搜集单基因遗传的性状和疾病，已达14000 多种，包括数千种比较严重的疾病。其中已经确认与特定疾病相关的基因约一千多个。目前，遗传医学在临床中的最大应

14、用是基因诊断和遗传筛查，凡是基因已克隆并找到突变的都能做，技术方法上也有很大进步。如我的研究室运用DHPLC 对肌营养不良症基因诊断已从缺失、重复到点突变形成了一个半自动化的检测技术平台。 染色体病：早期的核型分析只能对染色体数目或简单的结构异常进行检测。现在可以通过荧光技术对复杂的结构异常作进一步分析，如亚端粒FISH. 大约8 的不明原因智力低下是由亚端粒缺失所造成。单基因病：如Connexin 26 基因，大约40的先天性耳聋是由这个基因突变引起。尽管基因诊断已能检测一千多种疾病，但大都是相对少见的单基因病。虽然对这些疾病的早期诊断已经实现，但大部分却不能治疗。所以，目前的基因诊断是立足

15、于防患于未然，主要诊断儿科疾病和给家庭提供遗传咨询，让他们有机会在下次怀孕时作产前诊断，避免再生下患儿。由于现在有许多不育夫妻寻求试管婴儿，中国做试管婴儿的单位很多，为防止试管婴儿出生后有严重疾病，应该作植入前诊断。如染色体三体和一些单基因病都是可以检测的，可避免植入异常受精卵。这些诊断大多是针对特定群体的，而针对大范围群体的是遗传筛查。如最早应用的苯丙酮尿症新生儿筛查使全世界减少了几千例患儿，而且诊断出来就可以立即治疗，方法非常简单，即不吃含苯丙氨酸和可以转化为苯丙氨酸的食物。只要八岁前不吃，智力就可以恢复到中等，若二十岁前不吃其智力就几乎和正常人一样。中国现在只筛查苯丙酮尿症和先天性甲低。

16、而用高通量的串联质谱仪作新生儿筛查，可同时分析几十个氨基酸和脂肪酸代谢物，一次就可以预测性诊断十几种代谢性疾病。 迄今为止，基因诊断（包括产前诊断和植入前诊断及其遗传咨询）对医学的最大贡献是在儿科和妇产科，很大程度上降低了出生缺陷和严重遗传病。病理科也有很大改变，包括对遗传病、血液病、实体瘤和传染病的分子病理早期诊断。基因诊断中的DNA 指纹识别在法医学中有很大的应用，当年引起万人空巷观看的辛普森案件就是典型事例。美国现在所有的死刑犯都要经过DNA 鉴定，一则可以将真正罪犯绳之以法，二则可以纠正冤假错案迄今，美国已对3000多位法官培训了遗传学和基因组学知识。尽管基因诊断和遗传筛查对内科医学也

17、起到一定作用。但是内科医生仍然面临这样的挑战：许多病人都是复杂性疾病或多因子疾病。所以，以单基因病和染色体病为对象的遗传医学必然要发展成为以所有疾病为对象的基因组医学。 从基因组到基因组医学 虽然这二十年来遗传医学发展很快，但其影响力还不足以改变主流医学。遗传医学只能使医学进步，而基因组医学将可能成为改变主流医学的革命。因为它是针对广大群体所患的常见疾病。已经知道，除了外伤以外，所有的疾病都与遗传有关，只是遗传因素所起作用多少而已，还有许多环境的作用。即使是单基因疾病也会受环境影响导致外显率和表现度的不同。人们更关心的肿瘤和癌症，心脏和心脑血管疾病，与遗传病一起，是严重危害人类健康的三大 杀手

18、.这些疾病的基因型都是在出生时就决定了的，而发病与否都与环境因素有关。通过流行病学研究找出这些疾病的易感基因型并进行预测、预防，即通过改变环境因素、改变生活方式、药物性的预防治疗，就有可能在发病前预防。要使基因组医学进入以预测、预防为主的个体化医疗时代，功能基因组、SNP 和HapMap的研究至关重要。 功能基因组的研究，主要包括蛋白质组、转录组、代谢组、癌基因组、疾病基因组、药物基因组、环境基因组和行为基因组等。如蛋白质组计划，中国也参与了。选择八万个蛋白质中有代表性的30005000个蛋白质，用计算机模拟它们的折叠，把三维结构搞清楚。转录组的研究也进展较快，已确认的转录子有一万多个，有望在

