原料药工艺变更

1、原料药工艺变更研究的分类1对分类的基本考虑根据现行药品注册管理办法等对补充申请的有关规定。借鉴FDA、EMEA、TGA的分类方式和技术要求。总结国内补充申请技术评价的经验。结合国内变更研究的现状。变更所带来的“风险”-标准和依据。2国外指导原则的调研欧盟EMEA将上市后产品变更分为四种情况，即：TypeA变更-属于微小变更，无需进行评价，也称为“告知并实施”的变更。TypeB变更-属于微小变更，但需要进行简单的评价，属于“告知，等待并实施”的变更。类变更涉及47项补充申请事项，涉及变更处方中辅料、变更质量标准，变更生产工艺等。3Type变更-属于显著变更，需经药品主管当局事先批准后方可实施的变

2、更。紧急安全性限制（Urgent Safety Restriction）-主要适用于药品标签的即刻变化。此类变更是指药品申请人对威胁公众健康的事件采取的变更程序。4对于原料药下述变更按延伸申请（extension application）处理，如已上市原料药变更形成不同的盐/酯，络合物/衍生化物，不同异构体比例。对药品规格、剂型、给药途径变更、生物利用度改变、药代动力学改变（即药物释放速度改变）等也按延伸申请处理，不属于补充申请范畴。5美国FDA将补充申请分为三类：显著变更（A Major Change）-指这种变更对产品质量、纯度、效价等有显著影响，可能涉及药品安全性或有效性，需要经FDA审

3、查批准后方可实施（Prior Approval Supplement）。6中度变更（A Moderate Change）-一类是至少在实施变更后产品上市销售前30天向FDA提交补充申请，如果FDA在收到申请后30天内无异议，则该变更可以实施，这一报告类别称为30天后生效的变更（Supplement-Changes Being Effected in 30 Days）。另一类中度变更报告是在FDA收到申请的同时即可实施的变更，这一报告类别称为立即生效的变更（A Supplement-Changes Being Effected ）。如果FDA审查后，不批准上述两种报告类别的中度变更，FDA会在收

4、到申请后30天内通知药品申请人停止销售变更后产品。7微小变更（A Minor Change）- 对产品影响不大，药品申请人只需要在年度报告（annual report）中详细阐述这种变更即可。8澳大利亚TGA关于补充申请的管理模式与EMEA基本一致，变更分为以下三类：A类变更-执行时只需要通知TGA（Notification），或根本不需要通知TGA。该类变更实际上属于“宣告并实施”的变更，或不需要通知即可实施的变更。9B类变更-由申办人自我评估（self-assessable），执行时不需要先经TGA批准，但必须在实施变更后两个月内通知TGA，B类每种变更必须符合特定的前提条件，对于B类变更

5、研究验证工作，TGA有较明确的要求，申办人按照要求对有关支持性数据进行自我评估。C类变更-执行前需要先经TGA批准（Prior Approval Requied）。10FDA、EMEA、TGA共性通过不同等级、程度的限定条件，将各类变更事项加以区划分类。对严格设定条件下的微小变更、对药品品质无影响的，申请人按照发布的指导原则进行自我评估。对相对放宽设定条件的、重大变更，需根据要求提供相应的研究资料证明变更对产品质量没有产生影响。11主要启示补充申请技术指导原则的基本框架 -应是对补充申请进行分类管理。12分类原则：补充申请注册事项分为三类：第一类-微小变更，对产品质量不产生影响；第二类-中度变

6、更，须通过相应的研究验证工作证明对产品的质量没有产生影响；第三类-较大变更，须通过系列的究验证工作证明对产品的质量没有产生负面影响；13变更的分类-类变更（1）变更试剂、起始原料的来源（2）提高试剂、起始原料、中间体的质量标准14（1）变更试剂、起始原料的来源对于不同来源的试剂或起始原料，如果经全面的比较其质量完全一致或没有降低，那么终产品的质量不会发生变化，没有必要进行进一步的验证工作。15实例1维生素E中间体-所用起始原料由国外进口，为节约成本，改为由国内厂家生产。经对两者的质量进行全面的比较研究，结果表明，国产的质量与国外的一致。因此，采用国产的起始原料，不会引起原料药的质量降低，可免做

