晚期非小细胞肺癌的免疫及靶向诊断及治疗介绍学习ppt

1、晚期(Qi)NSCLC免疫和靶向治疗新进展第一页，共六十三页。主(Zhu)要内容1.免疫部(Bu)分 (1).恶性肿瘤的免疫特征和免疫治疗靶点 (2).目前热门的免疫治疗进展： a.抗CTLA-4 (Ipilimumab等) b. 抗PD-1 (Nivolumab,MK3475等） 抗PD-L1 (MPDL-3280A等） c.通过补体受体3（CR-3）依赖性机制激活: （Imprime PGG）2. 新靶向药物和化疗的联合a. Necitumumab联合化疗用于鳞癌一线治疗b.Ramucirumab联合化疗用于NSCLC的二线治疗 第二页，共六十三页。主要(Yao)内容1.免疫部分 (1).

2、恶性肿瘤的免疫特征和免疫治疗靶点 (2).目前热门的免疫治疗进展： a.抗CTLA-4 (Ipilimumab等) b. 抗PD-1 (Nivolumab,MK3475等） 抗PD-L1 (MPDL-3280A等） c.通过补体受体3（CR-3）依赖性机制激活: Imprime PGG2. 新靶向药物和化疗的联合a. Necitumumab联合化疗用于鳞癌(Ai)一线治疗b.Ramucirumab联合化疗用于二线治疗 第三页，共六十三页。The hallmarks of cancer.Cell. 2000Hallmarks of cancer: the next generation.Cell

3、. 2011恶(E)性肿瘤的特征（肿瘤微环境）新增(Zeng)4个特征肿瘤微环境维持增殖信号失去生长抑制抵抗细胞死亡复制的永生化侵袭和转移诱导血管形成六大特征促肿瘤的炎症逃避免疫摧毁基因组不稳定和突变细胞能量异常十大特征Douglas Hanahan, Robert A. Weinberg 第四页，共六十三页。肿瘤(Liu)免疫和免疫逃逸机制免疫平衡(Heng)状态正相调控负相调控调节性T细胞肿瘤相关巨噬细胞抑制性树突状细胞髓系抑制性细胞其他细胞毒性T细胞杀伤T辅助细胞的活性树突状细胞抗原提呈NK细胞的活性其他效应细胞enhancerregulatorsuppressor第五页，共六十三页。B

4、alance of immunostimulation and immunosuppression in tumor immunologystimulationsuppressionImmunosurveillance and immunotherapyImmune escape and immunosuppressionstimulationstimulationsuppressionsuppression第六页，共六十三页。NSCLC免疫治疗(Liao)方法免疫检查点抑制剂第七页，共六十三页。肺(Fei)癌主动免疫治疗 1.靶向T细胞共抑制分子的单抗治疗 CTLA-4、PD-1与配体相结合

5、可导致： T细胞对于(Yu)肿瘤细胞的杀伤效应减弱，持续的信号可导致T细胞功能耗竭，包括增殖、分泌细胞因子、裂解肿瘤细胞的功能下调。 第八页，共六十三页。阻断共抑制分子信号能够活化T细(Xi)胞，激活抗肿瘤免疫应答第九页，共六十三页。主要(Yao)内容1.免疫部分 (1).恶性肿瘤的免疫特征和免疫治疗靶点 (2).目前热门的免疫治疗进展： a.抗CTLA-4 (Ipilimumab等) b. 抗PD-1 (Nivolumab,MK3475等） 抗PD-L1 (MPDL-3280A等） c.通过补体受体3（CR-3）依赖性机制激活: Imprime PGG2. 新靶向药物和化疗的联合a. Nec

6、itumumab联合化疗用于鳞癌一(Yi)线治疗b.Ramucirumab联合化疗用于二线治疗 第十页，共六十三页。IpilimumabCTLA-4: 下调 T-cell 活化Ipilimumab：全人源化单克隆抗体阻断CTLA-4 受(Shou)体增强 T cell 活化Korman, Peggs and Allison: Adv. In Immunol. 2006;90:297-339 第十一页，共六十三页。Ipilimumab：作(Zuo)用机理T cellTCRCTLA4APCMHCB7T-cell inhibitionT cellTCRCTLA4APCMHCB7T-cell acti