19、几年之内可以了解所有的真基因。癌症研究有很大进展，直肠癌在美国有90治愈率，即五年生存率，而这个数字在十年前是60。现在美国多数癌症平均5 年生存率为50，癌症不再是一个不治之症。英国开始建立癌基因组。癌基因组的两个目标：1 ）将所有与癌症有关的染色体不规则断裂都搜集起来，用计算机分析找出规律来。现代生物医学研究一定要通过计算机从整体上来研究，而不是传统地针对单个基因单个蛋白。2 ）通过流行病学研究将与癌症相关的所有SNP 和基因型找出来。在癌基因组的基础上，科学家预期癌症的问题可能在十至十五年间基本解决。 单核酸多态性图SNP 是指对不同个体的基因组进行比较，从中找出DNA 的基本组成单元单

20、核酸之间的硷基差别并作图。人类基因组平均每300 对硷基中就有一个较常见的SNP ，总数高达1000多万个。已知人类不同个体之间不论是哪一个种族、民族的基因组序列都具有99.9的一致性，而这些SNP 形成了各个体之间的0.1 的基因组差异，并由此决定了每个个体的差异。科学家相信，这个0.1 的差异很可能导致个体之间对许多疾病易感性的差别。单型图HapMap是对SNP 的深入研究。单型被认为是DNA 的基本结构单位，大约由500020000 对硷基组成，含有特定的SNP 且以共同方式遗传。每个个体所具有的不同单型，可以导致人与人之间对疾病的发生、药物的作用、环境的诱导等方面都有不同的反应和结果。

21、破译人类基因组的单型图，将极大地方便科学家通过大规模比较不同个体的单型来发现那些与健康或疾病相关的基因变异；那些能够导致药物疗效高低或毒性强弱的基因变异；那些对相同环境诱导能够产生不同反应的基因变异。 HapMap计划是继HGP 完成测序之后的又一个国际合作项目，由美国、英国、加拿大、中国、日本和尼日利亚六国参加，于2002年10月启动，目标是在3 年内完成对270 个对象（代表了全球主要的种族和地区）的基因型分析。每个对象的基因型分析至少包括100 万个SNP.比较这些基因型总数，将能发现几乎所有的常见单型，以其中50万个较常见的SNP （称为 标签SNP，基本上代表了1000万个SNP ）

22、为对象绘制人类基因组的单型图。用这些 标签SNP来研究比较健康组和疾病组之间不同的单型频率，可以低成本、高速度地发现致病基因。尽快建立人类基因组的单型图是加快研究许多与基因变异相关的严重疾病的重要工具，如癌症、心脏病、高血压、中风、糖尿病、哮喘、精神性疾病、老年痴呆等常见病都是由遗传因素（易感基因型）经环境因素诱导造成。 基因组医学的现状和未来 通过预测性遗传检查，基因组医学在诊断和预防方面的应用已经开始。例如，在白人中发病率较高的肝血色病虽然可以治疗但发病时已出现肝硬化现象，甚至致命。发现携带有易感基因型的人群就可以通过避免食用含铁食物来预防。又如，有几个与DNA 修复系统有关的基因突变与肠

23、癌相关。携带这些易感基因型的人25岁开始每3 年作一次肠镜，40岁开始每年作一次肠镜，甚至可以作预防性切除手术（接受率达70），这就使家族性肠癌的发病率下降了90。乳腺癌也同样，虽然预防手术接受率只有50，但对于易感人群的常规检查已使发病率下降了70。类似的可以预测预防的例子还有凝血因子5 和凝血因子2 ，携带有易感基因型的人群应避免口服避孕药和戒烟，以降低静脉血栓症的发病率。心肌炎与饮食运动有关系，也可以预测患病风险，通过改变饮食结构和生活习惯来进行预防。 基因治疗在1999年经历了最痛苦的阶段。一位病情并不致命的志愿病人接受治疗后死于病毒载体诱发的自身免疫，美国当即下令暂停所有基因治疗的临

24、床试验。同样，在对10位SCID的志愿病人成功地作了基因治疗后，其中两位病人却在三年内患白血病。这说明虽然在基因转移、表达等技术上过关了，但是还有许多问题需要研究。所以基因治疗的起伏还是很大。尽管基因治疗可能成为对遗传病的一种治疗手段，但不会成为主流。相比之下，基因疫苗前景更好，有望加入未来医疗实践的主流。基因疫苗是利用基因工程制作疫苗，它的优越性包括人体接受性好（无自身免疫）；既可作为免疫预防又可进行免疫治疗（免疫反应强，可同时激活抗体、细胞毒T 细胞和T 助细胞，据此已有许多癌症的基因疫苗治疗进入临床试验）；既能产生单克隆抗体也能产生多克隆抗体等。又因为基因疫苗用的只是编码抗原的基因，所以