7、进一步的验证工作。16（2）提高试剂、起始原料、中间体的质量标准这种变更主要包括-增加试剂、起始原料、中间体新的质控项目；提高原有质控项目的限度要求；改用专属性、灵敏度更高的的分析方法等。如：所用起始原料或试剂的原质量标准没有制定有关物质检查，现增加该项检查。起始原料或试剂的原质量标准有关物质采用TLC的方法 ，现采用灵敏度和专属性更高的HPLC法。17对于这类变更，实际上提高了对试剂、起始原料、中间体的质控要求，研究工作重点应是对增加的方法或变更方法进行方法学研究验证，以考察方法是否可行。18变更情况前提条件研究验证工作变更试剂、起始原料来源11，2，6提高试剂、起始原料来源、中间体的质量标

8、准21，3，4，5，6 前提条件1.不降低试剂、起始原料的质量。2.如涉及限度的变更，则应在原质量标准规定的限度以内进行。19研究验证工作1.说明变更的原因。2.列出新来源的具体单位及分析报告。3.列出新旧质量标准。4.对新分析方法进行方法学研究验证。5.提供试剂、起始原料、中间体标准变更前后的检验报告及图谱。6.对变更后3批原料药进行检验。20如：补充申请：1）.原料药的制备所用起始原料由A厂变更为B厂；2）.有关物质检查由TLC法变为HPLC，标准其他方面没有变化。21需要进行的验证工作：明确变更的目的提供起始原料的来源单位（B厂）、分析报告提供A、B厂的质量标准对有关物质的方法进行研究：

9、HPLC的方法是否可行，并对有关物质的方法进行比较，以证明HPLC法在专属性、灵敏度优于原TLC法对该起始原料变更前后的质量进行比较提供变更后3批原料药的检验报告通过以上研究工作可以判断该变更是否可行。22变更的分类-类变更变更起始原料、溶剂、试剂以及中间体的质量标准这种变更包括减少起始原料、溶剂、试剂及中间体的质控项目；或放宽限度；或采用新分析方法替代现有方法，但新方法在专属性、灵敏度等方面并未得到改进和提高；前提条件：变更后原料药的质量不得降低。23 起始原料/溶剂/试剂/质量标准变更 中间体（非最后一步中间体）标准变更 最后一步中间体/药品质量变化？ 原最后一步中间体标准是否适用 质量标

10、准变更？24如： 这种变更可能是删除一项不再需要或多余的检查-A.因改变起始原料供应商，某一杂质已不存在的情况下，申请删除该杂质的检查;实例：某原料药改变了制备工艺，由甲苯 苯申请删除质量标准中苯检查项。25B.某溶剂日常质控已采用色谱方法对含量进行检查，申请删除沸点检查等。26这种变更主要是在原料药获准生产后，经过长期生产经验和数据积累的基础上，或在生产工艺和过程质控日渐成熟的基础上提出的。此类变更的前提条件：-不涉及最后一步反应中间体；-变更后原料药的质量不得降低。27例如：拟将起始原料含量限度由98102修改为90102，需对使用接近含量下限（90）的起始原料制备的中间体或原料药进行考察

11、，证明变更前后质量的等同性。如果发现变更前后原料药的质量不等同，这种变更已超出类变更的范畴，需要按照类变更的要求进行更全面的研究 。28如无充分的理由，一般不鼓励进行此种变更。29变更情况前提条件研究验证工作变更起始原料、溶剂、试剂以及中间体的质量标准1，21，2，3，4 前提条件1.不涉及最后一步反应中间体。2.不应导致原料药质量的降低。30 研究验证工作1.说明变更的原因及合理性。2.制定新的质量标准并进行检验，记录相关图谱。3.对变更前后该步反应产物（或原料药）质量进行对比研究。4.对3批原料药进行检验。31变更的分类-类变更此类变更较复杂，一般认为可能对原料药或药品质量产生较显著地影响

