工艺验证及无菌转移

1、2022/8/211工艺验证及无菌转移 .重点议题法规要求验证定义验证目的工艺验证的原那么工艺验证与风险管理工艺验证的分类工艺验证过程无菌转运及产品转运2022/8/212.一、法规要求第一百三十九条 企业的厂房、设备、设备和检验仪器该当经过确认，该当采用经过验证的消费工艺、操作规程和检验方法进展消费、操作和检验，并坚持继续的验证形状。2022/8/213.一、法规要求第一百四十条 该当建立确认与验证的文件和记录，并能以文件和记录证明到达以下预定的目的： 一设计确认该当证明厂房、设备、设备的设计符合预定用途和本规范要求； 二安装确认该当证明厂房、设备、设备的建造和安装符合设计规范； 三运转确认

2、该当证明厂房、设备、设备的运转符合设计规范； 四性能确认该当证明厂房、设备、设备在正常操作方法和工艺条件下可以继续符合规范； 五工艺验证该当证明一个消费工艺按照规定的工艺参数可以继续消费出符合预定用途和注册要求的产品。2022/8/214.二、验证定义证明任何操作规程或方法、消费工艺或系统可以到达预期结果的一系列活动。新版GMP“指有文件证明的，按照消费工艺并在规定的参数进展操作可以有效的一直如一的消费出符合质量规范和质量特性的中间体和原料药 ICH Q72022/8/215.二、工艺验证定义建立书面的证据，高度保证规定的工艺能一直如一地消费出符合预期规范和质量属性的产品(FDA1987书面化

3、的证据，证明工艺在所建立的参数范围内能有效和反复消费出符合预期规范和质量属性的医药产品。(EU 2001)规定的工艺能一直如一地消费出符合预期规范和质量属性的产品。PIC/S 20012022/8/216.建立文件证明提供高度的保证一个特定的工艺过程会 一直如一地消费出一种符合预定规格及质量的产品二、工艺验证定义经过总体规划和实施方案在消费工艺允许的范围内多次取样并检验用文件方式同意的产品工艺及产质量量规范2022/8/2172022/8/21.三、工艺验证的目的保证产品平安有效，维护病人生命及安康符合法律法规的要求降低质量本钱2022/8/218.工艺验证的本钱与收益高额的验证本钱，隐性但宏

4、大的商业效益员工对消费工艺更好地了解,提高任务效率减少偏向发生率，降低返工/退货的批次，防止召回更高的一次性正确率2022/8/219.2022/8/2110工艺验证文件 = 方案和记录证据 = 良好的科学性和扩展抽样一致性 = 由一样的工艺多次批的消费预先制定的 = 产品的消费的了解.2022/8/2111工艺验证不是!一个实验优化研讨工艺改良方案消费才干研讨“最坏情况测试.2022/8/2112Objective ofProcess Validation一致性的证据一个经证明的，不是探求的工艺.2022/8/2113工艺验证制剂 Vs. APIs验证一切的消费步骤，包括清洗，称重，称量，混

5、合，总混，填充，包装和帖签验证对API的质量和纯度有影响的关键工艺步骤制剂 APIs.2022/8/2114关键的定义 “一个工艺步骤，工艺条件，检测要求，或任何其它相关的参数或工程，这些必需被控制在预先设定的规范中以确保符合其质量规范。.四、工艺验证十大原那么充分的验证预备任务工艺验证并非实验必需对验证工艺深化了解确定验证对象和范围确定关键工艺参数2022/8/2115.工艺验证十大原那么确定验证批次确定取样方案确定测试工程明确责任讨论2022/8/2116.171充分的预备任务有完善的操作规范；分析方法经过验证；关键检测仪器经过校验；消费设备设备/公共效力系统经过验证；现场有批消费记录操作

6、人员经过培训，并获得相应资质；完成实验性任务2022/8/2117.182工艺验证并非实验验证的目的在于建立工艺的一致性；验证中的相关工艺参数必需进展良好的定义；验证发现参数偏向后的处置2022/8/2118.193必需对验证工艺深化了解对于工艺的了解直接影响到工艺验证执行以下内容非常重要整个工艺分为几个阶段；每个阶段需求达成哪些目的；如何对这些目的进展衡量；有哪些要素会对过程的结果呵斥影响。2022/8/2119.204确定验证对象和范围确定验证范围列出一切的产品清单，包括不同的规格列出一切的工艺流程列出所涉及的一切消费设备和介质明确验证的起点与终点2022/8/2120.214确定验证对象

