流行病学课件：第5章 病例对照研究

1、病例对照研究Case Control Study第五章第一节 基本原理第二节 研究类型 第三节 研究设计与实施第四节 资料的整理与分析第五节 常见偏倚及其控制第六节 研究实例第七节 优点与局限性及实施时应注意的问题目录第一节 基本原理 基本原理 研究示意图 研究史以确诊患某种特定疾病的病人作为病例以不患该病但具有可比性的个体作为对照通过询问、实验室检查或复查病史，搜集既往 危险因素暴露史测量并比较两组各因素的暴露比例，经统计学检验该因素与疾病之间是否存在统计学关联 基本原理病例对照研究特点 观察法由果 因研究，回顾性设立对照一般不能验证病因时间病例组对照组研究开始暴露暴露非暴露非暴露调查方向图

2、5-1 病例对照研究示意图（Greenberg ，2002）注：阴影区域代表暴露于所研究的危险因素的研究对象研究示意图1843年Guy向统计学会报告-最早病例对照研究 分析职业暴露与肺结核发生的关系1844年Louis的著作 最早出现病例对照研究的概念1926年Lane Claypon 报告 生殖因素与乳腺癌关系的研究研究简史1947年Schreck和Lenowitz 包皮环切和性卫生与阴茎癌的关系1947年Hartwell 输血与肝炎关系的研究1950年Doll和Hill 吸烟与肺癌的研究20世纪60年代以来孕妇服用沙利度胺（thalidomide，反应停）与婴儿短肢畸形母亲吸烟与先天性畸形

3、早产儿吸入高浓度氧与晶体后纤维组织增生症经期使用月经棉与中毒性休克综合征小剂量电离辐射与白血病母亲早孕期服用雌激素与少女阴道腺癌等之间的关系第二节 研究类型 病例与对照不匹配 病例与对照匹配 衍生的研究类型病例与对照不匹配 从设计所规定病例和对照人群中，分别 抽取一定量的研究对象 对照组人数病例组人数 对照组应能代表产生病例的人群 病例与对照匹配 匹配/配比(matching)要求 对照在某些因素或特征上与病例保持一致目的 对两组进行比较时排除匹配因素的干扰 分类频数匹配个体匹配 如设实验（处理因素）的效应为T，干扰（非处理因素）的效应为C，则：实验（处理）组表现出来的混合效应 = T + C

4、对照组表现出来的效应 = C实验（处理）的净效应 =（T + C）- C = T 第二节 因果推断的逻辑方法 频数匹配（又称成组匹配） 匹配因素所占的比例在对照组与病例组一致个体匹配 以病例和对照个体为单位进行匹配 匹配法注意事项 慎重选择匹配因素 可疑病因不作为匹配因素 比例一般为1:1，最多不超过1:4 避免 “匹配过度（overmatching）” 匹配的目的 提高研究效率 控制混杂因素的影响 混杂因素：流行病学研究中，由于一个或多个既与疾病有关联，又与研究因素有关联的其他因素的存在，掩盖或夸大了研究因素与疾病的联系，从而部分或全部地歪曲了两者的真实联系，称之为混杂偏倚。引起混杂的因素称

5、为混杂因素。 匹配过度 将一些被研究因素或因果链的中间变量,或将一些不必匹配的因素作为匹配因素而造成匹配过度的影响 可使研究得不出结果 真实的结果被歪曲了 浪费不少工作量匹配因素 明确的混杂因素 匹配因素不宜过多 不可将研究因素匹配 第三节 研究设计与实施研究步骤病例与对照的选择样本含量的估计资料的来源与收集方法研究步骤 提出假设 根据以往疾病分布的记录或现况调查得到的结果，结合文献资料，提出病因假设明确适宜的研究类型 选择病例与对照比较的方法：用匹配或成组比较法 如用匹配法，需确定病例与对照的比例及匹配条件如果研究目的是广泛地探索疾病的危险因素，可以采用不匹配或频数匹配的方法 如果所研究的是