12、。包括：变更反应条件；变更某一步或几步反应，甚至整个合成路线等；将原合成路线中的某中间体做为起始原料；32 工艺条件变更、制备路线变更最后一步中 间体标准变更药品结构、杂质、溶剂残留、物理性质？药品质量及稳定性？33总体上-此类变更不应引起原料药质量的降低。如果研究结果显示，变更后原料药质量降低，如杂质增加等，需提供充分的依据，证明此种变化不会影响产品的安全性。另外，还要对变更前后原料药的稳定性进行全面的对比研究。34此类变更一般需进行全面的研究和验证工作：说明变更的原因，说明变更后详细工艺路线、操作条件、关键步骤及关键中间体质控方法等情况。并对生产工艺变更前后具体变化列表进行总结。对变更所涉

13、及的生产工艺进行详细的工艺研究。35必要时，对原分析方法重新进行验证。对变更前后该步反应产物（或原料药）结构进行确证。对变更前后该步反应产物（或原料药）质量进行对比研究。一方面可以对原料药的质量进行对比研究，另一方面可以对发生变更一步的中间体的质量进行对比研究。36提供3批原料药的质量检验报告书。对变更工艺后1-3批工业化生产规模或符合GMP条件的车间生产的原料药进行3-6个月的加速及长期留样实验，并与变更前原料药稳定性情况进行比较。如工艺的变更涉及最后一步反应中间体，则还应根据剂型的情况，对变更前后原料药的晶型、粒度等与制剂性能有关的物理性质进行比较研究。37 研究中需注意以下问题在工艺变更

14、的同时，可能会影响相应反应产物的结构，故应对该步反应产物（或原料药）的结构进行必要的确证。 由于已有原工艺的中间体（或原料药）作对比，故只须根据化合物的结构特点，选择针对性强的分析方法进行确证，如红外图谱、氢谱等。38 研究中需注意以下问题工艺变更可能产生新的中间体、反应副产物等，而原有的有关物质检查方法及含量测定方法都是基于原工艺确定的，所以原有方法是否仍适用于新的制备工艺，尚需进行必要的方法学验证。39 研究中需注意以下问题如果该原料药的物理性质可能会影响制剂的效能，则应对变更前后的物理性质，如晶型、粒度等进行对比研究，以证明两者的等同。40如果工艺的变更不涉及最后一步反应中间体，除非原料

15、药的纯度有较大的变化，该变更一般不会影响原料药的物理性质，也不会影响原料药的稳定性。如果工艺的变更涉及最后一步反应中间体，则所得原料药的物理性质及稳定性都可能发生改变，此时应对变更前后原料药的稳定性进行对比研究。41研究工作的多寡取决于原料药的稳定特性以及质量变化的大小。如对比研究证明变化趋势一致，则可援用原有有效期。否则，应根据新工艺原料药的稳定性结果重新确定有效期。42加拿大卫生部治疗产品局药学评价司对合成用起始原料的相关要求简介合成用起始原料则是指为了评价原料药的安全性与质量而确定。该起始原料越接近最终的原料药，对其反应条件与质量控制方面的要求也就越严格。43申报资料中作为合成用起始原料

16、应满足以下要求：应是合成原料药的最后中间体（注）前一步或几步的合成前体。已分离纯化的结构与性质均很明确的化合物。有明确的质量标准，该标准应至少包括一项或多项鉴别实验、含量检测与限度要求、分别规定特定杂质、非特定杂质与总杂质的限度。【注】原料药的酸根、碱基、盐、酯或类似结构的衍生物，单一对应异构体原料药的外消旋体等均不能被当成最后中间体。44为了评估合成用起始原料中所有潜在的杂质，包括几何异构体、光学异构体杂质、毒性杂质、残留溶剂和催化剂等，应提供该起始原料的合成工艺简介，包括从简单的化合物分子开始，到该起始原料的整个合成工艺概述、所有用到的试剂、溶剂和特定的中间体、合成路线图。应详细说明在该起始原料制备过程中可能残存的病毒、细菌、残留的蛋白质和疯牛病毒等危险物质，并对其残留的可能性进行分析。45从该起始原料到最终的原料药的制备