人源化单抗治疗肿瘤的临床试验分享医学课件

1、人源化单抗治疗肿瘤的临床试验分享Patricia Piedra M.D分子免疫中心,哈瓦那,古巴August, 20191传统化疗作用于快速分裂的细胞，包括部分正常细胞（如头发、胃肠道粘膜上皮、骨髓）及肿瘤细胞Am Family Physician, Vol 77, No. 3 Feb 1, 2019联合靶向药物成为下一步的研究重点对于手术不能切除的晚期肿瘤患者，能在一定程度上延长生存时间抗体产生单抗技术的发展方向为通过嵌合、人源化及完全人源化技术减少甚至消除抗体中的异基因成分抗体的类型多可以通过其后缀来进行识别： -momab (鼠源), -ximab (嵌和型), -zumab (人源化)

2、, 或者-mumab (完全人源化) 34% 鼠蛋白Chimeric5% 鼠蛋白Humanized100% 鼠蛋白Mouse100% 人类蛋白Fully Human这些技术使得单抗治疗得以在具有免疫活性的患者中使用i.e. cetuximabi.e. 尼妥珠单抗i.e. panitumumab 4 EGFrBaselga. Eur J Cancer 2019:37 (Suppl. 4):S16S22.EGFR介导的信号传导途径受阻，从而在多方面起到抗肿瘤作用 抑制细胞周期进展 促进凋亡 抑制新生血管形成 减少肿瘤转移刺激免疫应答 抑制肿瘤细胞的恢复机制 靶点的选择5肺癌(NSCLC)结直肠癌头

3、颈部肿瘤(SCCHN)肿瘤病灶 %结直肠癌7289头颈部肿瘤95100脑胶质瘤3570 肺癌 (NSCLC)4080乳腺癌1491卵巢癌3570肾细胞癌5090实体肿瘤中的EGFr表达EGFR 在多种实体肿瘤中均有表达Cunningham et al. N Engl J Med 2019;351:337345; Grandis et al. Cancer 2019;78:12841292; Salomon et al. Crit Rev Oncol Hematol 2019;19:183232; Walker & Dearing. Breast Cancer Res Treat 2019;53

4、:167176; Folprecht et al. ASCO 2019 (Abstract #283).6尼妥珠单抗在头颈部肿瘤中的临床经验 7I/II期（古巴） 24 例晚期头颈部肿瘤患者 每周用药，持续六周，共分为4个剂量组，累积剂量分别为：300 mg, 600 mg 1200 mg and 2400 mg. 同期放化疗 (60 to 66 Gy/30次) 共有18例患者发生了轻至中度的尼妥珠单抗相关的不良反应。 最常见的不良反应包括：发热、低血压及寒颤。 首剂治疗后1例病人发生了3度嗜睡。 最常见的放疗相关的不良反应包括：粘膜炎、皮肤炎及吞咽困难； 远期的不良反应主要为轻至中度的口干。

5、 未发生一例皮疹J Clin Oncol 22:1646-1654. 2019Clinical Trial Sponsored by CIM临床疗效，生存分析及免疫组化结果50 mg100 mg200 mg400 mgTotal完全缓解（CR）113510部分缓解(PR)114 (2*)3 (2*)9小量缓解（MR）11*1*3稳定（SD）11进展（PD）11* 可切除病灶FVIIIKi 67BeforeAfter 治疗前：大量的肿瘤内血管形成治疗后新生血管形成明显减少 治疗后诱导凋亡治疗后增殖指数明显下调Apoptosis中位生存期200 & 400 mg: 44.3 months 50 &

6、 100 mg: 8.60 months3年生存率 200 & 400 mg: 66.7% 50 & 100 mg: 16.7%病例报告： 肿瘤分别位于舌头表面、扁桃体及扁桃体伴颈部淋巴结的患者，在接受了尼妥珠单抗 + 放疗后，病灶获得了完全缓解10Phase I/II（加拿大）24 例晚期头颈部肿瘤患者尼妥珠单抗 100 mg, n=12每周一次/共六周 + 2 Gy/天 5 天/周,持续6-7周尼妥珠单抗 200 mg, n=12每周一次/共六周 + 2 Gy/天 5 天/周,持续6-7周 尼妥珠单抗相关的不良反应 恶心，乏力及头痛是最常见的不良反应4例患者发生了严重的输注相关的不良反应，