6、罕见病，或所能得到的符合规定的病例数很少时，则选择个体匹配方法，因为匹配比不匹配的统计学检验效率高。以较小的样本量获得较高的检验效率。如1 : R（或称1 : M）的匹配方法。匹配可保证对照与病例在某些重要方面的可比性。对于小样本研究以及因为病例的某种构成（例如年龄、性别构成）特殊，随机抽取的对照组很难与病例组均衡可比，此时个体匹配特别有用。 病例与对照的来源与选择 对照的选择是整个研究的关键之一 研究得出的结论是否可靠，首先要看对照的选择是否合理。 病例与对照选择的基本原则： 代表性 可比性（往往更重要） 选择方法抽样 匹配病例的选择选择病例的要求诊断可靠 使用金标准选择确诊的新病例 回忆偏

7、倚小代表性好容易合作 被调查因素改变少 来 源总体人群中全部病例或总体随机样本人群中全部 医院住院或门诊的病例代表性好工作开展比较困难耗费人力物力病例比较合作 资料易得到且比较可靠与对照的可比性好代表性差对照的选择 原则：对照必须来自于产生病例的人群 意味着对照一旦发生所研究的疾病，就能成为病例组的研究对象。选择对照时应注意： 可比性 代表性 对照不应该患有与研究因素有关的其他疾病 多种对照 来 源 研究的总体人群或抽样人群 医院中患有其它疾病的病人 亲属、邻居、同事、同学等医院为基础的病例对照研究选择对照时应遵循以下原则尽可能选择多种病种的病人作为对照；选择新发病人；不选择当前患有多种疾病的

8、病人；对照不能患有与所研究疾病有共同已知病因的疾病对照与病例比较的方法成组比较法（group comparison）匹配法（matching）频数匹配个体匹配样本含量的估计有关参数人群中被研究因素的暴露率（exposure rate）RR或OR值（查阅文献或预调查获得）值 把握度方 法查表法公式法：求病例对照研究样本含量的公式(病例组与对照组人数相等）病例组暴露率对照组暴露率例：为研究某市肺癌与吸烟的关系，欲进行一次病例对照研究。 某市普通人群中吸烟率 P0=20% OR=2.0 =0.05 把握度0.90 问需要多少病例与对照?、值查表，Z为1.96， Z为1.282代入公式得：病例组与对照

9、组，各需232人。病例组与对照组例数不等时的公式：病例数:对照数=1:c对照组例数为c*n1:1匹配设计总对子数 p0和p1分别代表目标人群中对照组与病例组 的估计暴露率 m为暴露状况不一致的对子数研究因素的选定与测量 根据研究的目的或具体的目标，确定调查变量的数目和每一个变量的具体项目。每项变量都要有明确的定义。研究中应尽可能地采用定量或半定量的量度。 资料来源与收集方法 资料的收集在病例对照研究中十分重要 方式方法不恰当，收集的资料就不可靠 统计处理无法纠正的系统误差资料来源 医院病案记录疾病登记报告等摘录致病因素数据需检测病人的标本或环境获得询问调查获得第四节 资料的整理与分析描述性统计

10、描述一般特征均衡性检验统计性推断成组比较法资料的分析1:1配对资料的分析混杂因素作用的估计与分层分析 检验两组在研究因素以外其它主要特征有否可比性两组间非研究因素均衡可比，才能认为两组暴露率差异与发病有关均衡性检验，应把两组的这些特征逐一加以比较，必要时作显著性检验 均衡性检验 2检验 是检验研究因素与疾病之间有否统计学联系？ 可用传统的四格表公式 也可用Mantel-Haenszel (M-H)方法 成组比较法资料的分析M-H法 两种方法计算结果一致，表明吸烟与食管癌有联系，但联系强度如何，要计算OR四格表法OR计算与可信限的估计及意义 病例组中暴露人数与非暴露人数的比值除以对照组中暴露人数

