儿科晋升副高（正高）职称病例分析专题报告（Robinows综合征患儿病例报告）

1、儿科科晋升副高（正高）职称病例分析专题报告单位：*姓名：*现任专业技术职务：*申报专业技术职务：*2022年*月*日Robinows综合征患儿病例报告1病例报告患者,40岁，已婚,G3P,因2年前宫内宫外复合妊娠，行腹腔镜下右侧输卵管切除手术后，生产一子,1岁半时发现身材比同龄偏小，于2017年10月11日就诊于本院。患者既往因原发性不孕于外院行体外受精-胚胎移植(IVF-ET)3次，首次胚胎移植失败,第2次为生化妊娠，第3次为临床妊娠，但在孕20周时岀现胎死宫内，并于2012年4月引产一死胎。2014年孕妇于本院生殖中心就诊，结合当时超声检查和内分泌检査结果,考虑多囊卵巢综合征(PCOS),

2、其丈夫精液检査结果提示少精症和严重畸精症。选择早卵泡期超长方案+卵胞浆内单精子注射(ICSI)获卵18枚,后移植2枚D3鲜胚。胚胎移植后12天杳血P-hCG示659U/L。ET后26天超声检査示宫内可见一妊娠囊及心管搏动。ET后32天，患者因下腹痛至当地医院就诊，超声检查考虑宫内宫外复合妊娠,且宫外(右侧输卵管)孕囊已破裂，遂急诊行全身麻醉腹腔镜下右侧输卵管切除术，手术过程顺利。术后行超声检査，宫内孕囊未受明显影响。出院后孕妇出现焦虑情绪，焦虑情绪持续了约一个月。2015年3月21日,患者足月行剖宫产娩一体质量4100g的男活婴。出生后，患者发现其子身材矮小，且出生后1个月出现吞咽困难,该症状

3、于岀生后4个月时好转，但身材与同龄丿L相比明显偏小。2016年10月11日，患者带其子于本院丿闲就诊,通过视诊发现，患儿前额额部膨隆,双耳偏彳田立，且中肢骨偏短,通过问诊发现患儿的语言和智力发育未见明显异常。由于患者及其丈夫均为正常表型，因此患者怀疑孕早期全身麻醉腹腔镜手术与其子岀生后的异常有关。为排除相关隐性基因遗传病的存在,对患者一家三口行全基因组测序,测序结果高度提示ROR2基因突变是导致患儿发病的原因(见表1)。患儿ROR2基因上721位点突变来源于父亲(见图1),935位点突变来源于母亲(见图2)。由于患儿父母在R0R2基因的不同位点各带一个突变,且为杂合子，因此再怀孕与患儿同样R0

4、R2基因突变的概率为1/4,完全正常的概率为1/4,杂合子的概率为1/2,但也不排除其他基因突变引起患儿发病的可能。因此.考虑到二孩政策的开放.本中心对该家庭建议如下:剩余胚胎行冻胚移植,若临床妊娠，于孕16-24周进行羊水穿刺产前诊断。重新取卵行移植前基因诊断(preimplantationgeneticdiagnosis,PGD)，但费用较高,且成功率约为50%-60%o本例患者已按照伦理委员会方案完成了知情同意，本研究经温州医科大学附属第二医院研究伦理委员会批准(伦理参考编号:L-2018-30)。2讨论Robinows综合征(RS)4种极为罕见的遗传性疾病,具有常染色体隐性遗传(RRS

5、)和常染色体显性遗传(DRS)两种遗传形式。RRS遗传缺陷基因是位于第9对染色体长臂22位置(9q22)上的ROR2(receptortyrosinekinase-Likeoqjhanreceptor2)基因，而DRS的遗传机制与WNT5A.DVL1和DVI3的突变相关。在小鼠的同源基因上可观察到ROR2基因存在酪氨酸激酶受体作用，这是骨骼生长的关键因素。因此临床表现主要为骨骼发育异常,如肱骨、第一掌骨短,身材矮小，额叶凸出和鼻梁凹陷,且通过RRS遗传的患者其骨骼畸形程度比通过DRS遗传的患者更严重。文献报道RS与孕产史无关，其高危因素包括近亲婚配,1例患儿其父母为近亲婚配,后通过基因检测其父

6、母双方均携带RS突变基因位点。本例夫妻双方并非近亲婚配，但双方也均携带RS突变基因位点。由于5%-10%的胎儿在胚胎期无法存活，这可能解释本例患者多次不良妊娠史的原因。2.1临床表现颅颌面部特征:大头畸形，前额部膨隆，鼻背凹陷低平，鞍鼻畸形,舌系带短小或舌固连，耳朵低位，耳廓畸形。骨骼系统特征:肢体中部发育不足，尺、棧骨短，胫腓骨的畸形轻于尺、橈骨畸形。小手畸形，拇指发育不足。肋骨畸形,脊柱椎骨发育不良。生殖系统特征:男性患者有隐睾症或阴茎短小等;女性患者通常具有正常的内生殖器，而外生殖器发育异常，包括阴蒂和大阴唇发育不良，其初诊主诉可能为下腹疼痛或闭经，临床上易被误诊为处女膜闭锁。心血管系统