7、但均为自限性，所有病例在两小时后完全恢复放疗相关的不良反应：味觉改变，吞咽困难，胃炎，粘膜炎，胸痛及放疗部位的红斑随机化Proc Am Soc Clin Oncol 21: 2019 (Abstract 926)Clinical Trial Sponsored by CIMYM总生存 (Canada) GroupN存活病例数平均 (月)中位(月)100 mg14837.2 34.8200 mg17739.541.6All pts311538.638.6总有效率: 17/24 (71 %)疾病控制率 = 83.3 %12Phase II Study（中国）137例鼻咽癌患者尼妥珠单抗 100 m

8、g, n= 70每周一次，持续 7-8周 + 放疗（直线加速器照射剂量为70-76 Gy ）单纯放疗组 n=67直线加速器照射剂量为70-76 Gy不良反应不良反应例数 %CTC分级发热34.28% Grade 3低血压22.86%Grade 2 恶心11.43%Grade 1皮疹11.43%Grade 1尼妥珠单抗相关的不良反应随机化Chin J 0ncol, March 2019, Vol 29, No.3: 197-201 Clinical Trial Sponsored by BPL14Phase II Study（印度）随机化放疗 + 尼妥珠单抗+ 化疗(60-66 Gy) + 20

9、0 mg i.v. + 顺铂 50 mg IV)放疗 + 化疗(60-66 Gy) + 顺铂50 mg IV放疗 + 尼妥珠单抗(60-66 Gy) + 200 mg i.v.标准剂量放疗(60-66 Gy) (2 Gy/fraction)92例不能手术的晚期头颈部鳞癌 仅发生轻至中度的尼妥珠单抗相关不良反应 首剂注射相关不良反应 (3/46) 严重不良事件 (1/46): 1例病人在首次用药时发生了心率下降，支气管痉挛及荨麻疹 等一系列，注射停止后所有病例均完全恢复 没有发生III-IV度不良反应I. J. Radiation Oncology, Volume 69, Number 3, S

10、upp, 2019Clinical Trial Sponsored by BBPL24周后有效率Response尼妥珠单抗 +CT+RT(n=20)CT+RT (n=20) p- valueNo.%No.%CR189014700.375PR210000.489SD-PD006300.033OR20100.0014700.020代号说明: CR: 完全缓解, PR: 部分缓解, SD: 疾病稳定, PD: 疾病进展, OR: 有效率 (OR = CR+PR). 每组有1例病例淋巴结出现进展，在挽救治疗后获得完全缓解Response尼妥珠单抗 + RT(N=17)RT (N=19) p- valu

11、eNo.%No.%CR1270.59631.580.044PR15.8815.261.000SD-15.261.000PD423.531157.890.049OR1376.47736.840.023尼妥珠单抗 +化疗+放疗尼妥珠单抗 +放疗16 尼妥珠单抗治疗脑胶质瘤17小儿 II期临床研究24例高分化脑胶质瘤患者，对既往治疗（放疗化疗手术）耐药或复发week1 2 3 4 5 6 8 9 12 15 18 21停止治疗或仅慈善赠药诱导治疗:尼妥珠单抗 150mg/m注射30min, 每周用药监测毒性及症状巩固治疗:尼妥珠单抗 150mg/m注射30min, 每三周用药一次监测毒性及症状I I

