从药师角度看抗凝药物新进展

1、从药师角度看抗凝药物新进展浙江大学医学院附属第二医院许东航从药师角度看新抗凝药物的特征从指南角度看新抗凝药物的取舍内容2动脉粥样硬化性疾病形成机制3血小板经过3个步骤，促使血栓形成粘附激活聚集激活的血小板是ACS血栓形成的核心 粘附的血小板被激活Vorchheimer DA, et al. Mayo Clin Proc. 2006;81:59-68; Davies MJ. Heart. 2000;83:361-366. 斑块破裂导致血小板粘附在暴露的血管内皮下组织 激活的血小板不断聚集，在受损部位聚合成由激活的致血栓性血小板膜构成的块状物4抗栓药物作用机制抗血小板抗凝治疗组织因子血浆凝血级联反

2、应促凝血酶原凝血酶纤溶酶原纤溶酶血栓血小板聚集GP IIb/IIIa构象激活胶原血栓素A2ADPAT阿司匹林氯吡格雷普拉格雷替格瑞洛GP IIb/IIIa抑制剂阿昔单抗/依替巴肽水蛭素类比伐卢定阿加曲班FactorXa依诺肝素普通肝素戊糖TRAAT希美加群 达比加群沙班类5抗凝药物作用靶点6抗凝药物的发展药物机制普通肝素a+a(1:1)依赖AT华法林,(蛋白C，S)低分子肝素a+a()依赖AT静脉直接凝血酶抑制剂a静脉间接a抑制剂a，依赖AT口服直接凝血酶抑制剂a口服直接a抑制剂a200820041930s20021940s1980s1990s有效，安全，单靶点，直接，方便！7临床常见抗凝药物

3、优缺点药物优点缺点华法林有效(当INR最佳时)；口服；无肝素诱导血小板减少的风险用药初始阶段有过性高凝倾向；进行凝血功能监测；起效慢；治疗窗狭窄；与药物或食物相互作用多；基因多态性普通肝素起效迅速注射或输注；个体差异，治疗窗窄；有发生肝素诱导血小板减少的风险；需要血小板监测低分子肝素有效且安全，快速起效；可预期，治疗窗广注射；有发生肝素诱导血小板减少的风险；不同给药剂量磺达肝葵钠无确切的肝素诱导血小板减少的风险；起效迅速；不需进行凝血功能检测注射；可能增加大出血8达比加群酯是直接凝血酶抑制剂强效、可逆性、直接凝血酶抑制剂通过特异性阻挡凝血酶活性发挥强效抗血栓疗效口服，前体药物起效迅速，2小时达

4、CmaxT1/2: 12-17小时，23天稳态80%经肾排泄轻度不调整剂量，重度剂量较少药物或食物相互作用 P-gp诱导剂利福平 无需进行常规凝血监测疗效与剂量呈正比，且PK具较强可重复性 剂量增加，出血风险增加酯酶介导的水解作用 不依赖于P450途径多次给药后无药物蓄积或时间依赖性改变应用达比加群酯150 mg剂量组因不良反应导致停药的发生率为21%, 最常见的不良反应是出血9达比加群酯的胶囊剂型10达比加群与依诺肝素相比预防VTE的疗效及安全性均相似Pooled analysis from the phase III programme of dabigatran etexilateRE-

5、MODEL: total knee arthroplasty; 40 mg enoxaparin once dailyRE-MOBILIZE: total knee arthroplasty: enoxaparin 30 mg twice daily RE-NOVATE: total hip arthroplasty; 40 mg enoxaparin once dailyEnoxaparin regimenDabigatran (220 mg)Relative risk,*(95% CI)Total VTE , %20.321.3 1.05(0.871.26)Major VTE, % 3.3

6、 3.0 0.94(0.611.44)Major bleeding, % 1.4 1.4 0.94(0.511.75)Data from Wolowacz SE et al. Thromb Haemost 2009;101:7785. *Random effects analysis11N Engl J Med. 2009 Sep 17;361(12):1139-51 Circulation. 2013 Feb 5;127(5):634-40Stoke or systemic embolismMajor bleeding.Total mortality达比加群酯RELY研究12达比加群酯优点口