7、特征:一部分RS患者同时患有先天性心脏病，包括主动脉狭窄、房室间隔缺损等。本例患儿出生后1个月出现吞咽困难,虽然该症状于岀生后4个月好转，但仍提示可能存在喉软骨发育不良。通过视诊发现，患儿前额额部膨隆，双耳偏低位，鼻背凹陷低平，为典型的RS面容。患儿生长发育较同龄儿偏慢，中肢骨发育较短，但日常活动并未受到明显影响。2.2临床诊断超声检査是明确骨骼畸形存在的方法之一，虽然孕期超声检査无法显示典型的面部特征,但异常的躯干及四肢发育情况可能提示该疾病存在。文献报道RS的产前诊断可以通过测量长骨的长度和尺骨/肱骨比来预测，然而本例患儿母亲在孕期超声检查时并未发现明显异常，提示该疾病通过孕期超声检査可能

8、存在较高的漏诊率。基因检测是确诊疾病的金标准。本病例使用全基因组测序，能检测个体基因组中的全部遗传信息,且准确性高，准确率高达99.99%。2.3治疗与预后RS临床治疗目前主要为对症治疗，文献报道可通过从下颌骨获取自体骨块而非使用异体移植物来进行面部重建，包括鼻子、嘴唇和面颊，有效降低组织与移植物排斥的发生率o对于身材矮小的患者，临床上可使用生长激素(GH)替代治疗，但使用生长激素应慎重，因为理论上GH可能加重脊柱侧弯畸形。RS的预后较好,虽然多数患者存在大头畸形，但80%的患者智力正常E，且男女患者均可有正常的生育功能。本例患儿尽管存在较典型的RS面容，且生长发育偏缓慢，但面部结构并无严重畸

9、形且对日常生活无明显影响,通过问诊发现，患儿的语言和智力发育未见明显异常，在告知患儿父母使用生长激素替代治疗可能出现的不良预后，患儿父母目前暂要求随访观察。2.4潜在医疗纠纷问题在本案例中，患者发现其子出生后吞咽困难及生长发育缓慢，由于其夫妻双方均为正常表型，患者认为可能是孕早期的全身麻醉下腹腔镜术影响其子的生长发育，患者在术后曾一度出现焦虑情绪,并提出以下几点疑问：宫内宫外复合妊娠早期B超的漏诊,是否为临床医生疏忽和专业储备不足？孕期全身麻醉及手术操作是否会对宫内胎儿日后的发育造成不良影响？针对患者术后的疑问，给予如下解释和建议:宫内宫外复合妊娠，在IVF-ET中的发病率为1:3900。其发

10、病机制目前尚不明确,研究显示控制性超促排卵后高雌激素水平、多囊卵巢、既往异位妊娠史和多次流产史、输卵管病变等均与异位妊娠的发生率相关。另外,D3胚胎移植比D5囊胚移植增加了宫内宫外复合妊娠风险。本例为PCOS患者，且移植了2枚D3胚胎,均可能为宫内宫外复合妊娠的高危因素。因此.单囊胚移植和无卵巢过度刺激周期移植能降低宫内宫外复合妊娠的发生。超声检査理论上被认为是早期诊断宫内宫外复合妊娠最敏感的手段之一,然而实际上在控制性超促排卵和取卵后,很难区分剩余的黄体和异位妊娠囊.一旦超声检査宫内可见孕囊，临床医生容易忽略合并异位妊娠的可能性。影像学检查没有100%的准确性，且ET后卵巢尚未完全恢复，这增

11、加了宫内宫外复合妊娠的诊断难度。自然受孕后宫内宫外复合妊娠的发生率极低(1:30000),超声科医生诊断时容易忽略。异位妊娠部位手术成功,宫内胎儿存活，且临床有报道类似成功妊娠且分娩的病例。文献报道孕早期将未成熟的大脑暴露在全身麻醉下可能会增加后代注意力缺陷多动障碍的风险，但这种障碍通常是可逆的巾。而另外一项研究认为不良围产结局与孕妇年龄、手术方式及麻醉相关因素无关，而与手术暴露时长有关，且腹腔镜手术相比传统开腹手术有手术时间短、手术创伤小、术后恢复快等优点。即便在孕期没有任何手术史，也不能排除胎儿的异常发育。因患者有既往不良妊娠史，此次孕期建议行产前诊断，如羊水穿刺等。但考虑到产前诊断的有创性，患者并未行羊水穿刺。我院在对患儿一家三口进行基因检测后发现两个亲本在R0R2基因中携带不同的杂合突变位点，这