7、vationT cellTCRCTLA4APCMHCB7T-cell potentiationIPILIMUMABblocksCTLA-4CD28CD28第十二页，共六十三页。近年来(Lai)临床研究中治疗肺癌明确有效的单抗 1. IpilimumabNow being tested in phase III trials for NSCLC and for SCLC .Other open ipilimumab trials include:A phase II trial of ipilimumab plus chemotherapy before surgery for patients

8、 with NSCLC.A phase I trial of ipilimumab plus targeted therapies (erlotinib or crizotinib) for patients with stage IV NSCLC who also have EGFR or ALK mutations.A phase I trial of ipilimumab plus Gleevec (imatinib mesylate), a c-Kit inhibitor, for patients with advanced cancer, including lung cancer

9、. 2. Tremelimumab Another antibody targeting the CTLA-4 molecule, is being tested in a phase II clinical trialCTLA-4 mAb第十三页，共六十三页。主要(Yao)内容1.免疫部分 (1).恶性肿瘤的免疫特征和免疫治疗靶点 (2).目前热门的免疫治疗进展： a.抗CTLA-4 (Ipilimumab等) b. 抗PD-1 (Nivolumab,MK3475等） 抗PD-L1 (MPDL-3280A等） c.通过补体受体3（CR-3）依赖(Lai)性机制激活: Imprime PGG2

10、. 新靶向药物和化疗的联合a. Necitumumab联合化疗用于鳞癌一线治疗b.Ramucirumab联合化疗用于二线治疗 第十四页，共六十三页。抗(Kang)PD-1/PD-L1Ribas A. N Engl J Med 2012; 366(26):2517-2519.第十五页，共六十三页。第十六页，共六十三页。抗(Kang)PD-1 1. Nivolumab 2. Pembrolizumab (MK-3475)第十七页，共六十三页。抗(Kang)PD-1 1. Nivolumab 2. Pembrolizumab (MK-3475)第十八页，共六十三页。NSCLC研究中1期研究反应率中位

11、反应持续时间1年OS2年OSNivolumab（抗PD-1）美国ASCO129例晚期17%(22/129）74周42%24%MK-34759（抗PD-1）洛杉矶38例晚期24%有效率51周(中位OS )MPDL3280A法国(抗PD-L1）52例晚期22%有效率46%获得24周无进展生存23%,8/35吸烟反应率（更好）17%,1/6非吸烟Nivolumab:持久有效，里程碑意义的(De)生存时间MPDL3289A研究评价该药在NSCLC治疗中“力挽狂澜” 第十九页，共六十三页。第二十页，共六十三页。Nivolumab与(Yu)PD-L1表达Scott J. Antonia et al. WC

12、LC 2013 P2.11-035第二十一页，共六十三页。Nivolumab的最新(Xin)进展.这是一项开放标签的、多中心(Xin)、多国家参与的随机试验结果.期中分析结果：Nivolumab组患者的中位OS 为9.2个月 (95% CI: 7.3, 13.3)， 多西他赛组为6个月(95% CI: 5.1, 7.3) 风险比 0.59% CI: 0.44, 0.79, p=0.00025。IV期转移性的鳞状细胞癌ECOG PS 0-1EGFR阴性ALK阴性含铂方案化疗后进展75 mg/m2 多西他赛 q3w（N=137）3mg/kg Nivolumab q2w(N=135)OSOSR1:1

13、 (PD-1)-阻断抗体第二十二页，共六十三页。Nivolumab的最新进(Jin)展因期中分析结果出色，施贵宝公司提前终止试验，美国FDA 2015年3月4日批准了nivolumab用于治(Zhi)疗在经铂为基础化疗期间或化疗后发生疾病进展的转移性鳞状细胞非小细胞肺癌。第二十三页，共六十三页。抗(Kang)PD-1 1. Nivolumab 2. Pembrolizumab (MK-3475)第二十四页，共六十三页。Pembrolizumab (MK-3475)治疗晚期NSCLC的安全性(Xing)和临床活性(Xing)Rizvi NA, et al. 2014 ASCO Abstract