25、载体本身无复制能力，不具逆转录病毒的致病性，也不存在整合入基因组的问题。临床应用基因疫苗包括预防或治疗感染性疾病、癌症、自身免疫性疾病和过敏症等。目前，对乙肝、疟疾、流感、肺结核、癌症、艾滋病和SARS的基因疫苗正在研制中。甚至已将重组的乙肝病毒基因转入马铃薯中，类似的抗病原体的转基因植物也都在开发中。这些口服疫苗将对非洲贫困地区缺医少药的卫生防疫起到很大的作用。 干细胞治疗很有前途。随著人们对克隆争议的渐渐冷却，干细胞分化和治疗性克隆的研究已经显示了很大的发展势头。人类若想长寿，那么就一定要解决衰老引起的器官衰竭。现在器官移植的手术已经非常高超，去年的世界第一例人造心脏移植手术本身也是非常成

26、功的。美国已有成千上万例的肾、肝移植者生存率超过5 10年，而慢性排异仍然阻碍器官移植者长期生存，必须用大量的免疫抑制药物抗排异，但常引起感染或诱发心脏病致死。自体干细胞分化和治疗性克隆可能解决这个难题。最近有两个令人振奋的进展。一个是分离出了内耳干细胞。另一个是在脾脏中也发现了具有分化能力的干细胞。若能够在其它的细胞组织中也找到可诱导分化的干细胞，那将来器官来源的途径就很多了，自体干细胞器官克隆和移植也就很有潜力了。至于异体器官移植，因为每个人对药物的反应都不一样，相信对于器官移植的排异反应强弱也与每个人不同的基因型有关。通过药物基因组研究，外科医生就有可能了解每个病人最合适的免疫抑制药物种

27、类和剂量，既使得人体不产生免疫排斥反应，又不至于将免疫力减低到会死于轻微感染。 个体化医疗将信息技术和基因组信息整合进入医学，对疾病既要进行预测和预防、也要做针对特定目标的治疗。如药物基因组已经发现了几十种基因型，包括对于感染性疾病的易感基因型和防御基因型；对癌症的易感基因型；对药物代谢速率不同的基因型。如对一种淋巴癌的化疗药，有些人用很大剂量都没事，而带有TPMP基因突变的人剂量就一定要降低，否则会致命。 基因组医学的发展离不开生命科学研究与医学实践。基因组医学的应用离不开对医生的遗传学和基因组学的训练；对病人的普及知识教育；以及可快速获得信息和分析信息的计算机系统，包括基因型数据库和表现型

28、数据库，以便做出精确的个体化医疗决定（图二）。 基因组医学的全球观 以解剖学为基础的现代医学（根据疾病症状作诊断和治疗），正在逐步迈向基因组医学（可以在疾病症状出现前开展预测、诊断、治疗和预防）。在诊断方面，预测性遗传检查能够将诊断和预防联系在一起；在治疗方面，基因疫苗和干细胞治疗是新兴的，但药物治疗还是主流。以特定基因为目标的药物研发和针对特定基因型的个体化用药必将大力推动基因组医学的发展。将来，人们不仅要预防传染病，还可能预防很多常见病。医学各科的医生都需要了解他们的病人可能涉及的与疾病相关的遗传因素和环境因素。基因和基因组不再是时新概念，而是日常医疗实践的基础。科学家预期，到2050年，

29、一个较全面、完整的以基因组为基础的医疗实践和卫生保健体系将有可能在发达国家成为标准和规范应用： 在5 10年内，常规的基因诊断将能够预测个体对某些常见疾病和遗传性癌症的易感风险； 在5 10年内，对肿瘤特征的基因诊断将能够对许多癌症（包括遗传性癌症和散发性癌症）作早期诊断； 在1020年内，安全的基因治疗将成为对某些遗传病的有效治疗手段；在1020年内，安全的基因疫苗将成为对某些癌症的有效治疗手段； 在1020年内，针对特定病原生物基因组的基因疫苗将会普遍用于预防； 在1020年内，针对个体基因型的特异、高效、低毒性的基因药物将会广泛使用； 在50年内，人类许多疾病发生、发展的分子机理将会阐明

30、，并能够在疾病症状出现前或早期在基因水平上得以诊断和治疗； 在50年内，与许多复杂性疾病发生、发展相关的基因变异及其环境的诱导作用将会阐明，并能够通过改变生活习惯和改进环境条件来降低患病风险，使得对这些疾病的预防成为可能。 WHO 已经关注这个问题，他们预测在20年之内基因组医学在发达国家将得到很大的发展和应用。但在发展中国家则相距甚远。目前，全球的生物医学研究中90的资金是在发达国家，且研究的疾病主要针对世界总人口的10。因此，WHO 呼吁发达国家在基因组医学的研究、应用和普及教育等方面的重点应有所转变，用更全球化的眼光来看待疾病和它的后果。一方面伸出援手为发展中国家开发或提供较经济的DNA