7、和范围工艺验证又是产品验证，不同的产品必需分别进展验证。对于同一种产品存在不同的浓度或灌装规格，那么需求根据列出的表格进展风险评价，减少任务量。明确验证的范围，待验证工艺能否包括其他工艺例如冻干粉针剂其灌装部件的灭菌工艺2022/8/2121.225确定关键工艺参数关键工艺参数：可以影响关键工艺属性的参数关键工艺目的：产品可以衡量的属性，这个属性将影响产品的平安，有效。举例：以一个特定的配液工艺来说，溶液温度必需严厉进展控制；假设温度过高，将能够导致产品的变性降解关键工艺参数 = 温度关键工艺目的 = 降解产物限制2022/8/2122.235确定关键工艺参数可以从以下各方面确定和获得各类相关

8、参数：进展新产品研发的相关部门；以往的消费加工阅历；厂房、设备设备的相关数据。2022/8/2123.245确定关键工艺参数关键工艺参数应经受恶劣条件挑战，以此证明其工艺适用性用风险评价的方法确定恶劣条件，而非简单的挑战一切关键参数的极限恶劣条件应是发生概率较大的情况，不是百年一遇的情况2022/8/2124.256确定验证批次同一工艺一切种类及规格必需得到验证验证批量应与商业批一样或具有代表性通常对于一个工艺，至少3批验证批被以为是可接受的2022/8/2125.267确定取样方案取样地点取样方式取样工具样品数目样品规格样品标签样品储存2022/8/2126.278确定测试方案普通是以加强的

9、方式，测试更密集应至少涵盖未来例行检测工程可接受的规范必需是：明晰明了可操作性强条理清楚相关性强2022/8/2127.289明确责任在验证开场时明确职责，并文件化谁组织验证谁组织消费谁对样品进展检测谁对结果进展汇报谁撰写相关报告2022/8/2128.2910讨论讨论对于工艺验证的成败有着直接影响建立一个跨功能的验证团队讨论验证方案QA: GMP与检测资源方面稳定性:能够需求制定额外的稳定性检测方案消费: 资源、时间表等法规规范 : 相关的法规规范产品工艺: 在引进新产品新工艺时尤其重要确保一切相关人员在制定草案的时候就参与咨询讨论2022/8/2129.30五、工艺验证与风险管理利用风险识

10、别，识别需求验证的工艺，工艺的范围，其他牵涉的工艺评价风险确定关键工艺参数和验证的工程验证终了后，评价风险确定后续行动方案，以控制风险，减少风险经过验证后的培训分享知的风险2022/8/2130.六、验证的分类前验证 预验证概念 ：前验证是正式投放前的质量活动，系指在某工艺正式投入运用前必需完成并到达设定要求的验证。这一方式通常用于产品要求高，但没有历史资料或缺乏历史资料，靠消费控制及废品检查缺乏以确珍重现性及产质量量的消费工艺或过程。 前验证的意义：前验证的胜利是实现新工艺从开发部门向消费部门转移的必要条件。它是一个新种类开发方案的终点，也是常规消费的起点。 2022/8/2131.同步验证

11、同步验证 概念：同步验证是消费中在某项工艺运转的同时进展的验证，即从工艺实践运转过程中获得的数据来确立文件的根据，以证明某项工艺到达设计要求的活动 采用这种验证方式的先决条件 有完善的取样方案，即消费及工艺的监控比较充分 有经过验证的检验方法，灵敏度、选择性、准确性、重现性和可靠性等比较好 对一切验证的产品或工艺已有相当的阅历和把握 2022/8/2132.回想性验证回想性验证 概念：回想性验证是指以历史数据的统计分析为根底的旨在证明正式消费工艺条件适用性的验证。当某一消费工艺有较长的消费稳定历史，经过监控以积累了充分的历史数据，可采用回想性验证的方式 2022/8/2133.回想性验证回想性

12、验证应具备必要的条件 普通应有10-30批的数据，数据量越大，越有助于验证结果的可靠性 检验方法应可靠，检验结果该当定量化，以供统计分析 消费记录符合GMP的要求 工艺条件及工艺变量曾经明确，并一直处于控制形状。如原料规范，干净区的级别，分析方法，生物控制等 2022/8/2134.再验证再验证 概念：再验证是指一项工艺、一个过程、一个系统、一台设备或一种物料曾经经过验证并在运用一个阶段以后再进展验证，旨在证明已验证形状没有发生漂移而进展的再次验证 再验证进展的情况 关键设备大修或改换 批次数量级的变卦 趋势分析中发现有系统性偏向 消费作业有关的变卦 2022/8/2135.七、验证全过程制定