14、8007.第二十五页，共六十三页。KEYNOTE-001：研(Yan)究设计疗(Liao)效评估每9周进行一次主要评估标准：RECIST v1.1 (独立中心评估)次要评估标准：免疫相关疗效标准 (irRC) (研究者审查)Rizvi NA, et al. 2014 ASCO Abstract 8007.IV期NSCLC患者ECOG PS 0-1EGFR阴性ALK阴性PD-L1阳性1%无全身性类固醇治疗无自身免疫性疾病无或稳定的脑转移Pembrolizumab 10mg/kg q3wPembrolizumab 10mg/kg q2w疾病进展疾病进展R第一次给药的60天内强制性活检1:1 (PD

15、-1)-阻断抗体第二十六页，共六十三页。抗肿瘤活(Huo)性(RECIST v1.1，中心评估)a包括确认和未(Wei)确认缓解；b数据截止日期为2014年3月3日NORR %(95%CI)总计23621(16-27)治疗史236 未经治疗4226(14-42) 曾接受过治疗19420(15-26)组织学230 非鳞癌19123(17-29) 鳞癌3918(8-34)吸烟史230 目前/曾经16527(20-34) 从不659(4-19)NORR %(95%CI)给药方案236 2 Q3W633(4-78) 10 Q3W12621(14-29) 10 Q2W10421(14-30)PD-L1表

16、达236 阳性20123(18-30) 阴性359(2-23)EGFR突变3614(5-30)KRAS突变3928(15-45)ALK基因重排617(0-64)Garon EB, et al. 2014 ESMO Abstract LBA43.第二十七页，共六十三页。生(Sheng)存期评估：初治 vs. 复治初治复治中位PFS (周)271024周PFS (%)5126初治复治中位OS (月)NR8.26个月OS (%)8659Garon EB, et al. 2014 ESMO Abstract LBA43.第二十八页，共六十三页。生(Sheng)存期评估：不同剂量全组人群中位PFS (周

17、)13.024周PFS (%)30全组人群中位OS (月)8.26个月OS (%)64Garon EB, et al. 2014 ESMO Abstract LBA43.第二十九页，共六十三页。PD-L1表(Biao)达水平与缓解率Garon EB, et al. 2014 ESMO Abstract LBA43.第三十页，共六十三页。生存期评估(Gu)：PD-L1表达PD-L1强阳性：=50%的肿瘤细胞PD-L1弱阳性：1-49%的肿瘤细胞染色阴性为PD-L1无(Wu)表达PD-L1强阳性患者较弱阳性/阴性患者的PFS更长(HR=0.52; 95%CI:0.33-0.80)PD-L1强阳性患

18、者较弱阳性/阴性患者的OS更长(HR=0.59; 95%CI:0.35-0.99)Garon EB, et al. 2014 ESMO Abstract LBA43.第三十一页，共六十三页。治疗相关(Guan)的不良事件* 仅(Jin)列出了1-2级特定不良事件术语Rizvi NA, et al. 2014 ASCO Abstract 8007.治疗相关不良事件 (%)N=45任何80乏力22皮肤瘙痒 13甲状腺功能减退症 9痤疮样皮炎7腹泻7呼吸困难7皮疹7任何等级不良事件，发生率5%3-4级不良事件或不良事件导致停药治疗相关不良事件 (%)N=45导致停药血肌酸磷酸激酶升高 (4级)2否心

19、包积液 (3级)2否肺炎 (3级)2是急性肾损伤 (2级)2是第三十二页，共六十三页。总结(Jie)与结(Jie)论Pembrolizumab毒性可耐受、可控(Kong)Pembrolizumab一线治疗PD-L1+NSCLC的抗肿瘤活性稳健RECIST评估的ORR为26%，irRC评估的为47%RECIST和irRC评估的缓解者中分别有100%和90%仍维持缓解 (中位缓解持续时间仍未达到)RECIST和irRC评估的缓解者中分别有64%和86%仍接受治疗RECIST和irRC评估中位PFS分别为27周和37周额外的50例既往未接受治疗的PD-L1+患者入组KEYNOTE-001研究，进行生

20、物标记物验证部分的研究在最终分析时，总人群将采用临床试验检测的50%截点进行分析KEYNOTE-024比较pembrolizumab单独治疗与含铂类双药化疗对于既往未接受治疗的PD-L1+转移性NSCLC患者疗效的3期研究2014年9月开始进行招募KEYNOTE-010比较两个剂量pembrolizumab与多西他赛对于既往接受治疗的NSCLC患者疗效的2/3期研究Rizvi NA, et al. 2014 ASCO Abstract 8007.第三十三页，共六十三页。抗(Kang)PD-L1 MPDL-3280A第三十四页，共六十三页。24周(Zhou)MPDL3280A (抗PD-L1)