31、 技术，如对感染性疾病的快速基因诊断；对4 亿镰型细胞病和地中海贫血症的致病基因携带者的简便遗传筛查；对20亿乙肝病毒携带者的基因疫苗。另一方面号召各高等学府、研究机构和基金会选择更为国际化的课题。G8（即八个工业化国家）的 新非洲 提议也将基因组医学包括在内，通过消除基因组研究和应用的发展不平衡来推行全球健康平等。全球南北合作会议专为非洲设计的抗艾滋病的基因疫苗已进入临床试验。如能成功，则将使非洲在5 10年减少几千万HIV 携带者。 几个重大国际合作项目（如HGP 、HapMap、Proteomics、CGP ）中国都积极参与。上海现在发展很快，是发展中国家最发达的地区之一，某些方面甚至超

32、过发达国家。应该拿出一定的资金来率先进行基因组医学研究，复旦大学要做具开创性、方向性、指导性的大项目，争取领先水平和领导地位。复旦的优势很多，其中发展强强联合最为明显，例如拥有非常优秀的生命科学院和医学院，可将基因组学、生命科学与医学很好地结合，相辅相成，取得突破。 下面是我对中国开展基因组医学的具体建议：建立一个将基因组学和其他组学的研究成果迅速转化为医疗实践的研究开发机构。这将是一个跨学科、跨院校的集研究、开发和临床应用于一体的新型团队。目的是将生命科学和临床医学的研究整合在一起，开发便于应用的平台并推广到整个临床医学，以推动适合国情的基因组医学发展。近期目标是建立四个平台以促进生物医学的

33、基础资源、临床研究和继续教育： 第一个平台是以中国人的重大和常见疾病为主要对象，建立大规模的病人（DNA ）、疾病（表现型）样本库和数据库，以及正常人群的对照样本库和数据库。这个平台需要组织各医学专科积极参与。这些样本库和数据库的建立是全面开展疾病基因组、行为基因组药物基因组、环境基因组等研究的基石，尤其是对研究许多常见病的发生发展机理和遗传与环境的相互关系至关重要。 第二个平台是对上述数据库中大量的资料进行整合分析并开发成为可供进一步临床研究和验证的平台。例如，利用该数据库，结合即将要完成的HapMap所提供的信息来研究与这些疾病相关的基因型（易感风险的科学证据），对已发现的易感基因型进行更

34、大样本的验证以提供更为确切的医学证据。也可以用这些样本库和数据库帮助开发和验证针对特定基因或疾病的基因药物。 第三个平台是开发高通量低成本的基因诊断、遗传筛查和预测性遗传检查的技术平台和一整套方法，使基因组医学可以推广应用于广大医疗机构。这是将来实行个体化医疗的重要基础，即以个人基因型为目标对疾病进行诊断、治疗和预测、预防，包括针对个人基因型的特异、高效、低毒性的药物治疗。 第四个就是教育的平台。包括对未来医生和现任医生的教育、培训，对公众普及基因组医学及其相关的伦理、法律、社会影响（ELSI）等知识。因为公众有权知道与他们自身健康有关的生物医学进步和ELSI发展。可以通过科普网站及时向公众传

35、播这些信息，也可以通过远程继续教育培训专业人员。 （本文系作者在复旦大学上海医学院和生命科学学院的演讲） 行家点评 吴柏林博士极具真知灼见地阐述了以人类基因组研究为基础的生命科学在本世纪临床医学中的重要地位。这一观点已经受到了中国生命和医学科学研究领域的专家们的高度重视。在过去的几年里，中国的高等院校和科研单位在疾病基因组研究上依托国家人类基因组南、北方研究中心和国家医学遗传学重点实验室已取得了令人瞩目的成就。多个跨学科、跨院校的疾病基因组研究队伍已经初具规模，这为进一步开展基因组医学研究打下了坚实的基础。 正如吴博士指出，针对中国人群中的重大和常见疾病的大规模的前瞻性的遗传和分子流行病学研究

36、和样本收集是这一努力的先导。在此基础上建立起开放和共享的中国人群重大和常见疾病的样本库和数据库将成为基因组医学研究的基本资源。同时，必须强调对医生和公众的普及性教育是这一努力成功的保障。 金力（复旦大学生命科学学院） 人类研究自然的目的不是征服自然，而是了解自然、利用自然、改造自然，从而提高自身的生活质量。在人类研究自然的漫长道路上，对人类本身的了解是最艰难的。 迄今为止，抗菌素的发明、疫苗的接种、对环境污染的控制等医学成就已经在很大程度上降低了疾病的发生率和死亡率，但是这些研究的结果和应用基本上涉及的是外在因素对人类健康的影响，并没有真正触及到人类生命本质的疾病始发潜质。目前的研究结果表明，