11、与非暴露人数的比值 与RR一样，优势比反映暴露者患某种疾病的危险性是无暴露者的倍数。 前提条件所研究疾病的发病率（死亡率）很低病例对照研究中所选择的研究对象代表性好，则OR值就很接近甚至等于RR值 结果表明吸烟者患食管癌的危险性是不吸烟者的2.87倍，95%的可信范围是在2.183.78之间 匹配资料是由病例与对照结合成对子，分析结果时不应把对子拆开分析 先将资料列成表5-4的格式 注意表内的数字a、b、c、d是病例与对照配成对的对子数1:1配对资料的分析 食管癌发病因素的研究中发现，吸烟与发病有关，男性的资料归纳成表5-52=11.28, OR=4.33表明男性吸烟者患食管癌的危险性是不吸烟

12、者的4.3倍 OR95%可信限 混杂因素作用的估计与分层分析匹配法分层分析多因素分析表5-6按饮酒与否分层 计算OR值饮酒者中吸烟的OR(2.98)稍高于不分层OR(2.87) 不饮酒者中吸烟的OR(1.67)却低得很多表明饮酒是混杂因素，饮酒似可加强吸烟的作用按饮酒与食管癌的关系列表计算 2=31.9, RR=2.29可见饮酒与食管癌有联系 进行齐性检验 齐性检验 合并与OR值 OR值无明显差别，则饮酒是混杂因素 合并OR值 OR值有显著差异，则饮酒是明显混杂? 合并OR值 本例齐性检验无显著差异，计算合并OR与2 计算合并OR与2值 公式（M-H法）： 合并 合并=37.74=2.42 经

13、饮酒分层调整后，吸烟的2与OR（即合并2与合并OR）虽较未调整的2 (55.5)与OR(2.87)为低，但仍有一定强度与统计学上的显著性。 吸烟与食管癌之间有显著的关联 饮酒是吸烟与食管癌之间的混杂因素，似能加强吸烟的作用2M-H表5-8 分层计算结果整理表 病例对照研究中偏倚的种类 对照选择中的偏倚 匹配研究方法的偏倚 收集资料过程中的偏倚第五节 常见偏倚及其控制选择偏倚信息偏倚混杂偏倚病例对照研究中常见偏倚的种类 选择偏倚的种类入院率偏倚（admission rate bias）亦称伯克森偏倚（Berksons bias）。当以医院病人作为研究对象进行研究时，由于不同患者入院率的不同所导致

14、的系统误差。 控制尽量随机地选择病例与对照尽可能地从多家(类)医院选择病例与对照现患病例-新发病例偏倚（prevalence-incidence bias）也称奈曼偏倚（Neyman bias）。以现患病例为对象进行研究，与以新病例为对象进行研究时相比，因研究对象的特征差异所致的系统误差。 控制：调查时明确规定纳入标准为新发病例检出症候偏倚（detection signal bias）某因素与研究疾病在病因学上无关，但由于该因素的存在导致了所研究疾病相关症状或体征的出现，使其及早就医，以致该人群比一般人群该病的检出率高（而没有该因素的人，没有相关症状或体征不易及早诊断），从而得出该因素与该疾病

15、相关联的错误结论。由此所致的系统误差称为检出症候偏倚。 控制：收集的病例中同时包括早、中、晚期病人时间效应偏倚从开始暴露于危险因素到出现病变，是一个较长的时间过程。因此有可能会将即将发生病变的人、早期病变的人纳入对照组。控制：采用敏感的早期检查技术；开展观察期足够长的纵向研究。无应答偏倚（non-response bias）在流行病学研究中，无应答者是指由于种种原因那些没有对调查信息予以应答的研究对象。在特定研究样本中，无应答者的患病状况以及对某些研究因素的暴露情况与应答者可能会不尽相同，从而导致系统误差。 队列研究中的失访偏倚属于无应答偏倚控制：选择依从性好的研究对象，培训调查员、尽量追踪调