21、：Phase Ia (NSCLC) 疗效 (研(Yan)究者评估)：鳞癌与非鳞癌疗效相似RECIST 1.1(ORR)SD24周周PFS全组 (n=175) 21% 19% 42%NSCLC (n=53) 23% 17% 45%非鳞癌 (n=42) 21% 17% 44%鳞癌 (n=11) 27% 18% 46%Soria JC, et al. 2013 ESMO Abstract 3408.第三十五页，共六十三页。MPDL3280A Ia期 (NSCLC) ：IHC亚组分析 疗效 (研究者评估)：PD-L1表达与(Yu)临床获益相关NSCLC人(Ren)群(n=53)ORR%(n/n)PD%

22、(n/n)IHC 3 83%(5/6) 17%(1/6)IHC 2 和 3 46%(6/13) 23%(3/13)IHC 1 31%(8/26) 38%(10/26)合计 23%(12/53) 40%(21/53)Soria JC, et al. 2013 ESMO Abstract 3408.第三十六页，共六十三页。MPDL3280A最新进(Jin)展2015.5.13罗氏公司更新了一项试验结果，该试验有287名既往有过治疗(Liao)的非小细胞肺癌患者参与，试验结果显示，与那些以化疗(Liao)治疗(Liao)的患者相比，这款免疫治疗(Liao)药物使那些有最高水平该生物标志物患者的死亡风

23、险降低53%。生存期的改善还可以在有较低PD-L1水平的患者中观察到，但差异并不明显。“PD-L1表达越多，受益越大，”罗氏基因泰克单元的首席医疗官Horning如是称。在5月13日发布的科学总结或摘要中，数据进行了更新，结果将在这个月底要召开美国临床肿瘤学会年会上公布。MPDL3280A正被研究用于一系列不同类型癌症的治疗，该药物已被美国FDA授予突破性治疗药物资格。第三十七页，共六十三页。主(Zhu)要内容1.免疫部分 (1).恶性肿瘤的免疫特征和免疫治疗靶点 (2).目前热门的免疫治疗进展： a.抗CTLA-4 (Ipilimumab等) b. 抗PD-1 (Nivolumab,MK34

24、75等） 抗PD-L1 (MPDL-3280A等） c.通过补体受体3（CR-3）依赖性机制激活: Imprime PGG2. 新靶向药(Yao)物和化疗的联合a. Necitumumab联合化疗用于鳞癌一线治疗b.Ramucirumab联合化疗用于二线治疗 第三十八页，共六十三页。Imprime PGG一线治疗期NSCLC的一项随机对照多中(Zhong)心的期临床研究W. Engel-Riedel (Koln, Germany),F. Schneller (Munich, Germany),M. Wolf (Kassel, Germany),W. Schuette (Halle/Saale,

25、 Germany),J. Lowe (Eagan, United States of America),P. Mattson (Eagan, United States of America),M. Gargano (Eagan, United States of America),M. L. Patchen (Eagan, United States of America),R. D. Huhn (Eagan, United States of America),A. Braun (Eagan, United States of America)W. Engel-Riedel et al.2

26、014 ESMO, Abstract LBA32第三十九页，共六十三页。试验设(She)计Imprime PGG 是一种新型的天然免疫细(Xi)胞调节因子，可以通过补体受体3（CR-3）依赖性机制激活中性粒细胞，单核细胞和巨噬细胞对抗补体调理肿瘤细胞，从而发挥抗肿瘤作用。期NSCLC既往未接受过治疗（n=92）紫杉+卡铂+贝伐单抗+Imprime PGG（n=61）紫杉+卡铂+贝伐单抗（n=31）2:1贝伐单抗+Imprime PGG维持治疗贝伐单抗维持治疗W. Engel-Riedel et al.2014 ESMO, Abstract LBA32主要终点：ORR次要终点：DCR，PFS，O