37、除了外伤以外，所有的疾病都与人类的遗传有关，只是遗传因素所起作用多少而已。例如，肿瘤和癌症，心脏和心脑血管疾病，这些疾病的基因型都是在出生时就决定了的，当然是否发病还与环境因素有关。 人类基因组计划的完成使得我们能够解读人类基因组，然而我们对于基因在疾病的发生、发展中的作用及其与环境因素的关系等问题知之甚少。基因组学的研究可以在基因水平上对疾病的诊断、治疗和预防采取措施，是一种对人类生命内在因素的干预，因此，这将是医学史上的又一次革命。 纵观医学发展史，近代医学的突破性进展几乎都得益于相关学科的革命性研究成果。今天，生物学大家庭中医学的近邻生命科学在基因组学方面已经获得重大进展，把这凝聚人类智

38、慧的圣水播撒在医学的土地上，必将生发出绚丽的生命之花。我们已经迎来了生命医学的新时代。 王卫平（复旦大学副校长、复旦大学上海医学院院长） 二十一世纪以人类基因组为基础的生命科学和临床医学革命 图一：从遗传因子到DNA 双螺旋结构；从基因图和基因组全序列到功能基因组和蛋白质组；深入解读人类基因组是建造现代生物医学 大楼 的基础，不但对生命科学的研究产生重大影响，而且将给医疗卫生保健事业带来革命性的变革，当然也会给公众和社会带来福祉。 以基因组医学为基础的个体化医疗 图二：在疾病基因组、蛋白质组、转录组、代谢组、药物基因组、环境基因组等的研究基础上（包括家系、群体、动物模型的研究），通过基因诊断发

39、现个体对某些疾病的易感基因型并预测其患病风险；通过预测性遗传检查了解个体的药物基因型以决定对其特定基因型的药物治疗；借助强大的计算机系统整合分析所有信息并比较基因型数据库和表现型数据库；以便做出精确的个体化医疗决定。甚至可通过改善环境因素、改变生活方式、药物性或手术性的预防治疗，在发病前就有效预防（即以基因组医学为基础的个体化预测、诊断、治疗、预防系统）。 当今世界越来越多的人认识到，21世纪的基因组医学（分子医学），将给人类的医疗保健事业带来革命性的变革。从医疗原则上讲，这是一场深层次的变革：诊断将从对病症的诊断发展到对病根的诊断；治疗将从治标发展到治本，并深入到个体化医疗；预防将从防止患病

40、发展到铲锄病根。从医疗应用上讲，这场变革既涉及广角度的技术，包括基因工程、细胞工程、组织工程、胚胎工程等；也涵盖多方位的实践，包括基因诊断、基因治疗、基因筛查、基因预测、基因预防等。 在21世纪开头的1015年里，以诊断性遗传检查和遗传咨询为核心的基因诊断和基因筛查，及其在产前遗传医学、新生儿遗传医学、儿童与成年遗传医学中的推广等，将在基因组医学中得到广泛的应用；而以个体化医疗为原则，以诊病、治病、防病的整体化为目标的基因诊断和基因治疗, 包括干细胞治疗、组织和器官的治疗性克隆等，以及预测性遗传检查等, 将在今后十几或几十年中得到相当规模的发展。由遗传学革命带动的医学革命，直至人类对自己身体的

41、完善，将带给人们更加健康和美好的生活。 基因组研究引发的伦理思考 人类基因组( ）是人类遗传物质的总和，人的全部基因（约万个）就载于总长亿个碱基对的分子上。人类基因组计划（）旨在测定人类基因组全序列，并在此基础上解释和阐明人类遗传物质的结构和功能。人的生理过程和完整的疾病基因谱已经成为分子水平研究的目标。作为分子医学（ ）基础的人类基因组研究，必将极大地提高疾病诊断、治疗和预防的水准，服务于提高生存质量和造福民众的崇高理想。 全人类享有同一个基因组，它决定了人类在解剖结构和生理功能上的共性。然而，不同个体基因组之间又存在着极大的差异，即基因组的多态性，它反映为不同个体从外貌特征直到行为举止等方

42、面的种种差异。有些个体携带的突变基因会造成具有重要生理意义的蛋白质的结构异常或功能缺陷，从而导致疾病。有些个体会携带对恶性肿瘤或心脑血管疾病有强烈致病倾向的基因。有些个体由于基因结构的差异而对某些传染病或环境因素引起的疾病高度易感，或对某些药物的耐受性明显降低。也有些个体携带的基因会导致早老性痴呆或其他神经系统疾患，甚至过度羞涩、冒险、暴力或同性恋等行为倾向也与个体携带的基因有关。 总之，每个个体基因组的独特结构，是他或她与物质和非物质的环境因素相互作用，形成形态、生理、病理、心理、行为乃至认知能力等个体特征的最原始的物质基础，是每个人与生俱来的“遗传身份”。对个体基因组信息的诠释与应用必然影