16、查易感性偏倚（susceptibility bias）研究对象暴露于某可疑致病因素与否，与许多主、客观原因有关，其有可能直接或间接地影响研究对象对所研究疾病的易感程度，从而导致某因素与某疾病间的虚假联系。健康工人效应（healthy worker effect ） 对照选择中的偏倚选择的对照不能代表产生病例的人群与所研究的可疑病因有关的其它疾病病人作为对照 信息偏倚（information bias） 回忆偏倚 病例对照研究的主要弱点，很难完全避免信息偏倚的种类回忆偏倚（recall bias）指研究对象在回忆以往研究因素的暴露情况等信息时，由于准确性或完整性上的差异而导致的系统误差。 关节炎

17、 病例（%） 对照（%） OR A 双亲均无 3(15.8 ) 111 (55.2 ) 1.0 双亲之一有 10( 52.6 ) 74 (36.8 ) 5.0 双亲均有 6(31.6 ) 16 (8.0 ) 13.9 合计 19 201 B 双亲均无 11(27.5) 20 (50.0) 1.0 双亲之一有 23(57.5) 17 (42.5) 2.5 双亲均有 6(15.0) 3 (7.5) 3.6 合计 40 40（Schull and Cobb，1969）表8-2 类风湿关节炎家族史调查、分析结果报告偏倚（reporting bias） 在研究信息收集时，由于某些原因，研究对象有意夸大或

18、缩小某些信息而导致的系统误差。暴露怀疑偏倚（exposure suspicion bias） 研究者若事先了解研究对象的患病情况或某结局，可能会对其采取与对照组不可比的方法探寻认为与某病或某结局有关的因素，由此而导致的系统误差称为暴露怀疑偏倚。 诊断怀疑偏倚（diagnostic suspicion bias） 研究者若事先了解研究对象研究因素的暴露情况，在主观上倾向于应该或不应该出现某种结局，在作诊断或分析时，有意无意地倾向于自己的判断，由此而导致的系统误差称为诊断怀疑偏倚。测量偏倚（detection bias） 研究者对研究所需数据进行测量时所产生的系统误差。 信息偏倚的测量重测一致性

19、测量与评价信息偏倚的常用方法是对调查 获得的信息予以重复调查（测量），根据调查与重复调查数据计算Kappa ()值，来评价重测的一致性（consistency），以作为研究结果内部真实性评价的依据。 表8-3 是否曾患雀斑信息的两次调查结果 第二次调查 是 否 合计 例数 (%) 例数(%) 例数 (%) 第一次调查 是 255 25 280 (0.43) 否 28 338 366 (0.57) 合计 283 (0.44) 363 (0.56) 646 (1.00) （Westerdahl et al， 1996）信息偏倚的控制 严格信息标准盲法收集信息采用客观指标 调查技术的应用统计学处理混

20、杂偏倚或称混杂（confounding） 指在流行病学研究中, 由于一个或多个潜在的混杂因素（confounding factor）的影响，掩盖或夸大了研究因素与研究疾病（事件）之间的联系，从而使两者之间的真正联系被错误地估计的系统误差。 混杂因素及其特点亦称外来因素（extraneous factor）、混杂因子或混杂变量。定义：与研究因素和研究疾病均有关, 若在比较的人群组中分布不均衡，可以歪曲（缩小或夸大）研究因素与疾病之间真实联系的因素。特点：是所研究疾病的危险因素；与所研究的因素有关；不是研究因素与研究疾病因果链上的中间变量。混杂偏倚的测量以效应估计值RR为例：若cRR=aRR(f)

