手性有机小分子催化的不对称合成反应共59张课件

1、手性有机小分子催化的不对称合成反应手性药物的发展不对称合成技术的发展有机小分子催化不对称催化反应展望手性药物的悲剧手性药物的发展美国1993年至2019年的统计，手性药物的销售额每年以66的速度增长，而消旋体药物每年以295的速度递减；据统计，1994年手性药物的销售额为452亿美元，到2019年已超过1500亿美元；世界上市销售的药物总数为1850种，天然及半合成药物523种，其中手性药物为517种；合成药物1327种，其中手性药物528种。 抗禽流感药物 达 菲 （Oseltamivir，奥司他韦）手性药物的合成方法从手性源出发（手性合成子或助剂）：天然氨基酸， 羟基酸等； 依那普利，卡托

2、普利等消旋体的拆分：经典成盐拆分、包结拆分、酶法拆分等； (S)-酮洛芬， (R)-沙丁胺醇 ，（R)-奥美拉唑镁不对称合成：手性催化剂催化、酶法催化 L-多巴(L-dopa) ，西司他丁(cilastatin) 手性合成技术比较手性拆分仍然是相对快捷合成手性化合物的方法；生物技术的选择性好，但产物的浓度通常是重要的制约因素；手性助剂的合成方法会逐渐失去竞争优势；手性催化技术逐渐成为开发的主流。手性催化剂金属配合物催化剂优点：催化活性好，立体控制选择性高缺点：需要贵重金属、配体成本高、催化剂对空气和水汽敏感、回收利用困难、产物中残留金属的毒性问题等。有机催化剂优点：催化条件简单、易于回收利用缺

3、点：催化活性和选择性有待提高K. Barry Sharpless, Ph.D.Asymmetric epoxidationAsymmetric dihydroxylationAsymmetric hydroxy-amination2019 Nobel Prize for Metal-catalyzed William S. KnowlesAsymmetric HydrogenationRyoji Noyori Ruthenium catalyzed Hydrogenation and PTHAsymmetric Synthesis脯氨酸催化的Aldol反应List et al, JACS, 2

4、000MacMillan et al, JACS, 2019ee% up to 96%ee% up to 99%Reaction Mechanism脯氨酸衍生物Gong et al, JACS, 2019Up to 99% eeYamamoto et al, Angew.Chem. 2019Up to 96% eeBarbas III et al, Angew. Chem. 2019Mannich反应up to 99% eeList et al, JACS, 2000Ley et al, Synlett, 2019-氨基化反应Jrgensen 和List et al, JACS 和 Angew

5、. Chem. 2019氧化反应MacMillan et al, JACS, 2019Hayashi et al, Angew. Chem. Int. Ed. 2019Jrgensen et al, JACS, 2019, 128.Through Iminium strategyMacMillan, 2019, 123, 437093% eeList, 2019, 127Works in my group: Asymmetric Direct Vinylogous Michael AdditionTransitional StateXie, J.-W.; Chen, Y.-C. et al,

6、Chem. Commun. 2019, 1526.3 + 2 dipolar cycloadditionChen, W.; Chen, Y.-C. et al, Adv. Synth. Catal. 2019, 348, 1818.Primary amine as iminium catalystXie, J.-W.; Chen, Y.-C. et al, Angew. Chem. Int. Ed. 2019, accepted.小结脯氨酸及其衍生物是优良的有机催化剂，已在直接Aldol反应、Mannich反应、 -氨基化反应、 -氧化反应以及Michael加成等反应中取得了很好的对映选择性；

7、开辟了简便合成手性氨基酸、1，2二胺、1，2二醇，1，2氨基醇、氨基酮等重要的手性化合物的方法反应途径：烯胺历程和亚胺盐历程羟基、酚羟基等作为Brnsted酸催化的反应Hine和Kelly催化剂的氢键模式Hetero Diels-Alder ReactionEntrySolventDielectric constantRate（k）Relative rate1THF-d87.61.010-512Benzene- d62.31.310-51.33Acetonitrile-d337.53.010-53.04Chloroform- d4.83.010-4305t-BuOH- d1010.92.810

8、-32806i-PrOH- d818.36.310-3630Rawal et al, JACS,2019Rawal et al, Nature, 2019up to 98% eeX-ray structure of catalyst -PhCHO complexJ. AM. CHEM. SOC. 2019, 127, 1336-1337Asymmetric Baylis-Hillman Reaction McDougal-Schaus et al, JACS. 2019up to 96% eeAsymmetric Aza-Baylis-Hillman ReactionSasai, J. AM.

9、 CHEM. SOC. 2019, 127, 3680-3681Chiral Brnsted Acid-Catalyzed Direct Mannich ReactionsTerada et al, JACS, 2019Enantioselective Organocatalytic Reductive AminationMacMillan, JACS, 2019Thiourea and Urea作为氢键活化的反应 Jacobsens Thiourea catalystsTakamoto et al, TL, 2019 Asymmetric Michael AdditionTakamoto e

10、t al, JACS, 2019, 125, 12672up to 93% eeCatalytic Enantioselective FriedelCrafts ReactionUp to 89% eeRicci, Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 44, 6576 6579Kinetic ResolutionBerkessel, Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 44, 74667469Works in my group芳硫酚与不饱和羰基化合物的不对称加成反应研究Li, B.-J.; Chen, Y.-C. et al, Synlett, 2019

11、, 603Construction of Quaternary Carbon Stereocenter2,2-amino acid Liu, T.-Y.; Chen, Y.-C. et al, Org. Biomol. Chem. 2019, 4, 2097. Michael addition with vinyl ketonesComputational calculation of the possible active intermediatesLiu, T.-Y.; Chen, Y.-C. et al. Chem. Eur. J. 2019, 12, early view.总结与展望双活化有机催化剂已经初露头角，双活化催化具有催化剂用量较少、催化反应适用范围广泛、催化剂稳定和无毒等优点；有关双活化催化剂的设计、合成和筛选必然会在不远的将来成为热点课题。 ReviewsIn the Golden Age of OrganocatalysisDalko, P. I.; Moisan, L. Angew. Chem. I