12、 I I I I I I I I I I诊断/MRTJournal of Clinical Oncology, 2019 ASCO Annual Meeting Proceedings Part I. Vol 24, No. 18S , 2019: 1522Clinical Trial Sponsored by Oncoscience18不良反应:CTCI/II: 发热，胃肠炎，低钾血症，感觉异常，乏力，支气管炎，皮疹，呕吐 未发生研究药物相关的严重不良事件 严重不良事件大多和肿瘤进展有关：共济失调，延髓麻痹，眩晕，定向障碍，幻视，烦躁，循环发作，呼吸衰竭，呕吐，嗜睡.另有3例严重不良事件分别

13、为：软组织感染，呼吸道感染及丙酮酸血症 巩固治疗尚未发生不良反应中位生存期: 9.1 月患者，女，10.5岁, 广泛性原发脑桥胶质瘤T2 加权治疗前 Nov 22nd 2019 诱导治疗后, Jan 18th 2019 3.7 cm x 4.4 cm x 3.5 cm2.7 cm x 2.2 cm x 2.5 cm治疗小儿高分化脑胶质瘤的II期临床试验- 结果: 016号病例-20成人II期临床试验 29 例胶质母细胞瘤 (GB)及多形性胶质细胞瘤 (AA) 有8例病人发生了1度或2度的不良反应：寒颤，恶心，发热，衰弱，食欲下降，嗜睡，转氨酶及碱性磷酸酶增高. 最常见的非研究药物相关的不良反应

14、为头痛 没有病人发生痤疮样皮疹及过敏反应 一例病人发生了抗独特型反应 (IgG 型)，经ELISA方法检测,与尼妥珠单抗无关. 尼妥珠单抗 200 mg，每周用药全脑放疗,总剂量为50-60 Gy. Cancer Biology & Therapy 5:4, 375-379, April 2019Clinical Trial Sponsored by CIM总生存 (ITT) ：29 例高分化脑胶质瘤Group平均(months)中位(months)GBM20.4517.47AA36.03-Overall26.7222.17YHH, 03Feb 13, 2019Lesion: 36.15 x

15、25.88 mmJun 13, 2019Feb 7, 2019Lesion: 44.2 x 34.06 mmEne 28, 2019DCR, 01脑肿瘤治疗疗效观察尼妥珠单抗在治疗局部晚期或者转移性胰腺癌中的临床治疗经验23尼妥珠单抗与健泽联合治疗局部晚期或者转移性胰腺癌诱导治疗: 每周一次用药，共六次，如病人能达到稳定或者缓解，六周后每三周用药一次作为巩固治疗用药时 (0 h),用药结束时,用药结束后 3 h, 6 h, 24,168 h后分别采集血样.ELISA 方法检测血样PK分析:从初次用药直至用药后168h的曲线下面积 (AUC) 半衰期的计算 (t1/2) 最大血清浓度 (Cmax

16、). 24 EGFR高表达的肿瘤:头颈部鳞癌 80 100 % 胰腺癌 80 - 100 %高分化胶质瘤 80非小细胞肺癌40 - 80 %乳腺癌14 - 91 %结直肠癌 25 - 77 %卵巢癌 35 - 70 % 食管癌及晚期胃癌 33 - 74 %H&NPancreasNSCLCAbstract-Poster 1522, ASCO Meeting 2019Abstract-Poster 2019, ASCO Meeting 2019Clinical Trial Sponsored by Oncoscience结果尼妥珠单抗为非线性代谢. AUC增加与剂量增加不成比例. 随着剂量增加，清

17、除率率下降. 健泽(1000 mg)对尼妥珠单抗药代无影响.: 2 PR (220 and 220+ d)2 SD (171 and 135+ d)2 PD (42 and 56 d) 中位生存 : 185+ days.未发生皮疹，痤疮样皮炎，注射相关不良反应及低镁血症等2526 应用传统EGFr抗治疗的病例中，大约15%-20%的病例会发生III到IV度不良反应，但到目前为止尼妥珠单抗尚未发现上述毒性抗EGFR治疗的安全性27Cetuximab (Oncology 2019, 3:5) Cetuximab (Am FamiPhys77( 3) 2019) Cetuximab (N Engl