43、响医学临床实践，基于病人基因组结构的“个性化基因组医学”的新概念和与此相关的诊治手段个性化，已开始进入临床实践。 人类基因组在总体上的高度共性和每个社会成员基因组的极端个性化本质，使基因组的研究和基因组信息的应用面临一系列伦理、法律和社会问题，并已引起国内外有识之士的高度重视。已拨出的项目经费（约亿美元），用于研究这方面的问题。我国自然科学基金委员会资助的人类基因组研究重大项目，也列入了相关的伦理、法律和社会课题。国家人类基因组研究南方中心还专门成立了伦理部，集中了一批遗传学家、医学家、伦理学家和法学家，结合我国实际立项进行这方面研究。但现在对这些问题的认识和对策研究、社会共识的形成和制约条例

44、的制订都还刚刚开始，下面通过一些实例进行讨论。 实例一 妇女，岁时出现关节痛、脱发、疲劳，并查出血铁水平异常增高，其父亲和叔父都在多岁时死于器官衰竭。当她把自己的病与父辈早亡联系起来时，就当机立断去做了基因检测，结果被诊断为遗传性血色病（），这正是导致她父辈早亡的元凶。得到确诊后，每周做一次血液透析，降低血铁水平，缓解症状，并已恢复了正常工作和生活。 实例二 妇女，岁，对基因检测的认识比常人要深刻得多。她岁时母亲就死于乳腺癌，姨母也因乳腺癌亡故。乳腺癌的发病前基因诊断技术发展起来后，几经犹豫终于去做了检验。当医生严肃地告诉她检查结果时，她泪流满面：她有的机会患乳腺癌，有的机会患卵巢癌。为了在余

45、生免受癌症折磨，她毅然接受了切除双侧乳房和卵巢的预防性手术。令人痛惜的是，手术标本的活检表明第一次检查结果是假阳性，她欲哭无泪！但是仍然坚信：“基因检测的确救了千千万万人的性命，当然也不是不会出错的。” 在基因诊断技术较为成熟的美国，每年约有万人次作基因检测，为挽救遗传病患者或缓解病情起到了重要作用。美国首席科学家柯林斯（ ）预言，到年，为每个人筛查影响健康的危险因子以及对吸烟或药物的过敏因子将成为可能。有专家认为到年，许多潜在的疾病将会在发病前得到分子水平的治疗处理。毫无疑问，疾病基因组学的研究将会极大地改善人们的生活质量，提高家庭的幸福程度。 实例三 当的祖母死于一种遗传病时，尚在幼年的他

46、并不十分在意。在他岁时，当时岁的父亲又被诊断为同样的遗传病：脊柱小脑运动共济失调征（ ）。这种病因眼肌失调而复视，因四肢肌肉失调而四肢僵直，最后由于吞咽肌失调而不能主动进食。快到岁时他发现自己出现复视和四肢不协调后去做了基因检测。在确诊后，他一方面期待新疗法出现，一方面立志拼命工作到岁，尽可能多地为妻子和女儿筹集往后的生活和教育费用。 实例四 当岁的看到有家庭成员死于亨廷顿（）舞蹈病后，就去做了检测。当得知自己并没有携带致病基因后，反而产生了某种“负罪感”。她觉得她与携带有致病突变基因的同胞兄妹拉开了距离，最终竟走出了充满亲情的家庭圈子。 在这些例子中，我们看到一些已能进行有效治疗的遗传病的早

47、期诊断，使患者获得了新生。但对于尚无有效疗法的遗传病，如亨廷顿氏病、早老性痴呆等，阳性检验结果往往将病人推向无助的境地。他的余生充满着不确定性，他不知道哪一天会发病，确诊反而会增加生活的痛苦。其实，即使检测的结果是阴性，也会使生活复杂化。那么，对于目前还治不了的病，除了诊断我们还能做些什么呢？除了“知情权”，当事人是否还应该有拒绝诊断的“不知情权”？基因检测是否应该重申把伦理考虑放在第一位？ 遗传病的基因治疗一直是医学遗传学家的美梦。经典的基因治疗基于一个十分简单的概念：把正常的基因导入病人机体并取代突变基因行使正常的功能。科学家在疾病相关基因克隆、治疗用载体设计与构建、表达细胞建株和外源基因

48、导入系统研究方面，都获得了成功。年月日，美国国立卫生研究院（）正式批准安德生（ ）领导的治疗小组为一位岁女孩作基因治疗，她因腺苷脱氨酶（）基因缺陷而出现严重的免疫功能障碍。安德生在体细胞水平为她导入正常基因，经几次治疗，到年月，患儿体内腺苷脱氨酶水平达到正常人的，免疫功能逐渐恢复，生活质量明显提高，已能滑冰和上舞蹈课，也未见副作用。当然基因治疗问题还很多，如年美国宾州大学的一位基因治疗志愿者，就因对作为基因载体的腺病毒敏感而死亡。此外，外源基因多途径、多层次的表达调控更是严重的挑战。但无论如何，基因治疗的路还是会越走越宽广的。 近年来发展的体外授精和合子着床前基因诊断技术，为胚胎期的基因诊断甚