27、S和安全性第四十页，共六十三页。主(Zhu)要终点 ORR中心检验n% (95%CI)n% (95%CI)PORR2960.4% (45.3,74.2)1043.5%(23.2,65.5)0.2096CRPRSD128162.158.333.301011043.647.8PD36.328.7试验(Yan)组对照组W. Engel-Riedel et al.2014 ESMO, Abstract LBA32第四十一页，共六十三页。次(Ci)要终点 PFS OSOSmOSHR(95%CI)P valueImprime PGG(n=59)16.10.66(0.38,1.16)0.1345Contro

28、l(n=30)11.6研究结论：Imprime PGG 联(Lian)合贝伐单抗和化疗对于晚期NSCLC尚未显示优势第四十二页，共六十三页。非小细胞型肺癌免疫治(Zhi)疗进展Cancer Control January 2013, Vol. 20, No. 1第四十三页，共六十三页。主要(Yao)内容1.免疫部分 (1).恶性肿瘤的免疫特征和免疫治疗靶点 (2).目前热门的免疫治疗进展： a.抗CTLA-4 (Ipilimumab等) b. 抗PD-1 (Nivolumab,MK3475等） 抗PD-L1 (MPDL-3280A等） c.通过补体受体3（CR-3）依赖(Lai)性机制激活:

29、Imprime PGG2. 新靶向药物和化疗的联合a. Necitumumab联合化疗用于鳞癌一线治疗:SQUIRE研究b.Ramucirumab联合化疗用于二线治疗：REVEL研究 第四十四页，共六十三页。比较健(Jian)择/顺铂+Necitumumab与单纯健择/顺铂一线治疗IV期鳞状NSCLC的多中心随机开放III期SQUIRE研究Thatcher N, et al. 2014 ASCO Abstract 8008.第四十五页，共六十三页。SQUIRE：研究(Jiu)设计主要终点：OS次要终点：PFS、ORR、安全性探索性终点：EGFR蛋白表达(Da) (IHC、H-评分)患者选择并非

30、基于EGFR蛋白表达影像学肿瘤评估 (研究者解读)：基线和每6周进行一次直到PD强制性进行组织收集Thatcher N, et al. 2014 ASCO Abstract 8008.入组标准IV期鳞状NSCLCECOG PS 0-2Gem-Cis+Neci q3w (n=545)Necitumumab 800mg D1,8健择 1250mg/m2 D1,8顺铂 75mg/m2 D1Gem-Cis q3w (n=548)健择 1250mg/m2 D1,8顺铂 75mg/m2 D1RNeci q3w Necitumumab 800mg D1,8PDPR/CR/SDPD1：1最多6个周期分层因素：

31、ECOG PS (0-1 vs 2)地理区域(北美，欧洲和澳大利亚 vs 南美和印度 vs 东亚)PDEGFR抗体第四十六页，共六十三页。OS (ITT)Thatcher N, et al. 2014 ASCO Abstract 8008.0020406080100481216202428323640时间 (月)OS (%)1年OS2年OS47.7%42.8%19.9%16.5%Gem-Cis+Neci (n=545)中位OS=11.5个月 (10.4-12.6)Gem-Cis (n=548)中位OS=9.9个月 (8.9-11.1)HR=0.84 (95%CI:0.74-0.96)P=0.0

32、12中位随(Sui)访：Gem-Cis+Neci 25.2个月；Gem-Cis 24.8个月第四十七页，共六十三页。肿(Zhong)瘤缓解情况 (ITT)Thatcher N, et al. 2014 ASCO Abstract 8008.Gem-Cis+Neci (n=545)Gem-Cis (n=548)ORR (CR+PR) ORR (95%CI) (%)31.2 (27.4-35.2)28.8 (25.2-32.8) P值0.400DCR (CR+PR+SD) DCR (95%CI) (%)81.8 (78.4-84.8)77.0 (73.3-80.3) P值0.043第四十八页，共六

33、十三页。研(Yan)究后全身治疗 (ITT)Thatcher N, et al. 2014 ASCO Abstract 8008.Gem-Cis+Neci (n=545)Gem-Cis (n=548)研究后续治疗 (%)47.344.7 多西他赛30.623.2 厄洛替尼10.513.7 长春瑞滨7.36.0 紫杉醇/卡铂2.82.6 健择2.92.2 健择/顺铂1.72.6 紫杉类/顺铂0.60.7 力比泰0.70.2 长春瑞滨/顺铂0.70.2 健择/长春瑞滨0.40 其他13.915.7三线治疗 (%)15.415.1四线治疗 (%)5.13.5第四十九页，共六十三页。安全(Quan)性