7、服固定剂量(qd)疗效及安全性与依诺肝素相似无须常规凝血功能监测无食物或药物相互作用不足无特异性拮抗剂严重肾功能损害患者（肌酐清除率30ml/分钟）禁用http:/www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000829/WC500041059.pdf13利伐沙班是全球第一个口服Xa抑制剂直接因子Xa抑制剂小分子抑制剂,无需辅助因子抑制各种状态的因子Xa （血浆中游离的 、凝血酶原酶复合物中结合的和纤维蛋白中的因子Xa）减少凝血酶的生成：保留已经形成的凝血酶，以维持正常的止血功能R

8、oehrig et al. J Med Chem; 48, 5900-5908, 2005, Perzborn E et al. J Thromb Haemost 2005;3:514521; Depasse F et al. J Thromb Haemost 2005;3(Suppl. 1):P1104多次用药后无蓄积，与剂量呈正比的PK/PD健康青年人T1/2为59 h, 老年人1113h2/3 经肝胆代谢，1/3 肾脏原形排出。在肝脏经过CYP450酶进行代谢 经CYP3A4, CYP2J2和不依赖于CYP的机制代谢降解 ，临床建议不与CYP3A4抑制剂同时服用个体内 PK 差异较小/

9、个体间PK差异中等Kubitza et al., Eur J Clin Pharmacol 2005; ISTH 2005; Weinz et al., ISSX 200414快速吸收：口服2-4小时达Cmax15利伐沙班对血小板聚集无直接作用16利伐沙班的循证依据17FDA Xarelto (Rivaroxaban) Cardiovascular and Renal Drugs Advisory Committee Meeting March 19, 2009 FDA分析: 利伐沙班较依诺肝素出血风险增加/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeet

10、ingMaterials/Drugs/CardiovascularandRenalDrugsAdvisoryCommittee/UCM143660.pdf出血类型P值风险比（HR)95%可信区间大出血或有临床意义的非大出血复合终点FDA分析50% 半衰期为914小时 经CYP3A4在肝脏代谢 排泄途径：经肾脏(25%) 经肠道(70%) 房颤患者卒中预防的III期研究 ARISTOTLE (vs. 华法林) AVERROES (vs. 阿司匹林)阿哌沙班是高选择强效Xa抑制剂 Khoo CW et al. Int J Clin Pract 2009;63:63041; Granger CB e

11、t al. N Engl J Med 2011;365:98192; Connolly SJ et al. N Engl J Med 2011;364:80617 21ApixabanEnoxaparinEnox Dose:ADV-1TKRRR: 1.02p=0.068.89.0Any VTE / All-Cause DeathEvents (%)30 mg BID40 mg ODADV-2TKR051015202530RR: 0.62p0.000115.124.4ADV-3THRRR: 0.36 p0.00011.43.9Events (%)30 mg BID40 mg ODMajor or

12、 CRNM Bleeding01234567ADV-1TKRDiff: 1.5%p=0.032.94.3ADV-2TKRDiff: 1.2%p=0.093.54.8ADV-3THRDiff: 0.2% p=0.724.85.0阿哌沙班 相对于依诺肝素，VTE发生风险更低，出血风险有减少的趋势N Engl J Med, 2009,361:594-604 ; Lancet, 2010,375: 807-15 N Engl J Med, 2010,363:2487-9822阿哌沙班：方便临床应用的新型口服抗凝药Frost CE et al. Can J Clin Pharmacol 2008;15(

13、3):e469. Abstract 102.Frost CE et al. J Thromb Haemost 2009;7(Suppl 2):PP-MO-407.Frost CE et al. Clin Pharmacol Ther 2009;85 (Suppl 1):S34;PI- 84.Deeks, E. Drugs 2012: 72 (9) 1271-1291.无影响无需调整剂量食物性别体重年龄轻中度肝功能受损轻中度肾功能受损QTc间期种族23阿哌沙班优点口服固定剂量（qd)疗效优于依诺肝素无须调整剂量，无须常规凝血功能监测无食物或药物相互作用相对于依诺肝素，出血风险有降低趋势不足无特异