49、至基因治疗创造了条件。随着人们干预基因组能力的提高，一些人也许会认为这些技术可用于“设计”孩子，扩大对体质或智力性状选择的自由。于是一些非常严重的伦理问题就会出现，比如想通过宫内检测矫治智力低下、肥胖、矮小，以及其他被认为“不好”的性状，而让孩子智商更高、个子更高、五官更端正、体魄更象运动员那么，当你真的获得了一个符合“订单”要求的孩子时，失去的将是作为“人”的尊严，父母的、孩子的、乃至人类的尊严。 这些震撼人心的实例告诉我们，人不仅作为自然人而存在，更重要的是作为社会的人而生活。身心健康并不完全取决于生物学因素。生物学实验可以是科学家以自然为客体的研究和分析，但医学特别是临床医学，是以病人为

50、主体和中心的。诚然，临床医学与包括基础医学在内的生命科学的研究目的，都是为全人类的利益而探求新的生物学和医学知识，但这些实验研究和以具体病人为对象的临床诊疗有着本质的区别。 临床工作病人利益至上，须受医学伦理学和有关医疗法规的制约。我国卫生部年曾公布了条医务人员医德规范，其中包括“尊重病人的人格和权利”和“为病人保守医密，实行保护性医疗，不泄露病人隐私和秘密”等条款。基于人类基因组和基因研究的遗传服务宗旨，与医疗服务宗旨是一致的，所以将的各项成果应用于临床前研究和医疗实践时，必须恪守这些条款。例如，采集和分析特定社会成员的基因组材料时要有知情同意的书面手续，尊重当事人在了解全部事实后自己做决定

51、的权利，对儿童和未成年人也要注意这一点。鉴于个人基因组信息内在的原初隐私性，应规定不得向当事人的雇主、保险公司、学校、机关甚至当事人配偶等透露其遗传秘密，以避免可能产生的社会和家庭歧视。当然，当事人也应负有将可能的遗传风险告诉家人的伦理责任，以及向有关部门告知可能危及公共安全的信息的社会义务。这些原则在遗传咨询、基因治疗和辅助生殖等医疗实践中同样适用。 尽管人类基因组研究涉及的伦理、法律和社会问题广泛而深刻，只要充分地认识到这些问题的存在，注意宣传和知识普及，形成社会共识，参照国际准则和国际经验并结合我国实际，制订可操作的、有行为规范作用的条例与法规，与人类基因组计划相关的伦理、法律、社会问题

52、是可以逐步得到妥善解决的。 人类基因组结构与功能的全面解译，使人类对自身和自身价值的认识达到了新的高度，开拓了新视野，也引发了人们对更深层次生命问题的思考和反省。 ， ，： 邱仁宗 中外医学哲学，(）： 陈仁彪等 医学与哲学，(）： 后基因组时代的思考：两种大科学的抉择 从科学研究的历史来看，形成一门学科并非一件容易的事。但在人类基因组计划实施的短短几年间，以组学（-omics）构成的学科如雨后春笋般，迅速地在生命科学界蔓延。最早出现的是与DNA相关的“基因组学”（genomics），随后又产生了许多与各种生物大分子或小分子相关的“组学”，如蛋白质组学（proteomics）、转录组学（tra

53、nscriptomics）、代谢组学（metabolomics）等。复合名词则更是不可胜数，以基因组学为例，在文献中就可以看到结构基因组学、功能基因组学、癌症基因组学、药物基因组学、毒理基因组学、环境基因组学和营养基因组学等。这些术语的出现，从积极的方面来看，表现了生命科学的活力和迅速发展的势头。从消极的方面来看，则暗示了一种浮躁和轻率。本文试图对后基因组时代出现的这诸多的“组学”进行一番梳理，并对这些新兴学科进行反思和讨论。 工程型与概念型大科学 人类基因组计划常被人们誉为生命科学的“登月计划”。这一比喻应该说是很恰当的，不仅说明这两者都是大科学，有大量人力物力的投入，而且表明两者都拥有一个

54、清晰、具体的目的。对于前者而言，是测出人类基因组所含的32亿个碱基对；对于后者来说，则是让人类跨越38.4万千米的空间距离，登上月球。换句话说，这两个计划都属于科学工程。凡是工程都具有这样一个特点：目的明确，可进行评估和度量。比如要建造一幢楼房或架设一座桥梁，显然我们是有着明确的目的，而且可以对工程的实施进度和完成情况进行具体的和定量的评判。尽管“登月计划”和人类基因组测序工作要远比盖房子复杂和困难，但本质上都符合工程的范畴。根据这一标准，笔者把生命科学领域中研究目的可以被明确界定和度量的大科学，如测定物种基因组全序列的基因组学，称为“工程型大科学”。 生命科学领域中还存在另外一类大科学，例如