13、工艺过程公用设备/附属设备确认安装确认/操作确认结果性能确认(工艺验证)结果已验证的工艺过程工艺过程制定或修正失败原因分析失败失败经过经过*但不是每次整个 过程需求进展重 复，应根据需求 断定。2022/8/2136.工艺过程的规范及相关培训记录批消费记录/设备历史记录原资料/废品的质量规范质量检验取样方案实验室测试方法，相关的方法验证及培 训记录工艺验证包含的根本文件2022/8/2137.性能确认(工艺验证)活动流程图流程工艺流程评价工艺参数评价选择重要工艺参数验证过程设计确定取样方案校准仪表及记录选择分析方法设备IQ/OQ确认批记录评价取样方法/分析方法验证SOP/人员培训重要支持系统原

14、资料,包材确认要素2022/8/2138.性能确认活动流程图初试的验证方案验证方案确实认确定的验证方案验证明施及报告2022/8/2139.在验证某一工艺过程和产品制造之前，必需确认所用的设备等都在所要求的工艺参数范围之内确认IQ/OQ曾经完成，并符合必要的验证规范确认运转范围最大与最小范围区间，能确保进展一直如一地操作设备SOP及预防维修方案已完成IQ/OQ形状确实认2022/8/2140.检查工艺设备及消费过程所附的各种仪表，确保在校验的有效期内复核以前的校验记录， 确保校验正确计量器具的校验和记录2022/8/2141.工艺过程可以正常运转搜集工艺过程相关的一切记录评审以下内容：工艺过程

15、与操作与要求能否一致一切关键过程的文件记录关键数据如数量的计算等对于关键的工序要有足够的详细阐明以保证工艺过程严厉地重现批消费记录的评审2022/8/2142.比较典型的批记录过失：设定点的单一数据原资料的供应商及改动未经过确认正确的条件：一切的设定包括一个范围或允许的公差对于供应商及原资料的质量规范必需经过验证确认批消费记录的评审2022/8/2143.编制工艺过程操作及设备规范操作程序确认与消费相关的人员均已得到培训假设操作设定包含在规范程序中，那么必 须严厉执行操作程序假设能够，用批消费记录和规范操作程 序共同来确认消费过程规范操作程序及培训记录确实认2022/8/2144.工艺流程复核

16、与确认包括的内容:设备仪表和控制原资料/中间产品批消费记录/设备历史记录规范操作程序中间产品/废品的检验工艺流程图的复核与确认2022/8/2145.用规范操作程序和工艺规程(或批消费记录)构成工艺流程图流程图从第一个工序开场,包括以下内容:工艺过程中每一个工序所运用的主要设备关键工艺参数控制范围进入下一工序的条件工艺过程中每一步工序物料的投入与产出工艺过程中每一工序均进展质量控制工艺流程图的复核与确认2022/8/2146.确定一切关键中间产品和废品的质量规范确定在整个过程过程及最终产品取样要求和检验方法采用此确认可以使得关键产品在工艺过程中的严厉管理和放行重要的工艺过程质量规范可采用比对的

17、方法工艺目的的确实认2022/8/2147.运用已复核的工艺规程(或批消费记录),保证一切的设定点与在流程内的各种工艺参数,确定关键的工艺参数在每一个数值后确定变量能否符合:受控制的可改动的可察看的选择关键的工艺参数2022/8/2148.受控制的变量规定了工艺参数设定值及其范围,在该范围内允许进展调整, 维持工艺运转可变的工艺参数对工艺过程有潜在影响,对废品特性有潜在影响的变量, 在低值, 正常值及高值处进展测试,以证明在各设定点都能胜利地消费出符合要求的产品可察看的 这类参数是少数, 在消费过程中可察看到,可以记录,可以进展评价如PH,普通不因工艺参数的变化而变化,而因物料的变化而改动.在