21、；f无混杂作用, cRR不存在f的混杂偏倚。若cRRaRR(f)；f有混杂作用, cRR存在f的混杂偏倚。 若cRRaRR(f)；为正混杂（positive confounding）若cRR0.05），以Mantel-Haenszel分层分析方法计算所得调整年龄后的RR,即aRR为 :混杂偏倚=(3.44-1.78)/1.78=0.933得值0，且为正值。说明年龄对轻、中度体力劳动强度与冠心病死亡关系的估计，起正混杂作用，使RR值高估了93.3%。混杂偏倚的控制限制（restriction）随机化（randomization）匹配（matching）统计学处理第六节 研究实例 研究背景 研究方

22、法 研究结果研究背景美国波士顿Vincent纪念医院妇产科医生Herbst发现 19661969年收治7例阴道腺癌患者7例在1522岁之间7例均为腺癌阴道腺癌应为中老年女性的疾病 阴道癌占女性生殖系统癌的2% 阴道腺癌仅占阴道癌的5%10%，非常罕见 Herbst对阴道腺癌危险因素进行探索 7例患者加上另一个医院例患者作为病例组 每个病人配4个对照，共32个对照 调查员用调查表对病例和对照的母亲进行了 调查，经统计学处理后的主要结果见表5-9研究方法研究结果病例对照研究的优点队列研究的优点病例对照研究的局限性队列研究的局限性病例对照研究与队列研究优点与局限性的比较第七节 优点与局限性及实施时应

23、注意的问题 病例对照研究的优点特别适用于少见病、罕见病的研究省力、省钱、省时间，并易于组织实施还可用于疫苗免疫学效果考核及暴发调查等可同时研究多个因素与某种疾病的联系对研究对象多无损害队列研究的优点 研究者亲自观察资料，信息可靠，回忆偏倚小 直接计算RR和AR等，反映疾病危险关联的指标 可证实病因联系 有助于了解人群疾病的自然史 分析一因与多种疾病的关系 样本量大，结果比较稳定 病例对照研究的局限性不适于研究暴露比例很低的因素选择偏倚难以避免暴露与疾病时间先后难以判断，信息真实性差存在回忆偏倚不能测定暴露和非暴露组疾病的率 队列研究的局限性 不适于发病率很低的疾病病因研究 依从性差，易出现失访

24、偏倚 耗费人力、物力、财力和时间，组织与 后勤工作亦相当艰巨 研究设计要求更严密衍生的研究类型 巢式病例对照研究 病例病例研究 病例时间对照设计 病例对照与队列研究作为病因研究的主要方法，有其各自的优势与不足，而且这些优势与不足相互补充，因此，在实践过程中产生了一些新的研究类型，结合使用这两种方法，扬长避短。病例队列研究病例交叉设计 巢式病例对照研究（nested case-control study） 基本原理 按队列研究方式进行 选择一队列，收集基线资料，采集所研究的生物学标志的组织或体液标本储存备用随 访 随访到出现能满足病例对照研究样本量的病例数为止匹配 按病例进入队列的时间、疾病出现

25、时间与性别、年龄等匹配条件，从同一队列选择1个或数个非病例作对照，抽取病例与对照的基线资料并检测收集的标本资料处理 按匹配病例对照研究方法处理资料 1992年Ross用巢式病例对照研究: 上海地区肝癌与尿中黄曲霉素生物学标志关系 18244名中年男性队列中发现22例肝癌 每例配5或10个对照 检测研究开始时的尿样： 发现黄曲霉素B1及其代谢产物和DNA加成物的OR值经 调整混杂因素后，为3.8(1.212.2)。 黄曲霉素作为肝癌致病因素最直接的证据 病例队列研究（case-cohort study）基本原理 研究开始时，在队列中随机选取一组样本作为对照组观察结束时，队列中出现被研究疾病所有病例作病例组与随机对照组进行比较 这种研究模式，可同时研究几种疾病，不同疾病有不同病例组，但对照组都是同一组随机样本病例队列与巢式病例对照研究的区别对照是随机选取，不与病例进行匹配随机对照组中成员如发生被研究疾病，既为对照，又同时为病例1个随机对照组可以同时和几个病例组比较分析 病例队列与巢式病例对照研究的优点