14、性拮抗剂24凝血酶 or Xa因子？凝血酶和因子Xa的剂量反应曲线提示：凝血酶抑制剂的治疗窗可能较窄将因子Xa抑制剂维持在合适剂量范围可能比凝血酶抑制剂容易252012 ESC房颤管理指南对口服抗凝药的推荐2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrail fibrillation，2012 ESC公布原则推荐级别证据等级在CHA2DS2 VASC2的患者，无禁忌症情况下，推荐应用OAC治疗，包括：剂量调整的VKA、直接凝血酶抑制剂（达比加群）、Xa因子抑制剂（如利伐沙班、阿哌沙班）IA在CHA2DS2

15、VASC=1的患者，应基于出血并发症评估结果及患者意愿考虑使用OAC，包括：剂量调整的VKA、直接凝血酶抑制剂（达比加群）、Xa因子抑制剂（如利伐沙班、阿哌沙班）IIaA口服抗凝药物在指南中的地位26ACCP9：拒绝或不愿接受注射或IPCD的患者推荐使用阿哌沙班或达比加群 接受骨科大手术的患者 若患者不愿接受注射给药或IPCD治疗推荐使用阿哌沙班、达比加群(假如阿哌沙班或达比加群不可获得时，则推荐利伐沙班、调整剂量VKAs)而不是其他药物治疗方法 (证据级别1B)Yngve Falck-Ytter , et al. Chest 2012;141;e278S-e325S27为何新版指南对于拒绝或

16、不愿接受注射或IPCD的患者优先推荐使用阿哌沙班或达比加群？药物类别优点缺点LMWH起效快，长期应用经验注射给药，有肝素诱导的血小板减少症(HIT)的风险磺达肝癸钠预防效果优于LMWH相对LMWH可能增加出血事件，长期应用安全性未知，注射给药利伐沙班预防效果优于LMWH,口服相对LMWH可能增加出血事件，长期应用安全性未知阿哌沙班预防效果优于LMWH,不增加出血，口服长期应用安全性未知达比加群预防效果及出血风险与LMWH相当,口服长期应用安全性未知VKA口服相对LMWH可能增加出血事件，疗效不足低剂量UFH疗效不足阿司匹林口服疗效不足IPCD可单独用于高出血风险患者疗效不足Yngve Falc

17、k-Ytter , et al. Chest 2012;141;e278S-e325S28口服抗凝药物药理学特性一览华法林达比加群利伐沙班阿哌沙班药理作用靶点a,a,a,Xa 因子IIa因子(凝血酶)Xa 因子Xa 因子监测凝血参数监测INR否否否吸收生物利用度100%6%80%50%起效时间12-18h1-4h1-4h1-4h达峰时间36-38h1.5h2-4h3-4h分布血浆蛋白结合率98%-99%34%-35%92%-95%87%代谢代谢酶和转运体CYP2C9P-gpCYP3A4,P-gpCYP3A4,P-gp清除排泄100%肝脏85%肾脏66%肾脏27%肾脏半衰期36-42 h12-1

18、4 h7-11 h12 h服药方式一天一次一天2次一天1次一天2次INR: 国际标准化比值； P-gp=P-糖蛋白Eriksson et al, 2011; Mavrakanas et al, 2011; Kreutz, 201129近期新型口服抗凝药与华法林在房颤患者中的比较研究：RELY, ROCKET-AF, ARISTOTLEConnolly S et al NEJM 2009; Patel M et al NEJM 2011; Granger C et al NEJM 2011对于事件疗效（与华法林比较）达比加群150mg BID达比加群110mg BID利伐沙班20mg qd阿哌沙

19、班5mg BID卒中非劣效性 卒中/SE主要终点优效性降低出血性卒中降低缺血性卒中 降低死亡率()降低大出血增加胃肠道大出血增加心肌梗死？更少患者中止治疗经2nd随机研究验证30 口服给药便于长期使用，患者依从性好 与食物和药物间 无相互作用提高安全性，降低监测必要性或频度 固定剂量增宽适用人群，降低药物过量风险 作用机制明确 可预期疗效单靶点、同时抑制游离和结合的凝血因子为佳，对影响初级止血影响小 治疗窗宽提高安全性，降低出血等并发症风险 无需监测节约时间和治疗费用 无意料外的毒副作用避免HIT等不良反应 有拮抗其作用的药物药物过量时可快速纠正 价格合理病人能够支付医疗费用小结：理想抗凝药物应具备的特点31小结：不同类型抗凝药物的优点比较口服给药初级止血影响不大可预期疗效剂量固定