18、最终产品构成之前,可以检查PH值,确认能否在正常范围选择关键的工艺参数2022/8/2149.重要支持系统工厂每天运转的公用系统HVAC水系统蒸汽紧缩空气氮气排水系统四个阶段：用户需求设计DQIQ/OQ监测控制2022/8/2150.原资料及包装资料所运用的原资料及包装资料必需符合其质量规范原资料及包装资料改动供户,能够会影响验证结果当同一供户的主要消费工艺、设备、条件等发生改动，也能够会影响验证结果2022/8/2151.应在验证方案中阐明在工艺过程中的取样及废品取样数量和种类为了保证每一个工艺过程参数均有对应的样品来进展测试以确定适用性,在验证方案中确定取样方案是非常重要的验证的取样往往超

19、越常规取样方案,如数量、频次等确定取样方案2022/8/2152.对于每一个样品，要确保有测试该样品 适宜的分析方法不仅限于废品的检验方法,还应包括中间体以及过程检验的方法每种检验方法应在验证方案中进展明确规定选择检验方法2022/8/2153.取样方法和检验方法的验证必需在工艺验证明施前执行确认分析方法验证文件，确保所选择的 分析方法均有文件化的验证报告要保证检验人员经过培训并经过资历确认取样方法和检验方法的验证2022/8/2154.在设计审定中留意以下几项潜在影响:多批消费的紧凑性班次改动/操作人员改动工具/设备的改动原资料改动工艺过程中环境的改动验证过程的设计2022/8/2155.这

20、些外部的影响对能否消费出一直如一的产品依然是很重要的经过测试确认这些要素对工艺过程是适宜的工艺参数极值与外部要素有不同的组合从组合中选择重要的对工艺过程有影响的要素验证过程的设计2022/8/2156.工艺验证批次要求工艺验证应至少延续进展三批，三批验证的工艺流程及工艺参数应确保一致，以证明工艺验证过程的重现性。如在验证过程中发现由于工艺过程的问题而导致出现偏离可接受规范的景象时，应及时修正工艺并重新实施三批验证。2022/8/2157.工艺概述工艺流程图包括主要工艺步骤每步骤所运用的主要设备主要原辅料供户批量验证目的工艺验证方案内容2022/8/2158.工艺验证方案验证内容按关键工艺步骤每

21、一步骤的称号、关键参数及验证目的取样方案取样点/取样量/取样器检验方法可接受规范相关附件2022/8/2159.验证过程描画验证时间、产品、批号等能否按验证草案执行，有无变卦验证结果每步骤的检验结果检验结果统计与分析与可接受规范比较偏向分析与处理方法验证结论工艺验证报告2022/8/2160.工艺变卦控制与再验证当出现以下变化时，应对变卦进展评价，必要时实施再验证工艺流程及参数改动处方改动设备改动质量规范改动原辅料改动或供户改动内包装资料改动2022/8/2161.工艺变卦控制与再验证当未出现以上变化时，应定期根据以下数据对现行的工艺进展评价以确认能否需求实施再验证。一切检验及过程控制数据包括

22、稳定性数据一切工艺偏向汇总变卦记录客户赞扬/质量退货汇总2022/8/2162.工艺验证中那些步骤需求重点调查？2022/8/2163.重点调查步骤举例：固体制剂的重要步骤片剂 胶囊剂粘合液制备 预混 制粒与枯燥 总混 整粒 灌装总混 包装压片包衣包装2022/8/2164.重点调查步骤举例：非固体制剂分散过程: 在液体/半固体中活性物料关键辅料溶解过程: 在液体活性物料防腐剂抗氧剂非活性成份2022/8/2165.重点调查步骤举例：非固体制剂转移与混合: 液体-液体过滤转移与混合沉淀: 转移与混合最终导致沉淀疏水性药物转移溶化与混合2022/8/2166.重点调查步骤举例：非固体制剂温度/P

23、H/粘度/体积调整粘度调理与混合PH调理与混合最终产量(体积)2022/8/2167.无菌转移无菌转移的原那么要求无菌转移的方式无菌转移的验证2022/8/2168.无菌转移无菌要求消费的原那么：无菌药品的消费须满足其质量和预定用途的要求，该当最大限制降低微生物、各种微粒和热原的污染。消费人员的技艺、所接受的培训及其任务态度是到达上述目的的关键要素，无菌药品的消费必需严厉按照精心设计并阅历证的方法及规程进展，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何方式的最终处置或废品检验包括无菌检查。2022/8/2169.无菌消费的操作环境非最终灭菌产品的无菌消费操作例如B级背景下 的A级 -处于未完全密封(1)形状下产品的操作和转运，如产品 灌装或灌封、 分装、压塞、轧盖(2)等灌装前无法