18、J Med; 2019:353)抗 EGFR治疗毒性Clinical Lung Cancer. 8 Suppl 1; 2019 (European Journal of Cancer Care, 2019, 16, 439443)(European Journal of Cancer Care, 2019, 16, 439443)尼妥珠单抗所致的皮肤反应：I度vs 其他anti EGFR药物治疗药物的皮肤反应： III-IV度28尼妥珠单抗 安全性方面的优势 Erbitux 放疗 (n=208)尼妥珠单抗 放疗 (n=125*)Vectibix 最佳支持治疗(n=229)最佳支持治疗(n=23

19、4)皮疹 3-4度 17%VERY RARE14%0%皮疹* - 所有分级87%9%90%6% 瘙痒16%VERY RARE57%2%低镁血症- 所有分级50%VERY RARE39%2%恶心49%22%23%16%腹泻19%9%21%1%便秘35%14%21%9%呕吐29%14%19%12%* 治疗来源于所有已完成的临床试验，数据还在进一步收集中与其他高亲和力的抗EGFR抗体相比，尼妥珠单抗的结合方式与EGFR的表达水平相关30低EGFR 表达YYYY尼妥珠单抗CetuximabPanitumumab高 EGFR 表达 低EGFR表达:在低EGFR表达的细胞表面，尼妥珠单抗并不在细胞表面聚集

20、， 这样就保护了正常的组织：皮肤，消化道黏膜及肾脏 在EGFR高表达的组织里，尼妥珠单抗与细胞表面呈双价结合，在所有抗体结合方式最稳定EGFR-Mab单价结合与双价结合示意图结论尼妥珠单抗选择性的与高EGFR表达的细胞表面相结合 这种选择性的结合使得其更易与EGFR呈过表达的肿瘤组织相结合目前尚没有证据表明结合程度越高，治疗效果就越好. panitumumab和cetuximab的有关数据已显示单价结合越牢固，不良反应的发生及严重程度增加. 32尼妥珠单抗 : 总体状况Cuba (Accelerated approval, 2019)Argentina (2019)Colombia (2019

21、)Orphan drug status for glioma pts granted by FDA and EMEA (2019)Cuba (Regular approval, 2019)China (2019)Single patient IND by FDA on March 2019Indonesia (SAS, 2019)India (2019)OFAC License (Sept 2019)Orphan drug status for pancreas pts granted by EMEA (2019)Peru (2019)Gabon & Guinea Conakry (2019)

22、Philippines (2019)新药 EGF 疫苗 联合抗EGFr治疗EGFRTGFEGF尼妥珠单抗单克隆抗体EGF 疫苗TGF 疫苗 HER-1疫苗EGFEGF vaccine针对EGF的免疫应答No signal目前为止在临床试验中得到的结果.在古巴进行过五项1-2期的临床试验在古巴、加拿大及英国进行过两项2期临床试验在古巴正在进行一项3期临床试验在马来西亚正在进行2-3期临床试验共有超出500例晚期肿瘤患者结果过 EGF疫苗的治疗. 产生免疫应答 安全 延长生存 提高生活质量多项在1-2期在晚期非小细胞肺癌临床试验结果的荟萃分析所有疫苗治疗的病人的生存时间与同时期的历史对照相比有明显

23、延长疫苗组 ( n=83 ) 平均: 9,83 months 中位: 8 months 对照组 (n=163) mean: 6,2 months median: 4,1 months log rank test: p=0.0001G. Gonzlez et al: human Vaccines3:1, 8-13, 2019* p0.05 compared to Vaccine GroupMedian Survival by Anti-EGF Ab Response and Treatment GroupClinical Trial Sponsored by CIM一线化疗EGF 肿瘤疫苗: 每月用药一次，再免疫最佳支持治疗最佳支持治疗EGF 肿瘤疫苗: 共注射5次 随机化IIIB及IV期 NSCLCn = 8040 疫苗组40 对照组评估免疫原性 安全性生存古巴的EGF疫苗2期临床试验Neninger E et al: JCO