55、“相互作用组学”（interactomics）、药物基因组学、环境基因组学等。它们与工程型大科学有着很大的区别，因为其研究目的不是明确可辨的，通常也难以对其进行具体的评估。这类大科学通常围绕着某种概念来进行研究，例如相互作用组学是以“相互作用”这一概念为主导，环境基因组学则以“环境”这一概念为核心。但是，在“相互作用”和“环境”指导下的研究内容是模糊的，研究边界也是变化的。此外，这类大科学不同于工程型大科学的另一特点是，研究永无止境，没有结束的客观依据或判定标准。人类基因组序列一旦测完，就可宣称人类基因组计划结束。但是根据什么来判断酵母相互作用组的研究工作完成与否呢？笔者把这类没有明确目的和判

56、定尺度的大科学研究称为“概念型大科学”。 当然，对这两种类型的大科学的区别有时是很微妙的。美国国立癌症研究所在1997年发起了一个“癌基因组解剖学计划”（Cancer Genome Anatomy Project，CGAP），其目的是要收集和分析与癌症有关的遗传和基因组数据。这个计划内的两个子计划哺乳动物基因收集（Mammalian Gene Collection）和癌细胞染色体畸变计划（Cancer Chromosome Aberration Project），则分别属于工程型和概念型大科学。因为前者有可以判据的目标收集所有人和小鼠的基因表达产物（全长cDNA），后者却无法判定其目标的实现收

57、集所有癌细胞的染色体畸变类型。从这个意义上说，代谢组学或蛋白质组学都更接近概念型大科学，因为没有标尺测量它们的完成情况。 两 难 的 抉 择 迄今为止，在生物学的大科学研究领域，基因组学最为成功，从低等微生物到高等动植物中的许多物种的基因组都已被破译。基因组学的成功理所当然，因为它是典型的工程型大科学。此外，基因组学成功的另外一个原因是对技术的强烈依赖性。只要技术可行，目的就能达到。在1980年代初提出测定人类基因组的想法时，许多科学家都认为这是一个不可能实现的计划，因为当时的测序能力极低，一年不过数万个碱基。随着DNA自动测序技术的出现和发展，测序能力迅速提高，在1998年已达到年测序能力9

58、000万碱基，2003年估计会达到每年5亿碱基。这种对技术的依赖也正是工程型大科学的一个主要特征。所以，如果要准备开展一个大科学项目，那么应该着眼于那些研究目的明确、技术方法可行的工程型大科学项目。 但是，生命科学领域的工程型大科学也有其先天不足。首先，这类大科学不是针对具体的生物学问题来进行的，也不能回答或解决具体的生物学问题。其研究的最终结果只是为生物学问题的研究准备一个数据库，提供一种进行大规模、高通量研究的基础。例如芽殖酵母（S. cerevisiae）基因组全序列的测定，一方面给出了所有基因的信息，另一方面让基因芯片分析、蛋白质相互作用组研究成为可能。如果这些数据没有被用于进一步的功

59、能性研究，其价值将会大打折扣。 科学研究的标准之一是可重复性，不同的实验室得到同样的结果才是真实可信的。但是，在工程型大科学中，这一标准就难以贯彻了。很少有人愿意把一个已经测完的基因组，再投入大量的人力和物力去重测一遍。虽然人们会制定一套标准来防止错误，如美国国立卫生研究院和能源部设立了测序合格的三个标准，但显然还会有不少错误的信息存在于数据库中。不久前，美国人类基因组计划的专家分析了国际人类基因组计划（HGP）公布的人类基因组序列，以及美国塞莱拉（Celera）公司采用鸟枪法测定的人类基因组序列，认为塞莱拉公司并没有做什么事，只是把公共数据库里的数据重新拼装而已。塞莱拉公司的专家则否认这一指

60、控。这一案例表明，即使对同一个基因组分别测序，两个数据库的差异也是不容易说清楚的。蛋白质组数据的问题更为严重，因为实验条件的微小差别，都可以导致不同的蛋白质表达谱。国际蛋白质组织在2002年4月，专门成立了旨在建立统一标准的蛋白质组学标准计划（Proteomics Standards Initiative）。工程型大科学的这种不可重复性对研究者和科研管理者都是一个挑战：怎样评判这类生物学大工程的质量？ 回过头来看生命科学领域的概念型大科学，它们显然有着诱人的另外一面：这类研究的内容或目的通常是与生物学现象或问题紧密相关的。例如，癌细胞染色体畸变计划的实施，有助于了解癌变机理和对肿瘤的诊断。此外