34、Thatcher N, et al. 2014 ASCO Abstract 8008.Gem-Cis+Neci (n=538)Gem-Cis (n=541)任何不良事件 (%)99.197.8 3级不良事件72.161.6严重不良事件 (%)47.837.5任何研究药物导致停药的不良事件 (%)31.224.6死亡相关不良事件12.310.5 治疗相关死亡2.81.8第五十页，共六十三页。总结与(Yu)结论SQUIRE研究是迄今规模最大的一项转移性鳞状NSCLC一线治疗的随机3期(Qi)研究研究达到其主要终点，OS显著改善在各终点及预设亚组中观察到一致的结果，包括ECOG PS 2亚组Neci

35、tumumab联合健择/顺铂治疗安全性可接受SQUIRE研究是转移性鳞状NSCLC治疗领域的一项重要进展，在该领域过去二十年的进展非常有限Thatcher N, et al. 2014 ASCO Abstract 8008.第五十一页，共六十三页。比较Ramucirumab+多西他赛与安(An)慰剂+多西他赛二线治疗NSCLC的随机、双盲、III期REVEL研究Ciuleanu TE, et al. 2014 ASCO Abstract LBA 8006.第五十二页，共六十三页。REVEL研究设(She)计主要终点：OS次(Ci)要终点：PFS、ORR、安全性、患者报告结局分层因素：EGFR

36、PS 0 vs. 1性别既往维持治疗人种Ciuleanu TE, et al. 2014 ASCO Abstract LBA 8006.含铂化疗+/-维持治疗后IV期的NSCLC患者允许既往贝伐珠单抗治疗任何组织学类型PS 0/1Ramucirumab 10mg/kg+多西他赛 75mg/m2 q3w(n=628)安慰剂+多西他赛 75mg/m2 q3w(n=625)R至疾病进展或无法耐受的毒性第五十三页，共六十三页。按RECIST v1.1的肿瘤缓解 (ITT人群，研(Yan)究者评估)Ciuleanu TE, et al. 2014 ASCO Abstract LBA 8006.RAM+D

37、OC (n=628)PL+DOC (n=625)P值疗效 (%) CR0.50.3 PR32.513.3 SD41.139.0 PD20.433.0 未知/无法评估15.614.4ORR (CR+PR) (95%CI) (%)22.9 (19.7-26.4)13.6 (11.0-16.5)0.001DCR (CR+PR+SD) (95%CI) (%)64.0 (60.1-67.8)52.6 (48.6-56.6)0.001第五十四页，共六十三页。PFS (ITT人群(Qun)，研究者评估)Ciuleanu TE, et al. 2014 ASCO Abstract LBA 8006.PFS (

38、%)时间 (月)RAM+DOC (n=628)中位PFS=4.5个月(4.2-5.4) PL+DOC (n=625)中位PFS=3.0个月(2.8-3.9) 分层HR=0.762 (95%CI:0.677-0.859)分层log-rank P0.0001002040608010061218243036第五十五页，共六十三页。PFS亚组分析(Xi)(组织学)Ciuleanu TE, et al. 2014 ASCO Abstract LBA 8006.PFS (%)时间 (月)RAM+DOC (n=465)中位PFS=4.6个月(4.3-5.5) PL+DOC (n=447)中位PFS=3.7个

39、月(2.8-4.1) 分层HR=0.74 (95%CI:0.64-0.86)RAM+DOC (n=157)中位PFS=4.2个月(3.6-5.4) PL+DOC (n=171)中位PFS=2.7个月(2.5-2.9) 分层HR=0.76 (95%CI:0.60-0.96)00204060801006121824300020406080100612182430PFS (%)时间 (月)非鳞癌鳞癌第五十六页，共六十三页。终止(Zhi)后治疗Ciuleanu TE, et al. 2014 ASCO Abstract LBA 8006.RAM+DOC (n=628)PL+DOC (n=625)全身治疗 (%)45.548.3治疗选择 (%) EGFR TKI18.821.3 健择12.111.5 长春瑞滨9.410.2 力比泰10.57.5第五十七页，共六十三页。OS (ITT人(Ren)群)Ciuleanu TE, et al. 2014 ASCO Abstract LBA 8006.OS多因素COX回归分析：HR=0.81